CN112457258A - 一种噁拉戈利钠及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，涉及医药合成制备技术领域，包括下述合成步骤：(1)D‑苯甘氨醇1和4‑溴丁酸乙酯作为原料通过取代反应合成化合物2；(2)与化合物3反应生成化合物4；(3)经过成盐得到目标产物5，即噁拉戈利钠。本发明制备方法具备适用于工业化生产、成本较低、制得的产品纯度高、收率高的特点。

Description

一种噁拉戈利钠及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成制备技术领域，具体涉及一种噁拉戈利钠及其中间体 的制备方法。
背景技术
噁拉戈利(Elagolix)是一种口服GnRH拮抗剂通过抑制脑垂体促进性腺释 放激素受体，最终降低血循环中的性腺激素水平来治疗子宫内膜异位症用以治 疗因子宫内膜异位症(endometriosis，EMS)导致的疼痛。
化合物2，该化合物的化学名称为(S)-3-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基) 丙酸乙酯，结构式如下：
Figure BDA0002800389380000011
化合物5(噁拉戈利钠)，该化合物的化学名称为4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲 氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2H)- 嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]丁酸钠，结构式如下：
Figure BDA0002800389380000012
公布的Elagolix合成方法可见专利CN100424078C和US8765948B2，该路 线中一个重要的中间体是化合物4。以化合物4为起始物料，通过卤代反应制备 得到化合物6，化合物6经过Pd催化偶联得到化合物7，化合物7再经过两步 取代反应，得到的中间体化合物9发生水解，得到目标产物Elagolix，合成路线 如下所示：
其公布的合成方法可见专利CN100424078C和US8765948B2，该路线中一 个重要的中间体是化合物3。将化合物2以盐酸/水为溶剂，与尿素回流反应6h， 后处理得到化合物4；由化合物4制备化合物3有两种方法：方法1.将化合物 4溶解在乙腈中，与双乙烯酮反应，再加入三甲基氯硅烷和碘化钠，室温搅拌20 h至原料消失，后处理得到化合物3。方法2.将化合物4和乙酰乙酸叔丁酯溶 解在甲苯中，加入催化量的对甲苯磺酰胺，回流分水，得到化合物3；以化合物 3为起始原料，通过多步取代，偶联和水解反应，得到目标产物Elagolix。具体 合成路线如下所示：
Figure BDA0002800389380000021
现有两种制备化合物3的方法，以化合物2为起始原料，都需要通过两步 反应才能实现化合物3的制备，第一步都是与尿素反应得到化合物4，收率为 73％。通过化合物4制备化合物3有两种方法：方法一，化合物4与双乙烯酮反 应，需要添加三甲基氯硅烷和碘化钠，其中双乙烯酮，三甲基氯硅烷和碘化钠 的用量都需要15当量，反应收率为79％，两步合计收率为58％，原子经济性差； 方法二，化合物4与乙酰乙酸叔丁酯反应，以对甲苯磺酰胺(PTSA)作为脱水 剂，在甲苯中回流脱水，反应收率为63％，两步合计收率为46％。
方法1：
Figure BDA0002800389380000022
方法2：
Figure BDA0002800389380000031
现有技术的合成路线均存在不足之处如下：步骤较长、需使用价格昂贵的 试剂和催化剂、环境污染较后处理复杂，尤其是步骤较长的话，会使得除杂提 纯难度大，得到的产品纯度不佳，收率较低，不利于大规模工业化生产。
