CN103012264B - 3‑取代氨基‑六氢‑1h‑氮杂环庚烷的拆分方法 - Google Patents
3‑取代氨基‑六氢‑1h‑氮杂环庚烷的拆分方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103012264B CN103012264B CN201210567661.3A CN201210567661A CN103012264B CN 103012264 B CN103012264 B CN 103012264B CN 201210567661 A CN201210567661 A CN 201210567661A CN 103012264 B CN103012264 B CN 103012264B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- azepans
- hexahydro
- substituted
- amino
- amino hexahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ULACSVHPWVMPCL-UHFFFAOYSA-N N=C(CCCC1)CN1c(c(Cl)c(c1c2)N(C3CC3)C=C(C(O)=O)C1=O)c2F Chemical compound N=C(CCCC1)CN1c(c(Cl)c(c1c2)N(C3CC3)C=C(C(O)=O)C1=O)c2F ULACSVHPWVMPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明公开了以L‑酒石酸或其衍生物、L‑扁桃酸或其衍生物为拆分剂来拆分消旋的3‑叔丁氧羰基氨基‑六氢‑1H‑氮杂环庚烷、3‑三苯甲基氨基‑六氢‑1H‑氮杂环庚烷或3‑氨基‑六氢‑1H‑氮杂环庚烷的方法,并公开了由该方法得到的(R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑六氢‑1H‑氮杂环庚烷或(R)‑3‑三苯甲基氨基‑六氢‑1H‑氮杂环庚烷来制备(R)‑3‑氨基‑六氢‑1H‑氮杂环庚烷的方法。本发明公开的方法简单实用,适合于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及3-取代氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的拆分方法以及(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的制备方法。
背景技术
盐酸贝西沙星(besifloxacin hydrochloride,I),化学名为(R)-7-(3-氨基-六氢-1H-氮杂-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐,于2009年在美国上市。临床上使用0.6%的盐酸贝西沙星眼用混悬液,主要用于治疗细菌性结膜炎,在临床中显示出优越的杀菌效果。盐酸贝西沙星的结构式如下所示:
已见文献报道的盐酸贝西沙星的合成方法较少,归纳起来主要有以下几种方法:
中国专利CN101522662A报道的以1-环丙基-6,7-二氟-8-氯-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和带有3-硝基苯基亚烷基保护基的(R)-3-(3-硝基亚苄基氨基)-六氢氮杂为原料,缩合后水解脱去3-硝基亚苄基得到盐酸贝西沙星。文献未给出详细实施例,反应式如下:
王亚娟等报道了以1-环丙基-6,7-二氟-8-氯-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和带Boc保护基的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-六氢氮杂为起始原料,在DBU的存在下先缩合,再由无机酸脱去Boc保护基,成盐酸盐得到盐酸贝西沙星(河北化工,2011,23(7):13~14.)。反应式如下:
中国专利CN102659761A报道了以1-环丙基-6,7-二氟-8-氯-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-O3,O4-二乙酸合硼酯和(R)-3-三苯甲基氨基-六氢氮杂环庚烷或其盐酸盐为原料,在有机溶剂中加热反应2~8小时,得到(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉-O3,O4-二乙酸合硼酯,然后水解、成盐得到盐酸贝西沙星。反应式如下:
以上合成贝西沙星的方法中,R构型的3位氨基上连接各种取代基的3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷是一个关键手性中间体。
经检索文献发现,目前尚无文献报道(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷、(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷和(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供3-取代氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的拆分方法,来制备高光学纯度的(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷,从而用于高光学纯度的盐酸贝西沙星的制备。
本发明以式(I)所示的消旋3-取代氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷(R各自独立地为氢、叔丁氧羰基或三苯甲基)为原料,与光学纯的有机酸,按摩尔比为1∶0.1~5溶于常规有机溶剂中。搅拌反应0.5~2小时后,蒸干有机溶剂,得到消旋3-取代氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷有机酸盐。其中,3-取代氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷与光学纯的有机酸的摩尔比优选为1∶0.5~1.5,最优选为1∶0.9~1.2。
