CN102559829A - 头孢曲松钠粗盐的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种头孢曲松钠粗盐的合成方法，(1)以7-ACA和三嗪环为原料，采用BF₃-乙腈溶液作为催化剂进行亲电取代，最后制得7-ACT；(2)7-ACT和AE-活性酯在有机相中进行N-酰化反应，然后加入异辛酸钠经成盐反应得到头孢曲松钠粗盐；其特征在于步骤(1)亲电取代后用酶解法制得7-ACT，步骤(2)中N-酰化反应结束后加入絮凝剂。本发明的优点在于：提高了产品收率和纯度，第一步用酶解法制得7-ACT，同时酶解法具有专一、高效的特点，避免了副反应的发生，使收率提高了8％以上，可达到88％，提高了产品纯度，第二步加入絮凝剂，除去了反应液中的不溶物，最终得到高纯度头孢曲松钠粗盐。

Description

头孢曲松钠粗盐的合成方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种头孢曲松钠粗盐的合成方法。

背景技术

头孢曲松钠为半合成的第三代头孢菌素，它对许多革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β-内酰氨酶(青霉素酶和头孢菌素酶)高度稳定，从而增强了其抗菌作用。临床上广泛用于对它敏感的细菌所致的呼吸道感染、泌尿系感染(包括肾盂肾炎与淋病)、腹腔感染、盆腔感染、胆道感染、胃肠道感染、烧伤感染、伤口感染、术后感染及手术期感染预防、皮肤组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等的治疗，目前已作为治疗淋病的第一线药物。它的临床药理有如下特点：(1)头孢曲松钠的杀菌作用主要是抑制细菌的细胞壁合成。人体细胞无细胞壁，故不太受其影响，因此相对毒性较低。(2)抗菌谱广，对β-内酰氨酶稳定。(3)半衰期长，一次给药24h均能发挥抗菌作用。(4)可通过血脑屏障，能用于治疗脑膜炎。(5)在体内大部分以原形从胆汁和尿液中排出，对治疗胆道、泌尿感染效果显著。

头孢曲松钠在1978年由瑞士Roche公司化学家Refiner研制成功，1982年首次在瑞士上市，1984年12月21日获得FDA认证，直到1996年其专利期满后，头孢曲松钠开始以惊人的速度在我国成长。近5年来，它一直是全身抗感染用药金额排名首位的药物，在国内处方药市场上，2006年头孢曲松占整个抗感染用药市场总额的10.2％，居各种抗感染药物之首。据统计，2006年全国产量为2200吨，比上年增长31％，成为抗感染药增长最快的品种；注射粉针8.35亿支。由此可见，头孢曲松在国内抗感染药物市场中已经到达一个高峰期，是目前国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。

目前关于头孢曲松钠粗盐的合成，根据已报道的文献，主要有以下几种：第一种是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料与三嗪环在催化剂作用下，水解后在适当的pH值下，生成中间体(6R，7R)-7-氨基-3-{[(6-羟基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基}-3-头孢-4-羧酸(简称7-ACT)，工艺研究重点集中在由7-ACT同2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE-活性酯)的缩合反应。目前7-ACT和AE-活性酯的缩合工艺主要有酰氯法、活性磷酯法、活性硫酯法和Vilsmeir法。

对于已报道的合成方法，有原料成本高，且反应条件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规模工业化生产的缺点。第一步收率较低，反应条件苛刻，先在无水体系下反应，然后水解生成7-ACT，容易发生副反应。第二步，反应中产物与反应物不能及时分离，而引起过度缩合等副反应，导致大分子量杂质生成，使成品在旋光度、色泽等方面不合格。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢曲松钠粗盐的合成方法，能够避免第一步反应中副反应的发生，第二步中能够除去反应中的不溶物，最终得到高纯度头孢曲松钠粗盐。

本发明所述的一种头孢曲松钠粗盐的合成方法，包括如下步骤：

(1)以7-ACA和三嗪环为原料，采用BF₃-乙腈溶液作为催化剂进行亲电取代，最后制得7-ACT；

(2)7-ACT和AE-活性酯在有机相中进行N-酰化反应，然后加入异辛酸钠经成盐反应得到头孢曲松钠粗盐；

步骤(1)亲电取代后用酶解法制得7-ACT，步骤(2)中N-酰化反应结束后加入絮凝剂。

其中，步骤(1)中的酶解法优选控制pH2.0～2.5，所用的酶优选为头孢菌素酯酶，用量为7-ACA质量的0.5～1.0倍。

步骤(2)中加入的絮凝剂优选为壳聚糖类，用量为7-ACT质量的1～1.5％。

本发明中第一步所用的BF₃-乙腈溶液，选用的是BF₃的质量含量为18％的BF₃-乙腈溶液。

本发明的合成路线如下：

第一步：

第二步：

本发明的优点在于：提高了产品收率和纯度，第一步用酶解法制得7-ACT，同时酶解法具有专一、高效的特点，避免了副反应的发生，使收率提高了8％以上，可达到88％，提高了产品纯度，第二步加入絮凝剂，除去了反应液中的不溶物，最终得到高纯度头孢曲松钠粗盐。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。

