CN113874351B - 一种氟苯尼考的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氟苯尼考的合成方法，所述方法包括步骤：以硫酰氟为氟化试剂将化合物I氟化后得到的产物，在含水体系中进行开环反应，可简便地制得氟苯尼考。该方法具有操作简单、副产物少、安全环保、生产成本低等优势，非常适合工业化使用。

Description

一种氟苯尼考的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氟苯尼考的合成方法。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol)，又称氟洛芬、氟甲砜霉素等，为氯霉素类广谱抗菌药物中甲砜霉素的3位氟衍生物，主要用于动物疾病防治，畜禽及水生动物全身感染的治疗等。近年来，我国氟苯尼考的生产和出口不断增长，已位列我国医药原料药年出口金额1亿美元以上的品种名单中，引人关注。
氟苯尼考的化学名为2，2-二氯-N-((1R，2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(甲基磺酰)苯基)丙-2-基)乙酰胺，其化学结构式如下式所示：
目前，国内各厂家的氟苯尼考生产工艺路线比较一致，均以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，经还原、成环、氟代、水解得到氟苯尼考原料药。
其中，氟代步骤采用Ishikawa试剂氟化法进行氟代。氟化试剂约占总物料成本的15％，其工艺实际用量为化学反应理论量的1.5倍，而氟原子理论利用率仅为六分之一，造成大量含氟物成为废物。而且，Ishikawa试剂(N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺)经氟代反应后转化为副产物N，N-二乙基-2，3，3，3-四氟丙酰胺及氟离子，其中，N，N-二乙基-2，3，3，3-四氟丙酰胺难以回收利用，且其含氟废水不能达到排放标准，对于废水处理系统毒化作用又非常严重。此外，由于Ishikawa试剂的稳定性原因，工厂生产通常采用现制现用的方法，该试剂的生产过程需要超低温、高压、高温等条件，增加了能耗和安全风险。
随着市场对氟苯尼考的需求量日益增大，开发氟苯尼考新的合成工艺方法以降低现有生产工艺成本，规避污染严重的工艺路线和具有潜在危险的反应具有十分重要的经济意义和社会意义。
发明内容
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的在于提供一种更简便、更环保经济的适合工业化的氟苯尼考的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明第一方面提供了一种氟苯尼考的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在有机碱存在下，将化合物I与氟化试剂进行氟化反应，从而得到含有化合物II的反应混合物；所述氟化试剂为硫酰氟；
(2)在含水体系中，将前述步骤得到的含有化合物II的反应混合物进行开环反应，从而得到氟苯尼考。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述惰性溶剂选自下组：乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，化合物I与惰性溶剂的用量比为1千克∶5-15千克或升；优选为1千克∶7-10千克或升。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氟化试剂的用量是化合物I的1～2.0倍。
在另一优选例中，所述氟化试剂的用量是化合物I的1～1.5倍。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述有机碱选白下组：三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述有机碱的用量是化合物I的1～1.5倍。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述有机碱的用量是化合物I的1.2～1.5倍。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氟化反应的温度为-15～30度；优选-15～0度。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氟化反应进行时，体系压力为1～3个大气压或1～2个大气压或2～3个大气压。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氟化反应的时间为1小时～24小时。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氟化反应结束后，将反应混合物进行浓缩，浓缩后的混合物为含有化合物II的反应混合物，不经分离直接用于步骤(2)。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述含水体系为C1-6烷基醇和水的混合物。
在另一优选例中，所述C1-6烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。
