CN105218562A - 一种d(-)-磺苄西林钠的制备方法 - Google Patents

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张小朋
陈贵才
徐天华
何奇雷
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Abstract

本发明提供了一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法，具体操作方法为：在反应容器中加入D(-)-磺苯乙酸、二氯乙烷和催化剂二甲基甲酰胺，BTC/C2H4Cl2溶液为酰氯化试剂，制备得D(-)-磺苯乙酰氯的二氯乙烷溶液；D(-)-磺苯乙酰氯与6-氨基青霉烷酸缩合、精制制得D(-)-磺苄西林钠。本发明采用BTC/C2H4Cl2溶液作酰氯化试剂，反应效率高、副反应少、无二氧化硫污染，具体绿色环保生产的意义；缩合反应采用丙酮-75%乙醇做溶剂，三甲胺控制PH=7，10℃左右反应，反应条件温和，工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高、收率高，适合工业化生产。

Description

一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法。
背景技术
D(-)-磺苄西林钠，英文名为sulbenicillindisodium，中文化学名为：(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-甲酸二钠盐，分子式为C16H16N2Na2O7S2，其结构式如下：
磺苄西林钠为经典的半合成类青霉素，性状为白色或淡黄色粉末，无臭，味微咸，在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中略溶。磺苄西林钠抗菌谱与磺苄西林相似，对酶的反应较氨苄西林、羧苄西林稳定。由于α－磺苯乙酸有一个手性中心，故磺苄西林钠有两个非对映异构体，D(-)型的生物活性比L(+)型高4-8倍。磺苄西林钠临床上主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠杆菌等敏感菌引起的下列感染：呼吸系统感染、腹腔感染、泌尿系统感染、妇产科感染、浅表性化脓性疾病、败血症和亚急性细菌性心内膜炎等疾病。用磺苄西林钠控制感染，疗效满意，磺苄西林钠可引起轻微的消化道症状，试验期间未出现严重不良反应。提示磺苄西林钠是抗菌力强，安全性高，有应用前景的抗菌药物。
中国专利ZL201110114343.7提供了一种磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠的合成方法，将6-APA与BSA成有机盐溶于二氯甲烷中，磺苯乙酸三乙胺盐与特戊酰氯制成混合酸酐，两者在二氯甲烷中进行无水缩合，再成钠盐冻干制得成品。反应步骤长，提纯过程繁琐，不合适工业化生产。
发明内容
为了解决现有的合成D(-)-磺苄西林钠中存在的问题，本发明提供了一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法，反应效率高，副反应少，产品纯度高、收率高，适合工业化生产。
本发明解决技术问题采取的技术方案为：
一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)D(-)-磺苯乙酰氯的二氯乙烷溶液制备
在反应容器中加入D(-)-磺苯乙酸、溶剂二氯乙烷和催化剂二甲基甲酰胺，于0-5℃慢慢滴加BTC/C2H4Cl2溶液，加毕于室温下反应1-1.5小时，减压蒸馏回收溶剂并除去氯化氢气体，再加入二氯乙烷，配制成质量分数为50％的D(-)-磺苯乙酰氯的二氯乙烷溶液。BTC是固体光气的简称，BTC/CH4Cl2体系是一种温和的酰氯化体系，采用它取代传统的二氯亚砜，具有反应条件温和、反应速率快、选择性好、收率高、三废少等特点。
(2)D(-)-磺苄西林有机溶液的制备
在反应容器中加入丙酮、75％乙醇和6-氨基青霉烷酸，于10-15℃加入三甲胺直至反应体系PH为7，搅拌至6-氨基青霉烷酸完全溶解后，缓慢滴加步骤(1)所得D(-)-磺苯乙酰氯的二氯乙烷溶液，加毕保温反应1-2小时后，加入正丁醇，采用盐酸调节PH为2，静置分层，有机层采用去离子水洗得D(-)-磺苄西林有机溶液。为了减少在反应过程中6-APA中p-内酰胺环开环，通常在比较低的温度下进行，给工艺化生产带来了不便，本发明通过溶剂的改变，将6-APA加入到丙酮、75％乙醇的混合溶剂中，即使在10-15℃时，6-APA很稳定，在此反应体系中，6-APA与酰氯的反应温度更接近于室温，适合工艺化生产，且使得最终的D(-)-磺苄西林钠收率高、纯度高。
(3)D(-)-磺苄西林钠的制备
在反应容器中加入步骤(2)所得D(-)-磺苄西林有机溶液，采用质量分数为10％的氢氧化钠水溶液调整PH为7，静置分层后，取水层采用正丁醇洗涤2-3次后，再次取水层加入无水乙醇析出结晶，过滤，滤饼干燥后制得所需D(-)-磺苄西林钠。
作为优选，步骤(1)中所述BTC/C2H4Cl2溶液的物质的量浓度为2mol/L。
作为优选，步骤(1)中所述D(-)-磺苯乙酸、BTC和二甲基甲酰胺的投料摩尔比为1:0.31-0.35:0.05，所述溶剂二氯乙烷的质量为D(-)-磺苯乙酸的2-5倍。
作为优选，步骤(2)中所述6-氨基青霉烷酸与D(-)-磺苯乙酰氯的投料摩尔比为1.1-1.3:1。
作为优选，步骤(2)中所述丙酮、75％乙醇和6-氨基青霉烷酸的质量比为2:1:1。
作为优选，步骤(2)中所述正丁醇的体积为反应液体积的2-4倍。
本发明的有益效果为：
1、采用BTC/C2H4Cl2溶液作酰氯化试剂反应效率高、副反应少、无二氧化硫污染，具体绿色环保生产的意义。
2、缩合反应中所使用的溶剂为丙酮、75％乙醇混合溶剂，使反应温度更接近于室温，减少了在反应过程中6-APA中p-内酰胺环开环，从而提高了产品纯度高和收率。
3、本发明所述制备方法反应条件温和，工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高、收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
(1)D(-)-磺苯乙酰氯的二氯乙烷溶液制备
在反应容器中加入26.2g(0.121mol)D(-)-磺苯乙酸、78.6g溶剂二氯乙烷和0.439g(0.006mol)催化剂二甲基甲酰胺，于0℃慢慢滴加18.6ml2mol/L的BTC/C2H4Cl2溶液，加毕于室温下反应1.5小时，减压蒸馏回收溶剂并除去氯化氢气体，得到D(-)-磺苯乙酰氯26.57g，HPLC纯度为97.75％，收率为91.5％，再加入26.57g二氯乙烷，配制成质量分数为50％的D(-)-磺苯乙酰氯的二氯乙烷溶液。
(2)D(-)-磺苄西林钠的制备
在反应容器中加入41g丙酮、20.5g75％乙醇和20.5g(0.095mol)6-氨基青霉烷酸，于10℃加入三甲胺直至反应体系PH为7，搅拌至6-氨基青霉烷酸完全溶解后，缓慢滴加37.4gD(-)-磺苯乙酰氯的二氯乙烷溶液，加毕保温反应1小时后，加入120ml正丁醇，采用盐酸调节PH为2，静置分层，有机层采用去离子水洗得D(-)-磺苄西林有机溶液；采用质量分数为10％的氢氧化钠水溶液调整PH为7，静置分层后，取水层采用正丁醇洗涤2-3次后，再次取水层加入无水乙醇析出结晶，过滤，滤饼干燥后制得白色粉末状固体D(-)-磺苄西林钠30.1g，HPLC纯度为99.06％，收率为68.47％，总收率为62.65％。。
实施例2-3D(-)-磺苯乙酰氯的二氯乙烷溶液制备
采用与实施例1(1)相同的操作方法制备D(-)-磺苯乙酰氯的二氯乙烷溶液，不同的是BTC/C2H4Cl2溶液和溶剂二氯乙烷的用量，BTC/C2H4Cl2溶液的滴加温度，反应时间，所得实验结果见表1：
表1：
实施例4-5D(-)-磺苄西林钠的制备
采用与实施例1(1)相同的操作方法制备D(-)-磺苄西林钠，不同的是6-氨基青霉烷酸用量，三甲胺加入温度和反应时间，所得实验结果见表2：
表2：
以上仅列举了本发明的优选实施方案，本发明的保护范围并不限制于此，本领域技术人员在本发明权利要求范围内所作的任何改变均落入本发明保护范围内。

