CN105418641A - 一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂 - Google Patents

一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂，“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术及产业化”获得国家科技进步二等奖，第三代头孢抗菌素中间体AE活性酯是影响头孢曲松钠内在质量的关键因素，包括以下步骤：(a)在三氟化硼-乙腈作为催化剂，乙腈作为溶剂的条件下，三嗪环和7-ACA反应生成7-ACT；(b)溶剂中加入三乙胺、氨噻肟酸，降温搅拌中缓慢滴加氯甲酸酯类活化剂，搅拌后加入7-ACT一锅反应，得到头孢曲松；(c)加入成盐剂得到头孢曲松钠。该制备方法避免使用价格较高的缩合剂，同时缩短了工艺路线，操作简单，反应条件温和，产品收率高，纯度好，易于工业化生产。

Description

一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂
技术领域
本发明涉及药物制备技术，尤其涉及一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂。
背景技术
头孢曲松钠，英文名称是CeftriaxoneSodium，简称CTR，化学名称是(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚胺基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫杂-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。其化学结构式如下：
头孢曲松钠是瑞士Roche公司1982年上市的广谱长效抗菌素，其使用剂量小、毒副作用小、血药半衰期长达8h，具有很大市场份额，是第三代具有广谱抗菌活性的头孢菌素。临床上主要用于革兰氏阳性和阴性需氧菌以及某些厌氧菌引起的呼吸道感染，肾脏及尿路感染，败血症,脑膜炎，骨及关节、软组织、皮肤及伤口感染，腹膜炎，胆管及肠胃道感染等疾病的治疗和手术前预防感染，是目前临床上应用广泛的第三代头孢菌素。
金城医药“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术”与药品制剂质量密切相关，活性酯是影响第三代头孢抗菌素制剂内在质量的关键因素，并通过国际先进水平代表帝斯曼、罗氏公司、日本明治、山德士等公司审计，用于生产原研制品质的头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢克肟、头孢地尼等。“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术及产业化”项目获得国家科技进步二等奖，济南大学、山东金城医药化工股份有限公司为主要完成单位，山东金城医药化工股份有限公司的获奖证书号：2011-J-213-2-06-D02。山东金城医药化工股份有限公司及其下属公司中山市金城道勃法制药有限公司研制与产业化AE活性酯、头孢曲松钠、注射用头孢曲松钠为获奖项目内容产品,即国家科技进步奖药品。
目前，合成头孢曲松钠的方法多是用乙腈作为溶剂，三氟化硼乙腈作为催化剂，用三嗪环(TTA)和7-ACA反应先生成7-ACT，再用氨噻肟酸(1)和二硫化二苯并噻唑(DM)反应生成AE活性酯(MAEM)，最后7-ACT与MAEM反应生成头孢曲松，然后加入乙酸钠或是异辛酸钠或是碳酸钠中的一种或几种成为钠盐粗品，再经过一步精制得到最终产品。合成路线如下：
其中，在化合物1和DM反应合成MAEM时，传统的方法是用三苯基膦作为缩合剂，而专利CN101747291报道了使用亚磷酸三乙酯代替了毒性较高的三苯基膦，另有CN104130273报道了使用四甲基胍作为缩合剂。但是无论哪种方法，都需要先将氨噻肟酸反应成MAEM，再与7-ACT反应，得到最终产品。这不仅增加了反应步骤，而且还需要用到价格较昂贵的缩合剂，不仅影响了收率，还增加了生产成本。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种原研制品质的头孢曲松钠制备方法。该制备方法避免使用价格较高的缩合剂，同时缩短了工艺路线，操作简单，反应条件温和，产品收率高，纯度好，易于工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供了一种头孢曲松钠，其制备方法包括以下步骤：
(a)在三氟化硼-乙腈作为催化剂，乙腈作为溶剂的条件下，三嗪环和7-ACA反应生成7-ACT；
(b)溶剂中加入三乙胺、氨噻肟酸，降温搅拌中缓慢滴加氯甲酸酯类活化剂，搅拌后加入7-ACT一锅反应，得到头孢曲松；
(c)加入成盐剂得到头孢曲松钠。
优选地，所述氯甲酸酯类活化剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸苯酯。