对比例1：

(1)7-ACT的合成：

在三口烧瓶中加入乙腈50g，7-ACA 20g(73.5mmol)，三嗪环20.2g(127mmol)，用少量乙腈冲洗瓶壁，搅拌下降温至10℃以下加入BF₃-乙腈溶液[w(BF₃)＝18％]75mL，升温至30℃反应30min。15min内加入纯化水150mL，升温至20℃反应2h，加入氨水将反应液pH值调至2.0，降温至10℃±1℃。抽滤，滤饼分别用乙腈与水的混合液、水洗涤，干燥得7-ACT 22g(58.8mmol)，摩尔收率80％[n(7-ACT)/n(7-ACA)×100％]。

(2)头孢曲松钠粗盐的合成：

在三口烧瓶中加入溶剂二氯甲烷100mL，7-ACT 22g(58.67mmol)和AE-活性酯21g(59mmol)，在0℃反应2h，加入三乙胺至反应液呈碱性后再反应7h，过滤。滤液中加入含异辛酸钠115g(230mmol)的水溶液78mL。升温至25℃反应2.5h，加入丙酮700mL，1h内降温至15℃±1℃。抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥得35.36g(53.49mmol)产品。成品检测结果为：含量91.18％，浊度≤1号。

实施例1：

(1)7-ACT的合成：

按对比实例的制备步骤，加入纯化水后，再加入固相头孢菌素酯水解酶16g，不断用5％(体积分数)的氨水调节pH至2.0，直至pH稳定不变，结晶程序也同对比实例。烘干后得干品23.79g，纯度(HPLC)99.25％，摩尔收率85％[n(7-ACT)/n(7-ACA)×100％]。

(2)头孢曲松钠粗盐的合成：

按对比实例的制备步骤，在三口烧瓶中加入溶剂二氯甲烷100mL，7-ACT 22g(58.67mmol)和AE-活性酯21g(59mmol)，在0℃反应2h，加入三乙胺至反应液呈碱性后再反应7h。然后加入絮凝剂0.22g，低速搅拌10min，过滤。滤液中加入含异辛酸钠115g(230mmol)的水溶液78mL。升温至25℃反应2.5h，加入丙酮700mL，1h内降温至15℃±1℃。抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥得36.45g(55.8mmol)产品。成品检测结果为：含量93.58％，浊度＜1号。

实施例2：

(1)7-ACT的合成：

按对比实例的制备步骤，加入纯化水后，再加入固相头孢菌素酯水解酶18g，不断用5％(体积分数)的氨水调节pH至2.0，直至pH稳定不变，结晶程序也同对比实例。烘干后得干品24.64g，纯度(HPLC)99.25％，摩尔收率88％[n(7-ACT)/n(7-ACA)×100％]。

(2)头孢曲松钠粗盐的合成：

按对比实例的制备步骤，在三口烧瓶中加入溶剂二氯甲烷100mL，7-ACT 22g(58.67mmol)和AE-活性酯21g(59mmol)，在0℃反应2h，加入三乙胺至反应液呈碱性后再反应7h。然后加入絮凝剂0.30g，低速搅拌10min，过滤。滤液中加入含异辛酸钠115g(230mmol)的水溶液78mL。升温至25℃反应2.5h，加入丙酮700mL，1h内降温至15℃±1℃。抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥得36.88g(55.8mmol)产品。成品检测结果为：含量94.28％，浊度＜1号。

Claims (3)

1.一种头孢曲松钠粗盐的合成方法，包括如下步骤：

(1)以7-ACA和三嗪环为原料，采用BF₃-乙腈溶液作为催化剂进行亲电取代，最后制得7-ACT；

(2)7-ACT和AE-活性酯在有机相中进行N-酰化反应，然后加入异辛酸钠经成盐反应得到头孢曲松钠粗盐；

其特征在于步骤(1)亲电取代后用酶解法制得7-ACT，步骤(2)中N-酰化反应结束后加入絮凝剂。

2.根据权利要求1所述的头孢曲松钠粗盐的合成方法，其特征在于步骤(1)中的酶解法控制pH2.0～2.5，所用的酶为头孢菌素酯酶，用量为7-ACA质量的0.5～1.0倍。

3.根据权利要求1所述的头孢曲松钠粗盐的合成方法，其特征在于步骤(2)中加入的絮凝剂为壳聚糖类，用量为7-ACT质量的1～1.5％。