CN117800848A - 一种合成2-氟-4-（三氟甲基）苯胺的方法 - Google Patents

一种合成2-氟-4-（三氟甲基）苯胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种原材料便宜易得、反应简单、转化率高的2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯胺制备方法。以对三氟甲基苯胺为原料，二甲基亚砜催化活化氯代剂选择性氯代得到3‑氯‑4‑氨基三氟甲苯，接着氟化反应，再经成盐纯化得到2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯胺。

Description

一种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法
技术领域
本发明涉及一种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法，属于精细化工中间体合成领域。
背景技术
2-氟-4-(三氟甲基)苯胺，作为含氟胺基化合物，是一种具有较高价值的芳香类有机中间体，在医药和农药领域有着广泛的应用。
根据Scifinder检索，目前报道的2-氟-4-(三氟甲基)苯胺主要合成路线有如下几种：
一是由2-氟-4-三氟甲基苯甲酸经Curtius重排或Hofmann重排得到：
但是，此反应中使用的反应原料较贵，合成成本高昂，不适合用作大批量生产。
二是由对三氟甲基苯胺经乙酰化得到酰胺，再用三氟甲基次氟酸酯氟代，最后水解酰基得到目标产物，合成路线如下：
上述方法普遍的缺点是原料昂贵且不易得，步骤繁琐，不利于工业化的规模化生产。
由3-氟-4-硝基三氟甲苯还原得到；同样的，这个方法不免原料昂贵且不易得，或步骤繁琐的缺点，同样的，不利于工业化的规模化生产。
本领域亟需一种步骤简单，原料易得，转化率可观，处理方便，适于工业化的规模化生产的合成方法。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明提供种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法，包括如下合成路线：
其中，还包括如下反应步骤：
S1、将式1化合物对三氟甲基苯胺和氯代试剂在有机溶剂Ⅰ中反应，控制温度，反应时间为10～30小时，然后收集3-氯-4-氨基三氟甲苯；
S2、将获得的式2化合物3-氯-4-氨基三氟甲苯与氟化试剂在有机溶剂Ⅱ反应，反应温度为100～160℃，反应时间为10～30小时，得到式3化合物。
优选的，所述S1中，所述氯化剂包括N-氯代丁二亚酰胺、二氯化砜中的至少一种；所述温度范围为0～25℃。
优选的，所述S1中，有机溶剂Ⅰ包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的至少一种。
优选的，所述S1中，对三氟甲基苯胺与氯代试剂的摩尔比为：1:1～10。
优选的，所述S2中，所述氟化试剂包括氟化铯、氟化钾、氟化铵、氟化钠中的至少一种。
优选的，有机溶剂Ⅱ包括N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种。
优选的，所述S2中，3-氯-4-氨基三氟甲苯与氟化试剂的摩尔比为：1:1～10。
优选的，所述S1中，所述氯代试剂优选N-氯代丁二亚酰胺，温度优选20～25℃。
优选的，氟化试剂优选氟化铯，反应温度优选140～150℃。
本发明的有益效果：
上述合成方法两步完成，操作简单步骤少，原料廉价易得，成本不高昂，适合用作大批量生产的合成方法，收率可观，纯度理想。
附图说明
图1为2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的GC图谱；
图2为2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的氢谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并非是限制本发明的范围。下列实施例中使用的试剂皆为市售可得。
实施例1
第一步：
反应瓶中投入对三氟甲基苯胺100.0g，0.62mol，二甲基亚砜，4.8g,0.06mol，1L二氯甲烷，搅拌溶解。外浴冷却降温，控温20～25℃，分批加入N-氯代丁二亚酰胺86.9g，0.65mol，保持温度搅拌反应10小时，HPLC检测原料反应至1％以下。
将反应液倒入到1L水中淬灭反应，分液，收集下层二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥，浓缩得到微黄色液体，不作纯化，所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品直接进入下步反应。
第二步：
反应瓶中投入上步所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品0.62mol,18-冠醚-67.9g,0.03mol，氟化铯98.8g,0.65mol,1L N-甲基吡咯烷酮，搅拌溶解。加热至140-150℃，保持温度搅拌反应12小时，HPLC检测原料反应至2％以下。
反应体系冷却至室温，抽滤除去不溶物，收集滤液。滤液投入反应瓶中，外浴冷却降温至0℃，向其中通入氯化氢气体至溶液pH值1～2,保温搅拌1小时，抽滤，冷的异丙醇淋洗滤饼，收集滤饼。所得滤饼加400ml异丙醇结晶，得到2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐纯品，为白色固体。
