CN107266473B - 一种头孢他啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种头孢他啶的合成方法，包括：以7‑ACA为起始原料，先进行硅烷化反应；再加入三甲基碘硅烷和缚酸剂进行碘代反应；然后进行吡啶取代反应，再水解、酸化，结晶分离，得到中间体7‑ACP·2HCl·H2O；将中间体与头孢他啶活性酯用通常条件反应，得到头孢他啶二盐酸盐，将其溶解于水中，调节pH值，结晶分离，即得头孢他啶；缚酸剂为苯胺、2‑甲基苯胺和对甲基苯胺中的一种或多种的组合，缚酸剂与7‑ACA的投料摩尔比为0.2~0.8︰1；向反应体系中加入四氢呋喃和非质子极性溶剂，非质子极性溶剂为N，N‑二甲基甲酰胺和/或N，N‑二甲基乙酰胺；本发明的方法具有高收率、低成本且易于工业化生产的优点。

Description

一种头孢他啶的合成方法
技术领域
本发明属于生物医药化工技术合成领域，具体涉及一种头孢他啶的合成方法。
背景技术
头孢他啶是属于第三代广谱注射类头孢类抗生素，一般与助溶剂碳酸钠或精氨酸混合形成注射粉针剂，对多种β-内酰胺酶稳定；对革兰阳性菌和阴性菌以及厌氧菌株均有较强的杀菌作用，对绿脓杆菌有高效，是唯一的一个能够代替氨基糖苷类的头孢类抗生素，因而有人称之为第四代头孢类抗生素。头孢他啶由英国葛兰素公司创制，1984年上市，结构式如下：
化学名为[(6R-[6α,7β(Z)]]-1-[[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-3-甲基]吡啶鎓内盐五水合物。
头孢他啶早期合成路线长，方法也较多。一般可以用两种不同的起始原料来合成，一种以GCLE，一种以7-ACA，目前常用的方法是以7-ACA为起始原料进行合成，报道的方法也比较多，但是目前以7-ACA为起始原料的各种合成方法的原料使用成本仍较高，原料使用不完全，存在较大的浪费，且产品的收率也有待提高。
例如中国发明专利CN102875576A公开了一种抗菌素头孢他啶的合成方法，包括如下工艺步骤：
(ⅰ)以头孢他啶活性酯为原料，加入有机溶剂、无机溶剂，控制反应温度，再加入反应溶剂，得到改造后的新头孢他啶活性酯，反应的温度为20℃～25℃；
(ⅱ)将TA加入步骤(ⅰ)中得到的改造后的新头孢他啶活性酯中，然后依次加入有机溶剂，三乙胺，反应后再加入酸水、丙酮溶液，过滤、洗涤、干燥得到头孢他啶二盐酸盐，反应的温度为1℃～10℃；
(ⅲ)在步骤(ⅱ)中得到的化合物头孢他啶二盐酸盐中，调节pH值，加入大孔树脂，再进行洗脱，分离得到头孢他啶。
步骤(ⅱ)中所述的TA采用如下方法制备而成：(1)以7-ACA为原料，加入六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷进行硅烷化反应，得到化合物1，硅烷化反应的温度为20℃～80℃；(2)向步骤(1)中得到的化合物1中加入三甲基碘硅烷进行碘代反应，得到化合物2，碘代反应的温度为10℃～20℃；(3)将吡啶加入步骤(2)中得到的化合物2中，反应得到化合物3，反应的温度为0℃～10℃；(4)向步骤(3)中得到的化合物3中，依次加入甲醇、盐酸和水，在水介中成盐得到TA(7-PyCA)，反应的温度为0℃～20℃。
此专利中虽然通过改造头孢他啶活性酯，先对其进行水解再与所述的TA缩合，简化了一些操作步骤，在一定程度上缩短了生产周期等，但是在生产过程中仍然需要使用较多的昂贵碘代试剂以确保能够完成碘取代，同时经申请人重复试验，在制备头孢他啶的过程中有较多的副产物生成，产品的收率仍较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种高收率、低成本且易于工业化生产的头孢他啶的合成方法。
在本发明中，7-ACA(7－氨基头孢烷酸)的化学名称为3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸。
为解决以上技术问题，本发明采用的一种技术方案如下：