为了使反应充分，优选地，所述氨噻肟酸与所述氯甲酸酯类活化剂的摩尔比为1:1.0-1.2。
优选地，步骤(b)中所述搅拌步骤包括-5℃～0℃下搅拌1小时，升至室温搅拌4小时。
优选地，步骤(b)中溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂；进一步地，所述二氯甲烷和乙腈的体积比为1:1。
本发明还公开了一种包含上述头孢曲松钠的制剂，所述制剂为无菌粉针剂。
本发明具有以下有益效果：利用氯甲酸酯类活化剂首先活化氨噻肟酸的羧基，然后与7-ACT一锅反应，形成混合酸酐，然后再与7-ACT一锅反应，不经过AE活性酯，最终成功的合成了头孢曲松钠，。该工艺路线选用安全价廉的氯甲酸酯类，避免使用毒性较大的缩合剂，如三苯基膦，减少环境危害，在减少了反应步骤的同时，也降低了操作难度和反应后处理负担，是制备头孢曲松钠的一条简单、绿色、经济的工艺路线，所得产品收率高，纯度好，适合工业化大量生产，具有较大的实施价值和社会经济环保效益。
具体实施方式
实施例1：7-ACT的制备
在三口烧瓶中加入乙腈100mL，7-ACA40g(147mmol)，TTA40.4g(254mmol)，搅拌下降温至10℃以下，加入三氟化硼-乙腈溶液[w/w＝18％]150mL，升温至30℃，反应30min。于15min内加入纯化水300mL，升温至10℃～20℃反应2h，加入氨水将反应液调至pH1.6～2.0，降温至10℃。过滤，滤饼用乙腈-水、水洗涤,干燥得7-ACT48g,收率85.71％。
实施例2：CTR的制备
在三口烧瓶中加入100mL乙腈，100mL二氯甲烷，氨噻肟酸10g(50mmol)，三乙胺15.3g(150mmol)，搅拌降温至-5℃-0℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯5.2g(55mmol)，-5℃-0℃下搅拌1h，升至室温搅拌4h，加入7-ACT18.6g(50mmol)，继续搅拌6h。反应完毕，加入200mL纯化水，搅拌10min，静置分层，弃去有机相，水相加入到三口瓶中，加入9g醋酸钠固体，搅拌溶解，室温缓慢滴加约200mL丙酮，降温至0-5℃，继续滴加600mL丙酮，滴加完毕，养晶2h，过滤，用100mL丙酮洗涤滤饼，干燥后，得到27.1g头孢曲松钠。收率82％，纯度99.87％。
实施例3：CTR的制备
在三口烧瓶中加入100mL乙腈，100mL二氯甲烷，氨噻肟酸10g(50mmol)，三乙胺15.3g(150mmol)，搅拌降温至-5℃-0℃，缓慢滴加氯甲酸乙酯5.45g(50mmol)，-5℃-0℃下搅拌1h，升至室温搅拌4h，加入7-ACT18.6g(50mmol)，继续搅拌6h。反应完毕，加入200mL纯化水，搅拌10min，静置分层，弃去有机相，水相加入到三口瓶中，加入9g醋酸钠固体，搅拌溶解，室温缓慢滴加约200mL丙酮，降温至0-5℃，继续滴加600mL丙酮，滴加完毕，养晶2h，过滤，用100mL丙酮洗涤滤饼，干燥后，得到27.5g头孢曲松钠。收率83.14％，纯度99.85％。
实施例4：CTR的制备
在三口烧瓶中加入100mL乙腈，100mL二氯甲烷，氨噻肟酸10g(50mmol)，三乙胺15.3g(150mmol)，搅拌降温至-5℃-0℃，缓慢滴加氯甲酸异丙酯6.7g(55mmol)，-5℃-0℃下搅拌1h，升至室温搅拌4h，加入7-ACT18.6g(50mmol)，继续搅拌6h。反应完毕，加入200mL纯化水，搅拌10min，静置分层，弃去有机相，水相加入到三口瓶中，加入9g醋酸钠固体，搅拌溶解，室温缓慢滴加约200mL丙酮，降温至0-5℃，继续滴加600mL丙酮，滴加完毕，养晶2h，过滤，用100mL丙酮洗涤滤饼，干燥后，得到29.5g头孢曲松钠。收率89.18％，纯度99.88％。
实施例5:CTR的制备
在三口烧瓶中加入100mL乙腈，100mL二氯甲烷，氨噻肟酸10g(50mmol)，三乙胺15.3g(150mmol)，搅拌降温至-5℃-0℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯9.38g(60mmol)，-5℃-0℃下搅拌1h，升至室温搅拌4h，加入7-ACT18.6g(50mmol)，继续搅拌6h。反应完毕，加入200mL纯化水，搅拌10min，静置分层，弃去有机相，水相加入到三口瓶中，加入9g醋酸钠固体，搅拌溶解，室温缓慢滴加约200mL丙酮，降温至0-5℃，继续滴加600mL丙酮，滴加完毕，养晶2h，过滤，用100mL丙酮洗涤滤饼，干燥后，得到28.1g头孢曲松钠。收率84.95％，纯度99.84％。
实施例6：制剂的制备
将上述制备得到的头孢曲松钠，分别在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将原药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢曲松钠无菌粉针制剂。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (7)