Claims (6)

1.一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)D(-)-磺苯乙酰氯的二氯乙烷溶液制备
在反应容器中加入D(-)-磺苯乙酸、溶剂二氯乙烷和催化剂二甲基甲酰胺，于0-5℃慢慢滴加BTC/C2H4Cl2溶液，加毕于室温下反应1-1.5小时，减压蒸馏回收溶剂并除去氯化氢气体，再加入二氯乙烷，配制成质量分数为50%的D(-)-磺苯乙酰氯的二氯乙烷溶液；
(2)D(-)-磺苄西林有机溶液的制备
在反应容器中加入丙酮、75%乙醇和6-氨基青霉烷酸，于10-15℃加入三甲胺直至反应体系PH为7，搅拌至6-氨基青霉烷酸完全溶解后，缓慢滴加步骤(1)所得D(-)-磺苯乙酰氯的二氯乙烷溶液，加毕保温反应1-2小时后，加入正丁醇，采用盐酸调节PH为2，静置分层，有机层采用去离子水洗得D(-)-磺苄西林有机溶液；
(3)D(-)-磺苄西林钠的制备
在反应容器中加入步骤(2)所得D(-)-磺苄西林有机溶液，采用质量分数为10%的氢氧化钠水溶液调整PH为7，静置分层后，取水层采用正丁醇洗涤2-3次后，再次取水层加入无水乙醇析出结晶，过滤，滤饼干燥后制得所需D(-)-磺苄西林钠。
2.如权利要求1所述的D(-)-磺苄西林钠制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述BTC/C2H4Cl2溶液的物质的量浓度为2mol/L。
3.如权利要求1所述的D(-)-磺苄西林钠制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述D(-)-磺苯乙酸、BTC和二甲基甲酰胺的投料摩尔比为1:0.31-0.35:0.05，所述溶剂二氯乙烷的质量为D(-)-磺苯乙酸的2-5倍。
4.如权利要求1所述的D(-)-磺苄西林钠制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述6-氨基青霉烷酸与D(-)-磺苯乙酰氯的投料摩尔比为1.1-1.3:1。
5.如权利要求1所述的D(-)-磺苄西林钠制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述丙酮、75%乙醇和6-氨基青霉烷酸的质量比为2:1:1。
6.如权利要求1所述的D(-)-磺苄西林钠制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述正丁醇的体积为反应液体积的2-4倍。
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