一种头孢他啶的合成方法，包括如下步骤：
(1)、先使7-ACA与硅烷化试剂在有机溶剂中发生硅烷化反应以保护所述7-ACA中的氨基和羧基，再加入三甲基碘硅烷和缚酸剂，进行碘代反应；
(2)、向经过所述步骤(1)的体系中加入吡啶，进行吡啶取代反应；
(3)、将所述吡啶取代反应的产物进行水解以脱除保护基、酸化，萃取，结晶分离，即得7-ACP·2HCl·H2O；
(4)、使步骤(3)所得7-ACP·2HCl·H2O与头孢他啶活性酯在溶剂中发生缩合反应，然后水解，结晶分离，得到头孢他啶二盐酸盐；
(5)、将步骤(4)所得头孢他啶二盐酸盐溶解于水中，调节pH值，结晶分离，即得所述头孢他啶；
在所述步骤(1)中，所述缚酸剂为苯胺、2-甲基苯胺和对甲基苯胺中的一种或多种的组合，所述缚酸剂与所述7-ACA的投料摩尔比为0.2～0.8︰1；
在所述步骤(2)中，还向体系中加入四氢呋喃和非质子极性溶剂，所述非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺。
本发明中，所述硅烷化反应中所用的硅烷化试剂为常用的硅烷化试剂，例如六甲基二硅烷胺、六甲二硅烷、三甲基氯硅烷等。所述有机溶剂可以为二氯甲烷。
根据本发明的一个优选方面，所述缚酸剂与所述7-ACA的投料摩尔比为0.3～0.6︰1。
根据本发明的一个优选方面，步骤(2)中，使所述吡啶取代反应在温度-5℃～15℃下进行。更优选地，所述吡啶取代反应在温度0℃～10℃下进行。
根据本发明的一个优选方面，步骤(2)中，所述四氢呋喃与所述7-ACA的投料摩尔比为0.2～1︰1。更优选地，所述四氢呋喃与所述7-ACA的投料摩尔比为0.3～0.7︰1。
根据本发明的一个优选方面，步骤(2)中，所述非质子极性溶剂与所述7-ACA的投料质量比为0.6～1：1。
根据本发明的一个优选方面，步骤(3)中，使所述吡啶取代反应的产物在HCl/异丙醇溶液中发生水解、酸化，所述HCl/异丙醇溶液中HCl的质量含量为5％～15％。更优选地，使所述水解/酸化在温度-20℃～-55℃下进行。进一步优选地，所述水解/酸化在温度-30℃～-45℃下进行。
根据本发明的一个优选方面，在所述步骤(5)中，先利用质量浓度为5％～25％的磷酸钠溶液或磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.5～8.5，脱色、过滤，再用质量浓度为5％～35％的磷酸溶液调pH值至3～4.5。优选地，所述磷酸钠溶液或磷酸氢二钠溶液的质量浓度为10％～25％。进一步优选地，所述磷酸钠溶液或磷酸氢二钠溶液的质量浓度为10％～15％。
根据本发明的一个更为优选的方面，在所述步骤(5)中，先调节pH值至6.5～7.0至溶清，脱色、过滤后，再调节pH值至3.6～4.5，结晶0.5～2h，再调节pH值至3.0～3.5，结晶1～3h，过滤，干燥，即得所述头孢他啶。
进一步地，在所述步骤(5)中，所述水的重量与所述头孢他啶二盐酸盐的重量之比为2～8︰1，所述调节pH值、脱色、结晶、过滤均在温度0℃～25℃下进行。更进一步地，所述水的重量与所述头孢他啶二盐酸盐的重量之比为3～6︰1，所述调节pH值、脱色、结晶、过滤均在温度5℃～10℃下进行。
本发明中，7-ACP·2HCl·H2O的结构式如下：
头孢他啶二盐酸盐的结构式如下：
由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明通过特定种类、特定用量的缚酸剂的使用，提升了碘代试剂的利用率，极大地减少了昂贵的碘代试剂的使用量，同时对过量的三甲基碘硅烷进行失活处理后再进行吡啶取代反应，从而实现了反应更彻底，收率更高，且成本更低；在本申请中利用HCl/异丙醇溶液将中间产物进行水解以脱除保护基、酸化，确保水解完全，易于分层，可以高收率的得到头孢他啶合成关键中间体7-ACP·2HCl·H2O；利用磷酸盐溶液以及磷酸溶液缓慢调节pH值，以减少pH值剧烈变化对头孢类β-内酰胺环的破环，减少开环等副反应的发生，有效的提高反应收率。