综上所述，为解决现有噁拉戈利钠合成步骤上的不足，本发明设计了一种 质量好、纯度高、收率高、操作简单的噁拉戈利钠及其中间体的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，该制备方法成本低、 产率高、操作简单、适合工业化生产。
本发明的目的就是为了解决上述现有技术条件存在的问题，提供一种噁拉 戈利钠及其中间体的制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，包括下述制备步骤：
(1)取代反应：将D-苯甘氨醇1溶解于四氢呋喃中，搅拌下加入4-溴丁酸 乙酯，搅拌反应，TLC检测没有原料点，即停止反应，反应液加盐水分层，有 机相浓缩经四氢呋喃脱带，得到化合物2的反应液；
(2)缩合反应：在化合物2中加入NMP和化合物3，搅拌反应，HPLC检 测纯度：化合物1≤0.5％(波长210nm)，停止反应，降至室温，反应液中加入 IPAC和水洗涤，分离有机相，有机相先后经过H3PO4，IPAC，K2CO3萃取，最 后经过浓缩，浓缩后的产物用EtOH脱带得到化合物4的EtOH反应液；
(3)成盐反应：将NaOH溶液滴加到化合物4的EtOH反应液中，搅拌反 应，HPLC检测纯度：化合物2≤0.5％(波长210nm)，停止反应；反应液浓缩， 加MIBK静置分液，产品水相先经过滴加NaOH溶液，然后再滴加MIBK或者 两者同时进行滴加进行萃取，NaCl溶液洗涤，IPAC脱带得到化合物5的IPAC 浓缩液；将化合物5的IPAC浓缩液滴加到正庚烷中，降温搅拌结晶反应，析出 过滤固体，减压干燥即得到目标产品；
上述步骤的总反应式为：
Figure BDA0002800389380000041
作为本方案的进一步改进，步骤(1)的溶剂为DMF、NMP、二氯甲烷、 四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃等溶剂中的任意一种或多种，优选溶剂为 四氢呋喃。
作为本方案的进一步改进，步骤(1)的温度为20～80℃，优选的反应温度 为50℃。
作为本方案的进一步改进，步骤(1)的萃取溶剂为乙酸乙酯，NMP，IPAC 等溶剂中的任意一种或多种，优选萃取溶剂为四氢呋喃。
作为本方案的进一步改进，步骤(1)的化合物1、4-溴丁酸乙酯、四氢呋 喃的比例为：1W：1.5W：3W，化合物1的浓度为1.5～2.5mol/L。
作为本方案的进一步改进，步骤(2)的溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，NMP， 乙酸乙酯，IPAC中的任意一种或多种，优选溶剂为NMP。
作为本方案的进一步改进，步骤(2)的温度为40～70℃，优选的反应温度 为50℃。
作为本方案的进一步改进，步骤(2)的萃取溶剂为乙酸乙酯，IPAC等溶 剂中的任意一种或多种，优选萃取溶剂为IPAC。
作为本方案的进一步改进，步骤(2)的化合物2、化合物3、NMP的比例 为：1W：1.3W：1.3W，化合物2的浓度为2.5～3.5mol/L。
作为本方案的进一步改进，步骤(3)所述的萃取方法为：(1)先滴加 40～50g/ml浓度的NaOH溶液，再滴加MIBK进行萃取；(2)40～50g/ml浓度 的NaOH溶液和MIBK同时进行滴加，优选萃取方法为高浓度的NaOH溶液和MIBK同时进行滴加。
本发明提供的噁拉戈利钠及其中间体的制备方法优点在于：
(1)本发明路线相对比较简单，所用的原料均为市售的商业化物料，且原 材料相对较为便宜，无复杂的特殊操作，适合于工业化生产；
(2)制备的中间体2收率较高，品质较好；
(3)后处理简单，除杂能力强，得到的产品纯度高；
(4)步骤2，反应液加入IPAC和水洗涤，分离有机相。有机相先后经过 H3PO4，IPAC，K2CO3萃取，能有效去除杂质，控制产品质量，得到的中间体4 纯度达到99％；