所得2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐加入到反应瓶中，加入1L二氯甲烷，1L水，搅拌下用饱和碳酸钾水溶液调节pH值9～10，收集下层二氯甲烷溶液，水洗后无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体2-氟-4-(三氟甲基)苯胺74.5g，两步收率67％，HPLC纯度99％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ7.53(S，1H)，7.31(m，1H),6.79(m，1H),4.38(bs，2H)。
实施例2
第一步：
反应瓶中投入对三氟甲基苯胺100.0g,0.62mol，二甲基亚砜4.8g,0.06mol，1L二氯甲烷，搅拌溶解。外浴冷却降温，控温15～20℃，分批加入N-氯代丁二亚酰胺124.1g，0.93mol，保持温度搅拌反应15小时，HPLC检测原料反应至1％以下。
将反应液倒入到1L水中淬灭反应，分液，收集下层二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥，浓缩得到微黄色液体，不作纯化，所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品直接进入下步反应。
第二步：
反应瓶中投入上步所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品0.62mol,18-冠醚-67.9g,0.03mol，氟化铯141.1g,0.93mol,1L N-甲基吡咯烷酮，搅拌溶解。加热至140-150℃，保持温度搅拌反应18小时，HPLC检测原料反应至2％以下。
反应体系冷却至室温，抽滤除去不溶物，收集滤液。滤液投入反应瓶中，外浴冷却降温至0℃，向其中通入氯化氢气体至溶液pH值1～2,保温搅拌1小时，抽滤，冷的异丙醇淋洗滤饼，收集滤饼。所得滤饼加400ml异丙醇结晶，得到2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐纯品，为白色固体。
所得2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐加入到反应瓶中，加入1L二氯甲烷，1L水，搅拌下用饱和碳酸钾水溶液调节pH值9～10，收集下层二氯甲烷溶液，水洗后无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体2-氟-4-(三氟甲基)苯胺68.9g，两步收率62％，HPLC纯度99％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ7.53(S，1H)，7.31(m，1H),6.79(m，1H),4.38(bs，2H)。
实施例3
第一步：
反应瓶中投入对三氟甲基苯胺100.0g,0.62mol,二甲基亚砜4.8g,0.06mol，1L氯仿，搅拌溶解。外浴冷却降温，控温10～15℃，分批加入N-氯代丁二亚酰胺82.7g，0.62mol，保持温度搅拌反应20小时，HPLC检测原料反应至2％以下。
将反应液倒入到1L水中淬灭反应，分液，收集下层氯仿溶液，无水硫酸钠干燥，浓缩得到微黄色液体，不作纯化，所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品直接进入下步反应。
第二步：
反应瓶中投入上步所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品0.62mol,18-冠醚-67.9g,0.03mol，氟化铯141.1g,0.93mol,1L二甲基亚砜，搅拌溶解。加热至140-150℃，保持温度搅拌反应18小时，HPLC检测原料反应至2％以下。
反应体系冷却至室温，抽滤除去不溶物，收集滤液。滤液投入反应瓶中，外浴冷却降温至0℃，向其中通入氯化氢气体至溶液pH值1～2,保温搅拌1小时，抽滤，冷的异丙醇淋洗滤饼，收集滤饼。所得滤饼加400ml异丙醇结晶，得到2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐纯品，为白色固体。
所得2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐加入到反应瓶中，加入1L二氯甲烷，1L水，搅拌下用饱和碳酸钾水溶液调节pH值9～10，收集下层二氯甲烷溶液，水洗后无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体2-氟-4-(三氟甲基)苯胺70.0g，两步收率63％，HPLC纯度99％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ7.53(S，1H)，7.31(m，1H),6.79(m，1H),4.38(bs，2H)。
实施例4：
第一步：
反应瓶中投入对三氟甲基苯胺100.0g,0.62mol,二甲基亚砜4.8g,0.06mol，1L氯仿，搅拌溶解。外浴冷却降温，控温10～15℃，分批加入N-氯代丁二亚酰胺82.7g，0.62mol，保持温度搅拌反应20小时，HPLC检测原料反应至2％以下。
将反应液倒入到1L水中淬灭反应，分液，收集下层氯仿溶液，无水硫酸钠干燥，浓缩得到微黄色液体，不作纯化，所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品直接进入下步反应。