在另一优选例中，所述含水体系的体积用量(升)为化合物I重量用量(千克)的5-10倍；优选7-8倍。
在另一优选例中，所述含水体系中，水的含量为20％～40％。
在另一优选例中，所述含水体系中，水的含量为20％～30％；更优选，水的含量为25％～30％。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述开环反应的温度为60～100度。
在另一优选例中，所述开环反应的温度为80～85度。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述开环反应的时间为1小时～10小时；优选2～4小时。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述开环反应结束后，将反应混合物过滤，收集固体为氟苯尼考。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述开环反应结束后和过滤之前，还包括将反应结束后的反应混合物冷却(例如冷却至0～10度)。
在另一优选例中，步骤(2)之后，还包括步骤(3)：将步骤(2)得到的氟苯尼考在含水体系中进行重结晶，析晶后过滤，收集固体，从而得到纯化的氟苯尼考。
在另一优选例中，所述含水体系为C1-6烷基醇和水的混合物。
在另一优选例中，所述C1-6烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。
在另一优选例中，所述含水体系中，水的含量为20％～40％；优选25％～30％。
在另一优选例中，所述含水体系的体积用量(升)为化合物I重量用量(千克)的5-10倍；优选7-8倍。
在另一优选例中，所述重结晶包括步骤：首先将步骤(2)得到的氟苯尼考家人溶解，然后再降温、静置析晶。
在另一优选例中，所述降温包括：首先降温至20-25℃；然后再降温至5-10℃。
在另一优选例中，步骤(3)得到的纯化的氟苯尼考符合中华人民共和国售药典标准。
在另一优选例中，在步骤(2)和/或步骤(3)之后，还包括废液处理步骤(4)：将所述制备方法得到的废液与氢氧化钠水溶液加热回流处理，将废液中的氟原子转化为氟离子。
在另一优选例中，所述氢氧化钠水溶液为重量百分数为5％-20％的氢氧化钠水溶液；优选为5％-15％的氢氧化钠水溶液。
在另一优选例中，所述氢氧化钠水溶液的重量与前述步骤得到的废液重量相当。
在另一优选例中，所述加热回流处理1-10小时；优选1-8小时；更优选3-6小时。
在另一优选例中，在步骤(4)之后包括步骤(5)；将经步骤(4)处理的废液经石灰水处理，经过过滤后，滤液达到工业园区排放标准。
在另一优选例中，所述石灰水的重量与前述步骤得到的废液重量相当。
在另一优选例中，所述达到工业园区排放标准，即表示滤液中，氟离子含量≤10ppm。
在另一优选例中，步骤(4)中所述所述制备方法得到的废液为步骤(2)和/或步骤(3)得到的滤液。
本发明第二方面提供了一种废液的处理方法，所述废液为第一方面所述的制备方法产生的废液；所述方法包括步骤：将所述废液与氢氧化钠水溶液加热回流处理，将氟原子转化为氟离子；然后经石灰水处理后，从而形成达到工业园区排放标准的废液。
在另一优选例中，所述氢氧化钠水溶液为重量百分数为5％-20％的氢氧化钠水溶液；优选为5％-15％的氢氧化钠水溶液。
在另一优选例中，所述氢氧化钠水溶液的重量与前述步骤得到的废液重量相当。
在另一优选例中，所述加热回流处理1-10小时；优选1-8小时；更优选3-6小时。
在另一优选例中，所述石灰水的重量与前述步骤得到的废液重量相当。
在另一优选例中，所述达到工业园区排放标准的废液中，氟离子含量≤10ppm。
相比现有方法，本发明的合成方法具有操作简单、副产物少、安全环保、生产成本低等优势，适合工业化生产。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一种非常适合工业化的氟苯尼考的生产方法，该方法以硫酰氟为氟化试剂，对化合物I进行氟化，反应结束后，氟化产物无需进行额外的纯化分离即可投入进行开环反应，从而得到氟苯尼考。尤其是，该生产方法产生的废液的后处理非常简便，只需先后使用氢氧化钠和石灰水，该废液即可达到工业上排放标准。而且该氟代试剂来源稳定，成本低廉，可大大降低氟化反应的成本，相应地，也大大降低了氟苯尼考的合成成本，非常适合工业化。在此基础上，发明人完成了本发明。
本发明提供了一种氟苯尼考的制备方法，所述方法包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，在有机碱存在下，将化合物I与硫酰氟进行氟化反应，氟化反应结束后，将反应混合物进行浓缩，收集浓缩物，该浓缩物不经任何分离、纯化步骤直接用于下一步；
(b)在含水体系中，将前述步骤得到的浓缩物进行开环反应，从而得到氟苯尼考。