本申请的合成路线以7-ACA为起始原料计算，合成头孢他啶总收率可以达60％以上，有效的降低了生产成本，易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体的优选实施例对本发明进行进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
下述实施例中所用到的试剂均可通过商购或者常规方法制备。纯化水：是指饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备得到的制药用水。以下实施例中，在没有特别说明时，所述的百分比(％)指质量百分比。
实施例1：7--ACP·2HCl·H2O的制备
在干燥的500ml四口烧瓶中，加入7-ACA 50g(0.184mol)，六甲基二硅烷胺38g，加热回流8小时后，降温至8℃±2℃，加入10g(0.11mol)苯胺，搅拌0.5小时，加入42g(0.21mol)三甲基碘硅烷，搅拌反应3小时，HPLC测定7-ACA残留，合格后，温度降至-3℃～-5℃，加入6ml(0.10mol)四氢呋喃和50mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌反应0.5小时，然后在-10℃以下，加入吡啶18g(0.228mol)，控温搅拌反应4小时，反应结束后降温至-35℃，滴加15％HCl/异丙醇溶液150ml，滴加结束后，搅拌反应30分钟，然后再加入100ml纯化水，充分搅拌，分层，在CH2Cl2相中再加入40ml纯化水萃取一次，合并水相，然后在水相加入500ml丙酮，控温5℃～10℃，搅拌，养晶1小时，再在1.5小时内滴加400ml丙酮，过滤，用150ml丙酮洗涤，45℃真空干燥，即得7-ACP·2HCl·H2O 69g，收率97.8％。
实施例2：7--ACP·2HCl·H2O的制备
在干燥的500ml四口烧瓶中，加入7-ACA 50g(0.184mol)，六甲基二硅烷胺38g，加热回流8小时后，降温至8℃±2℃，加入10g(0.093mol)2-甲基苯胺，搅拌0.5小时，加入40g(0.225mol)三甲基碘硅烷，搅拌反应3小时，HPLC测定7-ACA残留，合格后，温度降至-3℃～-5℃，加入7ml(0.12mol)四氢呋喃和40ml N，N-二甲基乙酰胺，搅拌反应1.0小时，然后在-5℃以下，加入吡啶18g(0.228mol)，控温搅拌反应4小时，反应结束降温至-25℃，滴加15％HCl/异丙醇溶液120ml，滴加结束后，搅拌反应30分钟，然后再加入120ml纯化水，充分搅拌，分层，在CH2Cl2相再加入50ml纯化水萃取一次，合并水相，水相加入600ml丙酮，控温5℃～10℃，搅拌，养晶1小时，再在1.5小时内滴加400ml丙酮，过滤，用150ml丙酮洗涤，45℃真空干燥，即得7-ACP·2HCl·H2O 68.5g，收率97.3％。
实施例3：头孢他啶二盐酸盐的制备
在干燥的1000ml的四口瓶中，加入7-ACP·2HCl·H2O 40g(0.104mol)、二氯甲烷400ml、头孢他啶活性酯55g(0.115mol)，降温0～5℃，滴加三乙胺40g(0.4mol)，滴加约15min，滴加结束后计时反应6h，反应结束，过滤，用100ml二氯甲烷洗涤，45℃干燥，得中间体62g头孢他啶酯。
在另1000ml四口瓶中，加入头孢他啶酯62g，甲酸50g，浓盐酸50ml，控温20℃～25℃，搅拌水解反应3～4h，反应结束，滴加600ml丙酮，析晶，养晶1h，降温至5℃～10℃，养晶1.5h，过滤，丙酮洗涤，45℃真空干燥，得头孢他啶二盐酸盐52g，收率80.4％。
实施例4：头孢他啶的制备方法