其中光学纯的有机酸选自:L-酒石酸、O,O-二乙酰基-L-酒石酸、O,O-二苯甲酰基-L-酒石酸、O,O-二对甲苯甲酰基-L-酒石酸、L-扁桃酸、O-乙酰基-L-扁桃酸、O-苯甲酰基-L-扁桃酸,优选L-酒石酸或L-扁桃酸。
在加热情况下,将上述步骤中制得的3-取代氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷有机酸盐加入到溶剂中溶解,制成饱和溶液,冷却后结晶析出。析出的结晶中含(R)-3-取代氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷与光学纯有机酸所形成的盐的比例要大于含(S)-3-取代氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷与光学纯有机酸所形成的盐的比例。所用的溶剂选自:水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物。结晶析出的的温度为-10~50℃,优选0~30℃。
将结晶析出的产品溶于有机溶剂或水中,在充分的搅拌下,用无机碱的水溶液调节pH至碱性,再用有机溶剂萃取多次,干燥后蒸干有机溶剂得到拆分后的产品,其中含(R)-3-取代氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的比例要大于含(S)-3-取代氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的比例。
通过以上方法制得的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷或(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷,可以通过常规的脱去保护基的方法,脱去叔丁氧羰基或三苯甲基保护基,得到(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷。
以上拆分3-取代氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的方法以及由(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷或(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷来制备(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的方法简单实用,适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下典型实施例用来举例说明本发明,在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1:
(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的制备1
将21.4g消旋的3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷(0.1mol)和35.6g的O,O-二苯甲酰-L-酒石酸(0.1mol)加入到300ml甲醇中,室温搅拌半小时后,减压浓缩,蒸干溶剂。所得残余物加入到少量80%乙醇水溶液中,搅拌下,加热至回流,逐渐加入80%乙醇直至固体全部溶解。回流搅拌半小时后,再冷却至室温,放置析晶。过滤,收集母液,滤饼用少量乙醇洗涤,干燥得(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷O,O-二苯甲酰-L-酒石酸盐粗品24.5g。
将上述得到的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷O,O-二苯甲酰-L-酒石酸盐的粗品溶解到少量丙酮中,开启搅拌,并加热至回流,再逐渐加入丙酮,直至固体全部溶解。回流半小时后,冷却至室温,析出结晶得(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷O,O-二苯甲酰-L-酒石酸盐19.8g。
将19.8g的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷O,O-二苯甲酰-L-酒石酸盐用120ml甲醇溶解,1%的NaOH水溶液调节pH至9~10,搅拌30分钟,用二氯甲烷100ml×4萃取,合并萃取有机相,用水洗至中性,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,干燥得(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷6.5g(基于消旋体收率30.4%),e.e.>99.7%。
实施例2:
(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的制备2
将21.4g消旋的3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷(0.1mol)和16.7g的L-扁桃酸(0.11mol)加入到300ml甲醇中,室温搅拌半小时后,减压浓缩,蒸干溶剂。所得残余物加入到少量80%乙醇水溶液中,搅拌下,加热至回流,逐渐加入80%乙醇直至固体全部溶解。回流搅拌半小时后,再冷却至室温,放置析晶。过滤,收集母液,滤饼用少量乙醇洗涤,干燥得(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷L-扁桃酸盐粗品17.6g。
将上述得到的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷L-扁桃酸盐的粗品溶解到少量89%异丙醇中,开启搅拌,并加热至回流,再逐渐加入89%异丙醇,直至固体全部溶解。回流半小时后,冷却至室温,析出结晶得(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷L-扁桃酸盐16.5g。