在另一优选例中，步骤(a)中，化合物I与惰性溶剂的用量比为1千克∶5-15千克或升；优选为1千克∶7-10千克或升。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述惰性溶剂选自下组：乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述氟化试剂的用量是化合物I的1～2.0倍；优选1～1.5倍。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述有机碱选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述有机碱的用量是化合物I的1～1.5倍；优选1.2～1.5倍。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述氟化反应的温度为-15～30度；优选-15～0度。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述氟化反应进行时，体系压力为1～3个大气压或1～2个大气压或2～3个大气压。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述氟化反应的时间为1小时～24小时。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述含水体系为C1-6烷基醇和水的混合物。
在另一优选例中，所述C1-6烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。
在另一优选例中，所述含水体系中，水的含量为20％～40％；更优选，水的含量为25％～30％。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述开环反应的温度为60～100度；优选80～85度。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述开环反应的时间为1小时～10小时；优选2～4小时。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述开环反应结束后，将反应混合物过滤，收集固体为氟苯尼考。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述开环反应结束后和过滤之前，还包括将反应结束后的反应混合物冷却(例如冷却至0～10度)。
在另一优选例中，步骤(b)之后，还包括步骤(c)：将步骤(b)得到的氟苯尼考在含水体系中进行重结晶，析晶后过滤，收集固体从而得到纯化的氟苯尼考。
在另一优选例中，所述含水体系为C1-6烷基醇和水的混合物。
在另一优选例中，所述C1-6烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。
在另一优选例中，所述含水体系中，水的含量为20％～40％；优选25％～30％。
在另一优选例中，所述重结晶包括步骤：首先将步骤(2)得到的氟苯尼考家人溶解，然后再降温、静置析晶。
在另一优选例中，所述降温包括：首先降温至20-25℃；然后再降温至5-10℃。
在另一优选例中，步骤(c)得到的纯化的氟苯尼考符合中华人民共和国售药典标准。
本发明还提供了一种废液的处理方法。
所述废液的处理方法包括氢氧化钠处理步骤：将所述废液与氢氧化钠水溶液加热回流处理，从而将所述废液中的氟原子全部转化为氟离子。
经氢氧化钠处理，废液中的氟原子全部转化为氟化钠的氟离子，与钠离子形成氟化钠。所述氟化钠可以回收使用。
所述废液的处理方法还包括石灰水处理步骤：将上述步骤得到的经氢氧化钠处理的废液经石灰水处理，经过过滤后，从而形成达到工业园区排放标准的废液。
在另一优选例中，所述达到工业园区排放标准的废液中，氟离子含量≤10ppm。
所述废液可以为步骤(b)和/或步骤(c)得到的滤液。
本发明所述废液中含有氟磺酸和有机碱的复合盐以及过量的硫酰氟。
本发明的主要优点在于：
本发明的制备方法中，以硫酰氟作为氟化试剂，不需要额外氟源，氟原子利用率高，利用率可达到50％。该氟代试剂为广泛应用的熏蒸剂硫酰氟，来源稳定，成本低廉，且该氟化试剂的用量少，因此氟代试剂成本下降50％以上。
本发明的制备方法中，各步骤的反应不需要超低温、高温、高压等条件苛刻的操作，步骤之间也无需复杂的后处理。该方法更安全、经济和简便。
本发明的制备方法的反应收率高且产品质量符合标准。
更重要的是，本发明的制备方法中，副产物单一，废液经简单处理后氟原子即可全部转化为可以回收的氟离子。而且，废液经过简单的处理即可达到工业园区排放标准。因此，该方法更环保。
综上所述，本发明的方法非常适合作为氟苯尼考的工业化生产方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
本发明所用的当量是指摩尔当量，例如化合物I为1个当量，二异丙基乙胺为1.4个当量，则表示化合物I和二异丙基乙胺的摩尔比为1∶1.4。其余类同。
本发明所用的溶剂或溶液的“体积量”是指原料(如化合物I)或粗品和溶剂的重量体积比(千克/升)，例如实施例1中“依次加入化合物I(1个当量)、乙腈(8个体积量)”，则表示化合物I和溶剂的重量体积比为1千克化合物I∶8升溶剂。例如，“粗品在7个体积量的30％异丙醇水溶液中重结晶”，则表示粗品与30％异丙醇水溶液的重量体积比为1千克粗品∶7升30％异丙醇水溶液。其余类同。
本发明所用的溶剂或溶液的“重量”是指原料(如化合物I)和溶剂的重量重量比(千克/千克)，例如实施例2中溶剂用了10个重量，则表示化合物I和溶剂的重量重量比为1千克化合物I∶10千克溶剂。其余类同。
本发明所述的中华人民共和国售药典为《中华人民共和国售药典》2010版第一部。
实施例1