第二步：
反应瓶中投入上步所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品0.62mol,18-冠醚-67.9g,0.03mol，氟化钠156.2g,3.72mol，1L二甲基亚砜，搅拌溶解。加热至140-150℃，保持温度搅拌反应18小时，HPLC检测原料反应至2％以下。
反应体系冷却至室温，抽滤除去不溶物，收集滤液。滤液投入反应瓶中，外浴冷却降温至0℃，向其中通入氯化氢气体至溶液pH值1～2,保温搅拌1小时，抽滤，冷的异丙醇淋洗滤饼，收集滤饼。所得滤饼加400ml异丙醇结晶，得到2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐纯品，为白色固体。
所得2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐加入到反应瓶中，加入1L二氯甲烷，1L水，搅拌下用饱和碳酸钾水溶液调节pH值9～10，收集下层二氯甲烷溶液，水洗后无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体2-氟-4-(三氟甲基)苯胺67.8g，两步收率61％，HPLC纯度99％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ7.53(S，1H)，7.31(m，1H),6.79(m，1H),4.38(bs，2H)。
实施例5：
第一步：
反应瓶中投入对三氟甲基苯胺100.0g,0.62mol,二甲基亚砜4.8g,0.06mol，1L氯仿，搅拌溶解。外浴冷却降温，控温10～15℃，分批加入二氯化砜83.7g，0.62mol，保持温度搅拌反应28小时，HPLC检测原料反应至2％以下。
将反应液倒入到1L水中淬灭反应，分液，收集下层氯仿溶液，无水硫酸钠干燥，浓缩得到微黄色液体，不作纯化，所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品直接进入下步反应。
第二步：
反应瓶中投入上步所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品0.62mol,18-冠醚-67.9g,0.03mol，氟化钾162.1g,2.78mol，1L二甲基亚砜，搅拌溶解。加热至140-150℃，保持温度搅拌反应18小时，HPLC检测原料反应至2％以下。
反应体系冷却至室温，抽滤除去不溶物，收集滤液。滤液投入反应瓶中，外浴冷却降温至0℃，向其中通入氯化氢气体至溶液pH值1～2,保温搅拌1小时，抽滤，冷的异丙醇淋洗滤饼，收集滤饼。所得滤饼加400ml异丙醇结晶，得到2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐纯品，为白色固体。
所得2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐加入到反应瓶中，加入1L二氯甲烷，1L水，搅拌下用饱和碳酸钾水溶液调节pH值9～10，收集下层二氯甲烷溶液，水洗后无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体2-氟-4-(三氟甲基)苯胺68.9g，两步收率62％，HPLC纯度99％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ7.53(S，1H)，7.31(m，1H),6.79(m，1H),4.38(bs，2H)。
实施例6：
第一步：
反应瓶中投入对三氟甲基苯胺100.0g,0.62mol，二甲基亚砜4.8g,0.06mol，1L二氯甲烷，搅拌溶解。外浴冷却降温，控温15～20℃，分批加入N-氯代丁二亚酰胺124.1g，0.93mol，保持温度搅拌反应15小时，HPLC检测原料反应至1％以下。
将反应液倒入到1L水中淬灭反应，分液，收集下层二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥，浓缩得到微黄色液体，不作纯化，所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品直接进入下步反应。
第二步：
反应瓶中投入上步所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品0.62mol,18-冠醚-6(7.9g,0.03mol)，氟化铵172.2g,4.65mol,1L N-甲基吡咯烷酮，搅拌溶解。加热至140-150℃，保持温度搅拌反应18小时，HPLC检测原料反应至2％以下。
反应体系冷却至室温，抽滤除去不溶物，收集滤液。滤液投入反应瓶中，外浴冷却降温至0℃，向其中通入氯化氢气体至溶液pH值1～2,保温搅拌1小时，抽滤，冷的异丙醇淋洗滤饼，收集滤饼。所得滤饼加400ml异丙醇结晶，得到2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐纯品，为白色固体。
所得2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐加入到反应瓶中，加入1L二氯甲烷，1L水，搅拌下用饱和碳酸钾水溶液调节pH值9～10，收集下层二氯甲烷溶液，水洗后无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体2-氟-4-(三氟甲基)苯胺66.7g，两步收率60％，HPLC纯度99％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ7.53(S，1H)，7.31(m，1H),6.79(m，1H),4.38(bs，2H)。