(5)本发明首次以D-苯甘氨醇1为原料，设计全新的工艺路线，经过取代 反应、亚甲基化反应、成盐反应3步以70％的重量收率得到噁拉戈利钠，成本 低，具有很强的成本竞争力，同时反应温和，反应简单，选择性好，易放大， 适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合实施例对本发 明作进一步说明：
下面结合实施例对本发明内容进行详细说明：
一种噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，包括下述制备步骤：
(1)取代反应：将D-苯甘氨醇1溶解于四氢呋喃中，搅拌下加入4-溴丁酸 乙酯，搅拌反应，TLC检测没有原料点，即停止反应，反应液加盐水分层，有 机相浓缩经四氢呋喃脱带，得到化合物2的反应液
反应式为：
Figure RE-GDA0002905265200000051
(2)缩合反应：在化合物2中加入NMP和化合物3，搅拌反应，HPLC检 测纯度：化合物1≤0.5％(波长210nm)，停止反应，降至室温，反应液中加入 IPAC和水洗涤，分离有机相，有机相先后经过H3PO4，IPAC，K2CO3萃取，最 后经过浓缩，浓缩后的产物用EtOH脱带得到化合物4的EtOH反应液 反应式为：
Figure BDA0002800389380000052
(3)成盐反应：将NaOH溶液滴加到化合物4的EtOH反应液中，搅拌反 应，HPLC检测纯度：化合物2≤0.5％(波长210nm)，停止反应；反应液浓缩， 加MIBK静置分液，产品水相先经过滴加NaOH溶液，然后再滴加MIBK或者 两者同时进行滴加进行萃取，NaCl溶液洗涤，IPAC脱带得到化合物5的IPAC 浓缩液；将化合物5的IPAC浓缩液滴加到正庚烷中，降温搅拌结晶反应，析出 过滤固体，减压干燥即得到目标产品
反应式为：
Figure BDA0002800389380000062
上述步骤的总反应式为：
Figure BDA0002800389380000063
步骤(1)的溶剂为DMF、NMP、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基 四氢呋喃等溶剂中的任意一种或多种，优选溶剂为四氢呋喃。
步骤(1)的温度为20～80℃，优选的反应温度为50℃。
步骤(1)的萃取溶剂为乙酸乙酯，NMP，IPAC等溶剂中的任意一种或多 种，优选萃取溶剂为四氢呋喃；
步骤(1)的化合物1、4-溴丁酸乙酯、四氢呋喃的比例为：1W：1.5W：3W， 化合物1的浓度为1.5～2.5mol/L。
步骤(2)的溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，NMP，乙酸乙酯，IPAC中的任 意一种或多种，优选溶剂为NMP。
步骤(2)的温度为40～70℃，优选的反应温度为50℃。
步骤(2)的萃取溶剂为乙酸乙酯，IPAC等溶剂中的任意一种或多种，优 选萃取溶剂为IPAC。
步骤(2)的化合物2、化合物3、NMP的比例为：1W：1.3W：1.3W，化 合物2的浓度为2.5～3.5mol/L。
实施例1
步骤(1)化合物1和4-溴丁酸乙酯反应生成化合物2
合成路线方程式如下：
Figure BDA0002800389380000071
在反应容器中，将的化合物1(1g，1eq)溶于四氢呋喃(4ml,4V)中，向 其中加入4-溴丁酸乙酯(1.5g，1.05eq)，在50℃下搅拌反应3h；反应结束后， 用饱和食盐水洗涤反应液，有机相浓缩用四氢呋喃夹带两次。制得化合物1 1.65g，收率90％。
化合物3核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.63(s,1H),4.90(t,J＝1.1Hz,1H), 2.34(d,J＝1.0Hz,3H).