在500ml三口烧瓶中，加入头孢他啶二盐酸盐50g，纯化水150ml，搅拌溶解，降温至2℃～5℃，滴加20％磷酸钠溶液，控制pH值6.5～7.0至溶清，加入1.5g活性碳脱色30min，过滤，10ml水洗碳，合并水相，滴加15％磷酸溶液，控温5℃～10℃，当pH＝3.6～3.8时，加入少量晶种，养晶1小时，再继续调pH值至3.3～3.5，时间约1.5小时，抽滤，先用100ml 50％丙酮水溶液洗涤，再用100ml丙酮洗涤，抽干，45℃真空干燥至水份合格，得头孢他啶42g，收率81.7％。
实施例5：头孢他啶的制备方法
在500ml三口烧瓶中，加入头孢他啶二盐酸盐50g，纯化水120ml，搅拌溶解，降温至2℃～5℃，滴加15％磷酸氢二钠溶液，控制pH值6.5～7.0至溶清，加入1.5g活性碳脱色30min，过滤，10ml水洗碳，合并水相，滴加20％磷酸溶液，控温5℃～10℃，当pH＝3.6～3.8时，加入少量晶种，养晶1小时，再继续调pH值至3.3～3.5，时间约1.5小时，抽滤，先用100ml50％丙酮水溶液洗涤，再用100ml丙酮洗涤，抽干，45℃真空干燥至水份合格，得头孢他啶44g，收率85.6％。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，且本发明不限于上述的实施例，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种头孢他啶的合成方法，包括如下步骤：
（1）、先使7-ACA与硅烷化试剂在有机溶剂中发生硅烷化反应以保护所述7-ACA中的氨基和羧基，再加入三甲基碘硅烷和缚酸剂，进行碘代反应；
（2）、向经过所述步骤（1）的体系中加入吡啶，进行吡啶取代反应；
（3）、将所述吡啶取代反应的产物进行水解以脱除保护基、酸化，萃取，结晶分离，即得7-ACP•2HCl•H2O；
（4）、使步骤（3）所得7-ACP•2HCl•H2O与头孢他啶活性酯在溶剂中发生缩合反应，然后水解，结晶分离，得到头孢他啶二盐酸盐；
（5）、将步骤（4）所得头孢他啶二盐酸盐溶解于水中，调节pH值，结晶分离，即得所述头孢他啶；
其特征在于，步骤（1）中，所述缚酸剂为苯胺、2-甲基苯胺和对甲基苯胺中的一种或多种的组合，所述缚酸剂与所述7-ACA的投料摩尔比为0.3~0.6︰1；
步骤（2）中，还向体系中加入四氢呋喃和非质子极性溶剂，所述非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺，所述四氢呋喃与所述7-ACA的投料摩尔比为0.2~1︰1，所述非质子极性溶剂与所述7-ACA的投料质量比为0.6~1：1；
步骤（3）中，使所述吡啶取代反应的产物在HCl/异丙醇溶液中发生水解、酸化，所述HCl/异丙醇溶液中HCl的质量含量为5%~15%；
步骤（5）中，先利用质量浓度为5%~25%的磷酸钠溶液或磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.5~8.5，脱色、过滤，再用质量浓度为5%~35%的磷酸溶液调pH值至3~4.5。
2.根据权利要求1所述的头孢他啶的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，使所述吡啶取代反应在温度-5℃~15℃下进行。
3.根据权利要求1所述的头孢他啶的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，使所述水解/酸化在温度-20℃~-55℃下进行。
4.根据权利要求1所述的头孢他啶的合成方法，其特征在于，在所述步骤（5）中，先调节pH值至6.5~7.0至溶清，脱色、过滤后，再调节pH值至3.6~4.5，结晶0.5~2h，再调节pH值至3.0~3.5，结晶1~3h，过滤，干燥，即得所述头孢他啶。
5.根据权利要求1或4所述的头孢他啶的合成方法，其特征在于，在所述步骤（5）中，所述水的重量与所述头孢他啶二盐酸盐的重量之比为2~8︰1，所述调节pH值、脱色、结晶、过滤均在温度0℃~25℃下进行。
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