对比例1：
第一步：
反应瓶中投入对三氟甲基苯胺100.0g,0.62mol，二甲基亚砜4.8g,0.06mol，1L氯仿，搅拌溶解。外浴冷却降温，控温10～15℃，分批加入N-氯代丁二亚酰胺82.7g，0.62mol，保持温度搅拌反应20小时，HPLC检测原料反应至2％以下。
将反应液倒入到1L水中淬灭反应，分液，收集下层氯仿溶液，无水硫酸钠干燥，浓缩得到微黄色液体，不作纯化，所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品直接进入下步反应。
第二步：
反应瓶中投入上步所得3-氯-4-氨基三氟甲苯粗品0.62mol,18-冠醚-67.9g,0.03mol，氟化铯141.1g,0.93mol,1L二甲基亚砜，搅拌溶解。加热至130-140℃，保持温度搅拌反应30小时，HPLC检测原料反应至20％，不再变化。
反应体系冷却至室温，抽滤除去不溶物，收集滤液。滤液投入反应瓶中，外浴冷却降温至0℃，向其中通入氯化氢气体至溶液pH值1～2，保温搅拌1小时，抽滤，冷的异丙醇淋洗滤饼，收集滤饼。所得滤饼加400ml异丙醇结晶，得到2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐纯品，为白色固体。
所得2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐加入到反应瓶中，加入1L二氯甲烷，1L水，搅拌下用饱和碳酸钾水溶液调节pH值9～10，收集下层二氯甲烷溶液，水洗后无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体2-氟-4-(三氟甲基)苯胺70.0g，两步收率45％，HPLC纯度87％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ7.53(S，1H)，7.31(m，1H),6.79(m，1H),4.38(bs，2H)。
实施例1～6与对比例1相比，显示反应温度优选140～150℃，低于140℃反应较慢，原料难以完全转化，收率和浓度都不理想。
实施例1、2、3、4、6与实施例5相比，显示反应中第一步氯代试剂优选N-氯代丁二亚酰胺，并且温度优选20～25℃，反应速度相对较快，而使用二氯化砜的反应需要更长时间来完成；
实施例1～3与实施例4～6相比，氟化试剂优选氟化铯，其它氟化钠、氟化钾、氟化铵等反应约有2～5％原料未能完全转化，平均收率低5％左右；
综上所示，本发明有提供了一种操作简单，合成步骤少，原料廉价易得，成本不高昂，适合用作大批量生产的合成方法，收率可观，纯度理想。

Claims (9)

1.一种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于，包括如下合成路线：
其中，还包括如下反应步骤：
S1、将式1化合物对三氟甲基苯胺和氯代试剂在有机溶剂Ⅰ中反应，控制温度，反应时间为10～30小时，然后收集3-氯-4-氨基三氟甲苯；
S2、将获得的式2化合物3-氯-4-氨基三氟甲苯与氟化试剂在有机溶剂Ⅱ反应，反应温度为100～160℃，反应时间为10～30小时，得到式3化合物。
2.根据权利要求1所述的一种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于所述S1中，所述氯化剂包括N-氯代丁二亚酰胺、二氯化砜中的至少一种；所述温度范围为0～25℃。
3.根据权利要求2所述的一种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于所述S1中，溶剂Ⅰ包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的一种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于所述S1中，对三氟甲基苯胺与氯代试剂的摩尔比为：1:1～10。
5.根据权利要求1所述的一种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于所述S2中，所述氟化试剂包括氟化铯、氟化钾、氟化铵、氟化钠中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的一种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于所述S2中，3-氯-4-氨基三氟甲苯与氟化试剂的摩尔比为1:1～10。
7.根据权利要求6所述的一种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于所述S2中，有机溶剂Ⅱ包括N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种。
8.根据权利要求2所述的一种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于所述S1中，所述氯代试剂优选N-氯代丁二亚酰胺，温度优选20～25℃。
9.根据权利要求5所述的一种合成2-氟-4-(三氟甲基)苯胺的方法，其特征在于，所述氟化试剂优选氟化铯，反应温度优选140～150℃。
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