步骤(2)化合物2和化合物3反应生成化合物4
Figure BDA0002800389380000072
在反应容器中，将的化合物2(1g，1eq)溶于NMP(2ml,1X)中，向其中加入 化合物2(1.3g，0.6eq)，在50℃下搅拌反应20h；反应结束后，反应液加入IPAC 和水洗涤，分离有机相；有机相先后经过10％H3PO4，IPAC，20％K2CO3萃取， 最后经过浓缩，浓缩后的产物用EtOH脱带得到比较纯的化合物4的EtOH反应 液。浓缩后最终获得化合物41.9g，收率72％。
化合物4核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H), 7.46-7.41(m,1H),7.30-7.25(m,1H),5.61(s,1H),5.38(s,2H),2.17(s, 3H)。
M+H分子离子峰303.1。
步骤(3)化合物4水解生成化合物5
Figure BDA0002800389380000081
在反 应容器中加入化合物4(1g，1eq)的EtOH反应液，滴加3％NaOH溶液到反应液中，在室温下搅拌反应2h；反应结束后，反应液浓缩，加MIBK静置分液，产 品水相先经过滴加40％的NaOH，然后再滴加MIBK，NaCl溶液洗涤，IPAC脱 带得到化合物5的IPAC浓缩液。将化合物5的IPAC浓缩液滴加到正庚烷中， 降温搅拌结晶反应一段时间，析出过滤固体，减压干燥得到目标产品。最终获 得噁拉戈利钠0.82g，收率83％。
化合物5核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H), 7.46-7.41(m,1H),7.30-7.25(m,1H),5.61(s,1H),5.38(s,2H),2.17(s, 3H)。
M+H分子离子峰303.1。
实施例2
步骤(1)在反应容器中，将的化合物1(1g，1eq)溶于2ml二氯甲烷(2ml， 2X)中，向其中加入4-溴丁酸乙酯(1.35g，0.95eq)，在20℃下搅拌反应3h； 反应结束后，用饱和食盐水洗涤反应液，有机相浓缩用四氢呋喃夹带两次。最 终获得化合物10.77g，收率42％。
步骤(2)在反应容器中，将的化合物2(1g，1eq)溶于二氯甲烷(10ml， 10X)中，向其中加入化合物2(1.5g，0.7eq)，在40℃下搅拌反应20h；反应 结束后，反应液浓缩加入乙酸乙酯和水洗涤，分离有机相；有机相先后经过 10％H3PO4，乙酸乙酯，20％K2CO3萃取，最后经过浓缩，浓缩后的产物用EtOH 脱带得到比较纯的化合物4的EtOH反应液。浓缩后最终获得化合物41.2g，收 率45％。
步骤(3)在反应容器中加入化合物4(1g，1eq)的EtOH反应液，滴加5％NaOH 溶液到反应液中，在室温下搅拌反应2h；反应结束后，反应液浓缩，加MIBK 静置分液，产品水相加入MIBK再滴加30％的NaOH分液，NaCl溶液洗涤，IPAC 脱带得到化合物5的IPAC浓缩液。将化合物5的IPAC浓缩液滴加到正庚烷中， 降温搅拌结晶反应一段时间，析出过滤固体，减压干燥得到目标产品。最终获 得噁拉戈利钠0.57g，收率58％。
实施例3
步骤(1)在反应容器中，将化合物1(1g，1eq)溶于DMF(6ml，6X)中， 向其中加入4-溴丁酸乙酯(1.6g，1.1eq)，在80℃下搅拌反应3h；反应结束后， 有机相浓缩用四氢呋喃夹带两次。最终获得化合物11.52g，收率83％。
步骤(2)在反应容器中，将化合物2(1g，1eq)溶于DMAC(3ml，3X) 中，向其中加入化合物2(1.8g，0.8eq)，在70℃下搅拌反应20h；反应结束后， 反应液加入IPAC和水洗涤多次，静置分离有机相；有机相先后经过10％H3PO4， IPAC，20％K2CO3萃取，最后经过浓缩，浓缩后的产物用EtOH脱带得到比较纯 的化合物4的EtOH反应液。浓缩后最终获得化合物42.06g，收率78％。
步骤(3)在反应容器中加入化合物4(1g，1eq)的EtOH反应液，滴加5％NaOH 溶液到反应液中，在室温下搅拌反应2h；反应结束后，反应液浓缩，加MIBK 静置分液，40％的NaOH和MIBK同时滴加到产品水相分液，NaCl溶液洗涤， IPAC脱带得到化合物5的IPAC浓缩液。将化合物5的IPAC浓缩液滴加到正庚 烷中，降温搅拌结晶反应一段时间，析出过滤固体，减压干燥得到目标产品。 最终获得噁拉戈利钠0.86g，收率87％。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，并非因此限制本发明的专利范围， 凡是利用本发明所作的等效变换，均在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，其特征在于，包括下述制备步骤：
(1)取代反应：将D-苯甘氨醇1溶解于四氢呋喃中，搅拌下加入4-溴丁酸乙酯，搅拌反应，TLC检测没有原料点，即停止反应，反应液加盐水分层，有机相浓缩经四氢呋喃脱带，得到化合物2的反应液；
(2)缩合反应：在化合物2中加入NMP和化合物3，搅拌反应，HPLC检测纯度：化合物1≤0.5％(波长210nm)，停止反应，降至室温，反应液中加入IPAC和水洗涤，分离有机相，有机相先后经过H3PO4，IPAC，K2CO3萃取，最后经过浓缩，浓缩后的产物用EtOH脱带得到化合物4的EtOH反应液；
(3)成盐反应：将NaOH溶液滴加到化合物4的EtOH反应液中，搅拌反应，HPLC检测纯度：化合物2≤0.5％(波长210nm)，停止反应；反应液浓缩，加MIBK静置分液，产品水相先经过滴加NaOH溶液，然后再滴加MIBK或者两者同时进行滴加进行萃取，NaCl溶液洗涤，IPAC脱带得到化合物5的IPAC浓缩液；将化合物5的IPAC浓缩液滴加到正庚烷中，降温搅拌结晶反应，析出过滤固体，减压干燥即得到目标产品；
上述步骤的总反应式为：
Figure FDA0002800389370000011