1.一种原研制品质头孢曲松钠，其特征在于，所述头孢曲松的制备方法包括以下步骤：
(a)在三氟化硼-乙腈作为催化剂，乙腈作为溶剂的条件下，三嗪环和7-ACA反应生成7-ACT；
(b)溶剂中加入三乙胺、氨噻肟酸，降温搅拌中缓慢滴加氯甲酸酯类活化剂，搅拌后加入7-ACT一锅反应，得到头孢曲松；
(c)加入成盐剂得到头孢曲松钠。
2.如权利要求1所述的头孢曲松钠，其特征在于，所述氯甲酸酯类活化剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸苯酯。
3.如权利要求1所述的头孢曲松钠，其特征在于，所述氨噻肟酸与所述氯甲酸酯类活化剂的摩尔比为1:1.0-1.2。
4.如权利要求1所述的头孢曲松钠，其特征在于，步骤(b)中所述搅拌步骤包括-5℃～0℃下搅拌1小时，升至室温搅拌4小时。
5.如权利要求1所述的头孢曲松钠，其特征在于，步骤(b)中溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的头孢曲松钠，其特征在于，所述二氯甲烷和乙腈的体积比为1:1。
7.一种包含权利要求1-6任一项所述的头孢曲松钠的制剂，其特征在于，所述制剂为无菌粉针剂。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107955021A (zh) * 2017-10-27 2018-04-24 苏州盖德精细材料有限公司 一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法
CN108084208A (zh) * 2017-11-23 2018-05-29 河南康达制药有限公司 7-act的合成新工艺
CN111440197A (zh) * 2020-04-09 2020-07-24 辽宁美亚制药有限公司 一种头孢曲松钠的制备方法
CN111647006A (zh) * 2020-04-25 2020-09-11 广东金城金素制药有限公司 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染新适应症

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87100321A (zh) * 1986-01-23 1987-09-09 武田药品工业株式会社 生产头孢烯化合物的方法
CN1036769A (zh) * 1988-03-16 1989-11-01 卫材株式会社 制备头孢烯衍生物及其中间体的方法
CN1048856A (zh) * 1989-07-15 1991-01-30 赫彻斯特股份公司 头孢菌素衍生物及其制备方法
US5523400A (en) * 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
US20040242863A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Carenini Alessandro Riccardo Preparation of cefalosporins intermediates and conversion of said intermediates into active compound precursors
CN102702233A (zh) * 2012-05-18 2012-10-03 苏州中联化学制药有限公司 头孢曲松钠的制备方法
CN103536555A (zh) * 2013-10-15 2014-01-29 海南卫康制药(潜山)有限公司 注射用头孢曲松钠组合物冻干粉针
CN104873466A (zh) * 2015-03-10 2015-09-02 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种注射用头孢曲松钠粉针剂

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87100321A (zh) * 1986-01-23 1987-09-09 武田药品工业株式会社 生产头孢烯化合物的方法
CN1036769A (zh) * 1988-03-16 1989-11-01 卫材株式会社 制备头孢烯衍生物及其中间体的方法
CN1048856A (zh) * 1989-07-15 1991-01-30 赫彻斯特股份公司 头孢菌素衍生物及其制备方法
US5523400A (en) * 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
US20040242863A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Carenini Alessandro Riccardo Preparation of cefalosporins intermediates and conversion of said intermediates into active compound precursors
CN102702233A (zh) * 2012-05-18 2012-10-03 苏州中联化学制药有限公司 头孢曲松钠的制备方法
CN103536555A (zh) * 2013-10-15 2014-01-29 海南卫康制药(潜山)有限公司 注射用头孢曲松钠组合物冻干粉针
CN104873466A (zh) * 2015-03-10 2015-09-02 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种注射用头孢曲松钠粉针剂

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107955021A (zh) * 2017-10-27 2018-04-24 苏州盖德精细材料有限公司 一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法
CN108084208A (zh) * 2017-11-23 2018-05-29 河南康达制药有限公司 7-act的合成新工艺
CN111440197A (zh) * 2020-04-09 2020-07-24 辽宁美亚制药有限公司 一种头孢曲松钠的制备方法
CN111647006A (zh) * 2020-04-25 2020-09-11 广东金城金素制药有限公司 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染新适应症

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