将16.5g的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷L-扁桃酸盐用100ml甲醇溶解,1%的NaOH水溶液调节pH至9~10,搅拌30分钟,用二氯甲烷100ml×4萃取,合并萃取有机相,用水洗至中性,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,干燥得(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷8.6g(基于消旋体收率40.2%),e.e.>99.8%。
实施例3:
(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的制备1
将35.6g消旋的3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷(0.1mol)和39.2g的O,O-二苯甲酰-L-酒石酸(0.11mol)加入到300ml乙醇中,室温搅拌半小时后,减压浓缩,蒸干溶剂。所得残余物加入到少量80%乙醇水溶液中,搅拌下,加热至回流,逐渐加入80%乙醇直至固体全部溶解。回流搅拌半小时后,再冷却至室温,放置析晶。过滤,收集母液,滤饼用少量乙醇洗涤,干燥得(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷O,O-二苯甲酰-L-酒石酸盐粗品32.2g。
将上述得到的(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷O,O-二苯甲酰-L-酒石酸盐的粗品溶解到少量丙酮中,开启搅拌,并加热至回流,再逐渐加入丙酮,直至固体全部溶解。回流半小时后,冷却至室温,析出结晶得(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷O,O-二苯甲酰-L-酒石酸盐27.8g。
将46.5g的(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷O,O-二苯甲酰-L-酒石酸盐用150ml甲醇溶解,1%的NaOH水溶液调节pH至9~10,搅拌30分钟,用二氯甲烷100ml×4萃取,合并萃取有机相,用水洗至中性,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,干燥得(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷12.4g(基于消旋体收率34.8%),e.e.>99.8%。
实施例4:
(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的制备2
将35.6g消旋的3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷(0.1mol)和16.7g的L-扁桃酸(0.11mol)加入到300ml乙醇中,室温搅拌半小时后,减压浓缩,蒸干溶剂。所得残余物加入到少量89%异丙醇水溶液中,搅拌下,加热至回流,逐渐加入89%异丙醇水溶液,直至固体全部溶解。回流搅拌半小时后,再冷却至室温,放置析晶。过滤,收集母液,滤饼用少量异丙醇洗涤,干燥得(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷L-扁桃酸盐粗品26.4g。
将上述得到的(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷L-扁桃酸盐的粗品溶解到少量89%异丙醇水溶液中,开启搅拌,并加热至回流,再逐渐加入89%异丙醇水溶液,直至固体全部溶解。回流半小时后,冷却至室温,析出结晶得(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷L-扁桃酸盐22.1g。
将22.1g的(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷L-扁桃酸盐用100ml甲醇溶解,1%的NaOH水溶液调节pH至9~10,搅拌30分钟,用二氯甲烷100ml×4萃取,合并萃取有机相,用水洗至中性,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,干燥得(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷14.5g(基于消旋体收率40.7%),e.e.>99.8%。
实施例5:
(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的制备1
将11.4g消旋的3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷(0.1mol)和16.7g的L-扁桃酸(0.11mol)加入到260ml甲醇中,室温搅拌半小时后,减压浓缩,蒸干溶剂。所得残余物加入到少量80%乙醇水溶液中,搅拌下,加热至回流,逐渐加入80%乙醇直至固体全部溶解。回流搅拌半小时后,再冷却至室温,放置析晶。过滤,收集母液,滤饼用少量乙醇洗涤,干燥得(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷L-扁桃酸盐粗品8.6g。
将上述得到的(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷L-扁桃酸盐的粗品溶解到少量89%异丙醇中,开启搅拌,并加热至回流,再逐渐加入89%异丙醇,直至固体全部溶解。回流半小时后,冷却至室温,析出结晶得(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷L-扁桃酸盐6.9g。
将6.9g的(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷L-扁桃酸盐用80ml甲醇溶解,1%的NaOH水溶液调节pH至9~10,搅拌30分钟,用二氯甲烷100ml×4萃取,合并萃取有机相,用水洗至中性,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,干燥得(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷3.8g(基于消旋体收率33.3%),e.e.>99.8%。