2.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)的溶剂为DMF、NMP、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃等溶剂中的任意一种或多种，优选溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)的温度为20～80℃，优选的反应温度为50℃。
4.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)的萃取溶剂为乙酸乙酯，NMP，IPAC等溶剂中的任意一种或多种，优选萃取溶剂为四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)的化合物1、4-溴丁酸乙酯、四氢呋喃的比例为：1W：1.5W：3W，化合物1的浓度为1.5～2.5mol/L。
6.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)的溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，NMP，乙酸乙酯，IPAC中的任意一种或多种，优选溶剂为NMP。
7.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)的温度为40～70℃，优选的反应温度为50℃。
8.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)的萃取溶剂为乙酸乙酯，IPAC等溶剂中的任意一种或多种，优选萃取溶剂为IPAC。
9.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)的化合物2、化合物3、NMP的比例为：1W：1.3W：1.3W，化合物2的浓度为2.5～3.5mol/L。
10.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠及其中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的萃取方法为：(1)先滴加40～50g/ml浓度的NaOH溶液，再滴加MIBK进行萃取；(2)40～50g/ml高浓度的NaOH溶液和MIBK同时进行滴加，优选萃取方法为高浓度的NaOH溶液和MIBK同时进行滴加。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1819829A (zh) * 2003-07-07 2006-08-16 纽罗克里生物科学有限公司 作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶－2,4－二酮衍生物
CN110204498A (zh) * 2019-06-14 2019-09-06 奥锐特药业股份有限公司 一种高效合成噁拉戈利中间体的方法
US20190321363A1 (en) * 2016-06-20 2019-10-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of elagolix sodium and its polymorph
CN110669014A (zh) * 2019-11-14 2020-01-10 重庆医药高等专科学校 一种噁拉戈利中间体的制备方法
US20200024239A1 (en) * 2018-07-23 2020-01-23 Abbvie Inc. Elagolix Sodium Compositions and Processes
CN110938037A (zh) * 2018-09-21 2020-03-31 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种依拉戈利钠盐药物中间体的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1819829A (zh) * 2003-07-07 2006-08-16 纽罗克里生物科学有限公司 作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶－2,4－二酮衍生物
US20190321363A1 (en) * 2016-06-20 2019-10-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of elagolix sodium and its polymorph
US20200024239A1 (en) * 2018-07-23 2020-01-23 Abbvie Inc. Elagolix Sodium Compositions and Processes
CN110938037A (zh) * 2018-09-21 2020-03-31 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种依拉戈利钠盐药物中间体的制备方法
CN110204498A (zh) * 2019-06-14 2019-09-06 奥锐特药业股份有限公司 一种高效合成噁拉戈利中间体的方法
CN110669014A (zh) * 2019-11-14 2020-01-10 重庆医药高等专科学校 一种噁拉戈利中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
朱皓庭: "恶拉戈利及N2-烷基化鸟嘌呤的合成研究", 《中国优秀硕士论文全文数据库》 *
王腾等: "厄拉戈利合成工艺研究", 《中国药物化学杂志》 *

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