在一个500mL反应瓶中，依次加入化合物I(1个当量)、乙腈(8个体积量)、二异丙基乙胺(1.4个当量)。上述混合物搅拌下降温至-10～-5摄氏度后，在反应瓶上加硫酰氟气球，继续在-10～-5摄氏度温度下反应至HPLC检测原料不再转化(气球减重法计算硫酰氟消耗量约1.3个当量)。将反应混合物减压浓缩至干后，加入8个体积量的25％异丙醇水溶液，升温至80摄氏度并搅拌3小时后，降温至5～10度，抽滤，得到氟苯尼考粗品。
粗品在7个体积量的30％异丙醇水溶液中加热溶解，然后先降温至20-25℃，再降温至5-10℃静置重结晶后，得到符合中华人民共和国售药典标准的氟苯尼考纯品，收率85％。
实施例2
准备好一个1000ml反应釜，配备温度计，室温下依次加入化合物I(1个当量)，二氯甲烷(10个重量量)，二异丙基乙胺(1.2个当量)，上述混合物控温至15～25摄氏度，缓慢通入硫酰氟气体，压力2-3大气压。控温15～25摄氏度，反应24小时，然后将反应混合物减压浓缩回收溶剂。然后向反应釜中加入8个体积量的25％异丙醇水溶液，升温至80-85摄氏度，搅拌3小时。反应液冷却至5-10摄氏度搅拌1小时。抽滤，滤饼用水洗涤，抽干。真空烘箱中60-65摄氏度干燥16小时，得白色固体，符合中华人民共和国售药典标准，收率93.0％。
实施例3
在一个500mL反应瓶中，依次加入化合物I(1个当量)、乙腈(8个体积量)、二异丙基乙胺(1.4个当量)。上述混合物搅拌下降温至-10～-5摄氏度后，通入硫酰氟气体。控制通气速度，使内温维持在-5摄氏度以下。同时控制体系压力不超过2个大气压。体系控制在-10～-5摄氏度下搅拌反应。反应中通过补充通入硫酰氟气体，控制体系压力维持在1～2个大气压。反应至体系压力不再变化，硫酰氟不再消耗，表明反应结束。总计投入硫酰氟1.5个当量。然后将反应混合物减压蒸馏除去乙腈，并溶剂置换至约2个体积量的25％异丙醇水溶液。体系加入8个体积量的25％异丙醇水溶液，于80摄氏度下搅拌3小时后，降温至5～10度，抽滤得到氟苯尼考粗品。
粗品在7个体积量的30％异丙醇水溶液中加热溶解，然后先降温至20-25℃，再降温至5-10℃静置重结晶后，得到符合中华人民共和国售药典标准的氟苯尼考纯品，收率88％。
实施例4
废液处理方法：氟苯尼考粗品重结晶后的母液，首先经浓缩分离出异丙醇后，加入余液重量10％的氢氧化钠固体，回流搅拌5小时后，降温。经核磁氟谱检测表明：此时废液中的酰氟全部转化为氟离子。
后续加入等重量的石灰水处理后，经过过滤，滤除固体后得到的废液中，氟离子含量降低至≤10ppm，达到了达到工业园区排放标准。
在经过氢氧化钠处理后，也可以从处理后的废液中分离出氟化钠，回收使用，大大提高了氟原子的利用率。
从提升经济效益和提高市场竞争力方面考虑，本发明的氟苯尼考的生产方法大大降低了生产成本。从工厂环境和安全管理达标方面考虑，本发明的氟苯尼考的生产方法摈弃了污染大和危险大的生产工艺，更符合而当前环保及安全方面的合规性监管力度空前的形势，具有十分重要的经济意义和社会意义。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在有机碱存在下，将化合物I与氟化试剂进行氟化反应，从而得到含有化合物II的反应混合物；所述氟化试剂为硫酰氟；
(2)在含水体系中，将前述步骤得到的含有化合物II的反应混合物进行开环反应，从而得到氟苯尼考。
2.如权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氟化试剂的摩尔当量是化合物I的1～2.0倍。
3.如权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机碱选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或其组合。
4.如权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机碱的摩尔当量是化合物I的1～1.5倍。
5.如权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氟化反应结束后，将反应混合物进行浓缩，浓缩后的混合物为含有化合物II的反应混合物，不经分离直接用于步骤(2)。
6.如权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述含水体系为C1-6烷基醇和水的混合物。
7.如权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述含水体系中，水的含量为20％～40％。
8.如权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述开环反应的温度为60～100度。
9.如权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，步骤(2)之后，还包括步骤(3)：将步骤(2)得到的氟苯尼考在含水体系中进行重结晶，析晶后过滤，收集固体，从而得到纯化的氟苯尼考。
10.一种废液的处理方法，其特征在于，所述废液为权利要求1-9任一项所述的制备方法产生的废液；所述方法包括步骤：将所述废液与氢氧化钠水溶液加热回流处理，将氟原子转化为氟离子；然后经石灰水处理后，从而形成达到工业园区排放标准的废液。
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