实施例6:
(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的制备2
将按照实施例1所制得的21.4g的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷(0.1mol)加入到100ml甲醇中,再加入浓盐酸10ml,开启搅拌,加热至回流反应约2小时。减压浓缩,蒸干溶剂。所得残余物用80ml甲醇溶解,用1%的NaOH水溶液调节pH至9~10,搅拌30分钟,用二氯甲烷100ml×4萃取,合并萃取有机相,用水洗至中性,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,干燥得(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷10.1g(收率88.6%),e.e.>99.8%。
实施例7:
(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷的制备3
将按照实施例4所制得的35.6g的(R)-3-三苯甲基氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷(0.1mol)加入到100ml甲醇中,再加入浓盐酸5ml,开启搅拌,加热至回流反应约1小时。减压浓缩,蒸干溶剂。所得残余物用80ml甲醇溶解,用1%的NaOH水溶液调节pH至9~10,搅拌30分钟,用二氯甲烷100ml×4萃取,合并萃取有机相,用水洗至中性,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,干燥得(R)-3-氨基-六氢-1H-氮杂环庚烷10.5g(收率92.1%),e.e.>99.8%。
Claims (5)
1.式(I)所示的3取代氨基六氢1H氮杂环庚烷的拆分方法,
其中,R各自独立地为氢、叔丁氧羰基或三苯甲基,
其特征在于,该方法包括以下步骤:
(a)将3取代氨基六氢1H-氮杂环庚烷与光学纯的有机酸,按摩尔比为1∶0.1~5成盐;其中光学纯的有机酸选自:L扁桃酸;
(b)在加热情况下,将步骤(a)中制得的3取代氨基六氢1H氮杂环庚烷有机酸盐加入到溶剂中溶解,制成饱和溶液,冷却后结晶析出固体;其中所述的溶剂选自:水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺或其混合物;所述的结晶析出的温度为10~50℃;
(c)重复步骤(b)1~3次,得到(R)3取代氨基六氢1H氮杂环庚烷的有机酸盐,其中含(S)3取代氨基六氢1H氮杂环庚烷的有机酸盐的比例小于0.5%;
(d)将步骤(c)中所得的(R)3取代氨基六氢1H氮杂环庚烷的有机酸盐,用碱处理得到(R)3取代氨基六氢1H氮杂环庚烷。
2.根据权利要求1所述的方法,其中步骤(a)中3取代氨基六氢1H氮杂环庚烷与光学纯的有机酸的摩尔比为1∶0.5~1.5。
3.根据权利要求1所述的方法,其中步骤(b)和步骤(c)中结晶析出的温度为0~30℃。
4.根据权利要求1~3任一项所述的方法,所制得的(R)3叔丁氧羰基氨基六氢1H氮杂环庚烷,经常规方法脱去叔丁氧羰基后,得到(R)3氨基六氢1H氮杂环庚烷。
5.根据权利要求1~3任一项所述的方法,所制得的(R)3三苯甲基氨基六氢1H氮杂环庚烷,经常规方法脱去三苯甲基后,得到(R)3氨基六氢1H氮杂环庚烷。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210567661.3A CN103012264B (zh) | 2012-12-25 | 2012-12-25 | 3‑取代氨基‑六氢‑1h‑氮杂环庚烷的拆分方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210567661.3A CN103012264B (zh) | 2012-12-25 | 2012-12-25 | 3‑取代氨基‑六氢‑1h‑氮杂环庚烷的拆分方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103012264A CN103012264A (zh) | 2013-04-03 |
CN103012264B true CN103012264B (zh) | 2018-01-19 |
Family
ID=47961425
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210567661.3A Active CN103012264B (zh) | 2012-12-25 | 2012-12-25 | 3‑取代氨基‑六氢‑1h‑氮杂环庚烷的拆分方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103012264B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107663170B (zh) * | 2016-07-29 | 2020-02-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 制备贝西沙星中间体化合物的方法 |
CN108358845A (zh) * | 2018-02-02 | 2018-08-03 | 广州仁恒医药科技股份有限公司 | R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的一种新的合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1038326C (zh) * | 1993-07-20 | 1998-05-13 | 爱斯制药株式会社 | 5-氨基喹诺酮羧酸衍生物及其含有该衍生物作为活性成分的抗菌剂 |
CN102718711A (zh) * | 2011-03-30 | 2012-10-10 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种制备(R)-α-氨基己内酰胺盐酸盐的新方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1014162B (zh) * | 1989-04-24 | 1991-10-02 | 辽河石油勘探局科学技术研究院 | 多功能液力钻头变向器 |
-
2012
- 2012-12-25 CN CN201210567661.3A patent/CN103012264B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1038326C (zh) * | 1993-07-20 | 1998-05-13 | 爱斯制药株式会社 | 5-氨基喹诺酮羧酸衍生物及其含有该衍生物作为活性成分的抗菌剂 |
CN102718711A (zh) * | 2011-03-30 | 2012-10-10 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种制备(R)-α-氨基己内酰胺盐酸盐的新方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
盐酸贝西沙星合成路线图解;刘金权,等;《中国医药工业杂志》;20120731;第43卷(第7期);第620-623页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103012264A (zh) | 2013-04-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100641534B1 (ko) | 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법 | |
CN101941969B (zh) | 盐酸莫西沙星的制备方法 | |
EP2346850A1 (en) | A method for the preparation of dabigatran and its intermediates | |
CN102985416A (zh) | 制备凝血酶特异性抑制剂的方法 | |
CN105330582B (zh) | (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
TWI491607B (zh) | 4,4’-(1-甲基-1,2-乙二基)-雙-(2,6-哌二酮)之新製法 | |
CN109867673B (zh) | 一种合成帕布昔利布的方法 | |
CN103012264B (zh) | 3‑取代氨基‑六氢‑1h‑氮杂环庚烷的拆分方法 | |
CN105440034B (zh) | 一种利格列汀及其中间体的制备方法 | |
CN104016877B (zh) | 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用 | |
CN104628679A (zh) | Bitopertin的新合成方法及其中间体 | |
CN103450201B (zh) | 手性8‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤的制备方法 | |
CN103864773B (zh) | 利伐沙班及其中间体的制备方法 | |
JP5403517B2 (ja) | 光学活性3−アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに3−アミノピロリジンの光学分割方法 | |
CN106554354A (zh) | 利格列汀或其类似物的中间体与利格列汀或其类似物的制备方法 | |
CN100427460C (zh) | 一种l-正缬氨酸的合成方法 | |
JP6228210B2 (ja) | フルボキサミン遊離塩基の精製方法およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法 | |
CN104086475B (zh) | 一种n-苄氧羰基-l-脯氨酰胺的制备方法 | |
CN106187864A (zh) | 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法 | |
CN108250140B (zh) | 一种马来酸茚达特罗的制备方法 | |
CN106749007B (zh) | 一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法 | |
JP5501054B2 (ja) | 3,3−ジアミノアクリル酸(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル酢酸塩の製造方法 | |
CN104672132B (zh) | 阿加曲班中间体的合成方法 | |
JP5397706B2 (ja) | 高純度1−ベンジル−3−アミノピロリジンの製造方法 | |
CN107652269A (zh) | 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170825 Address after: 213200, No. 6, Chang Dong Dong Road, Jintan District, Jiangsu, Changzhou Applicant after: Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 213163 No. 105 Renmin West Road, Wujin District, Jiangsu, Changzhou Applicant before: Changzhou Yabang Pharmaceutical & Chemical Co., Ltd. Applicant before: Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., Ltd. Applicant before: Yabang Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |