CN106749007B - 一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法 - Google Patents
一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备7‑羟基‑2‑喹诺酮的方法，涉及药物合成工艺技术领域，该方法将7‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮原料加到无机碱溶液中，加热升温至反应温度，反应温度为40‑80℃，经活性二氧化锰氧化，至反应终点后从生成液中分离出7‑羟基‑2喹诺酮，即得制品。本发明具有反应路线短、工艺简单，原料易得，产品收率达60%以上，产品成本降低20‑30%，适合产业化应用的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成工艺技术领域，特别是涉及一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法。
背景技术
依匹哌唑(brexpiprazole)是大冢制药和灵北制药公司共同研发的首个多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物,于2015年7月10日在美国上市。用于治疗成人精神分裂症,以及与抗抑郁药联合用于治疗成人重度抑郁。7-羟基-2-喹诺酮是制备依匹哌唑的一种重要中间体。
有关制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，据公开的文献报道的有：1.以丙酮和丙烯酸乙酯为原料，关环生成3-(2,4-二氧-环己基)-丙酸乙酯，后经上保护、胺酯交换、关环得到7-羟基-2-喹诺酮(Molecular Diversity,2016，20(1),29-40)，合成路线如下：
2.采用肉桂酸为原料，经酰氯化、酰胺化、关环(Organic Letters,2016，18(6),1338-1341)。
上述的各方法反应路线长、工艺复杂且副反应较多纯化存在困难，产品成本较高，不利于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，解决现有合成路线长、工艺复杂、副反应较多的问题，具有反应路线短、工艺简单，原料易得，产品收率高，产品成本低，适合产业化应用的特点。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其结构式为：
其特征在于：将7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮原料加到无机碱溶液中，加热升温至反应温度，反应温度为40-80℃，经活性二氧化锰氧化得到7-羟基-2-喹诺酮，反应式为：
至反应终点后从生成液中分离出7-羟基-2喹诺酮，即得制品。
优选地，反应温度为60-70℃。
优选地，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠中的一种，优选氢氧化钠。
优选地，7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与无机碱的摩尔比为1:1-1:5，最佳摩尔比为1：2.5。
优选地，7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与活性二氧化锰的摩尔比为1:3-1:6，最佳摩尔比为1:4.5。
优选地，所述的分离方法为：过滤，脱色，调pH，过滤，烘干，即得到7-羟基-2-喹诺酮。
优选地，所述的分离方法为：
a、反应完毕后，反应体系降温至30-40℃，过滤，采用8％无机碱溶液洗涤滤饼；
b、滤液中加入原料10wt％的活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；
c、脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；
d、然后过滤，得到产品滤饼，采用水淋洗产品滤饼，将得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到7-羟基-2-喹诺酮。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：反应路线短、工艺简单，原料易得，产品收率达60％以上，产品成本降低20-30％，适合产业化应用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
500mL三口瓶中加入240mL水，36.8g氢氧化钠，搅拌溶解完全后加入30g 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，搅拌均匀；升温至50-60℃，然后分批加入活性二氧化锰96g(每5分钟加入8-10g)，保持反应温度在50-60℃条件下反应7-8h；TLC鉴别反应终点(展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比20:1)，反应完毕后将体系降温至30-40℃，过滤，滤饼用50mL 8％氢氧化钠溶液洗涤；将滤液合并转移至三口瓶，加入3g活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；将脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；然后过滤，得到产品滤饼，采用50mL水淋洗产品滤饼，得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到7-羟基-2-喹诺酮18.0g，其收率为61％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:6.19(d,J＝9.3Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝9.3Hz，1H),10.08(s,1H),11.48(s,1H)
实施例2
500mL三口瓶中加入240mL水，18.4g氢氧化钠，搅拌溶解完全后加入30g 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，搅拌均匀；升温至50-60℃，分批加入活性二氧化锰48g(每5分钟加入8-10g)，保持反应温度在50-60℃条件下反应12-13h；TLC鉴别反应终点(展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比20:1)，反应完毕后将体系降温至30-40℃，过滤，滤饼用50mL 8％氢氧化钠溶液洗涤；将滤液合并转移至三口瓶，加入3g活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；将脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；然后过滤，得到产品滤饼，采用50mL水淋洗产品滤饼，得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到得7-羟基-2-喹诺酮18.3g，其收率为61.0％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:6.19(d,J＝9.3Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝9.3Hz，1H),10.08(s,1H),11.48(s,1H)
实施例3
500mL三口瓶中加入240mL水，25.7g氢氧化钠，搅拌溶解完全后加入30g 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，搅拌均匀；升温至60-70℃，分批加入活性二氧化锰72g(每5分钟加入8-10g)，保持反应温度在60-70℃条件下反应7-8h；TLC鉴别反应终点(展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比20:1)，反应完毕后将体系降温至30-40℃，过滤，滤饼用50mL 8％氢氧化钠溶液洗涤；将滤液合并转移至三口瓶，加入3g活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；将脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；然后过滤，得到产品滤饼，采用50mL水淋洗产品滤饼，得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到得7-羟基-2-喹诺酮18.6g，其收率为63％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:6.19(d,J＝9.3Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝9.3Hz，1H),10.08(s,1H),11.48(s,1H)
实施例4
500mL三口瓶中加入240mL水，18.4g氢氧化钠，搅拌溶解完全后加入30g 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，搅拌均匀；升温至60-70℃，分批加入活性二氧化锰72g(每5分钟加入8-10g)，保持反应温度在60-70℃条件下反应7-8h；TLC鉴别反应终点(展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比20:1)，反应完毕后将体系降温至30-40℃，过滤，滤饼用50mL 8％氢氧化钠溶液洗涤；将滤液合并转移至三口瓶，加入3g活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；将脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；然后过滤，得到产品滤饼，采用50mL水淋洗产品滤饼，得到的滤饼于40-50℃烘干，即得到得7-羟基-2-喹诺酮19.5g，其收率为66％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:6.19(d,J＝9.3Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝9.3Hz，1H),10.08(s,1H),11.48(s,1H)
实施例5
500mL三口瓶中加入240mL水，7.4g氢氧化钠，搅拌溶解完全后加入30g 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，搅拌均匀；升温至65℃，然后分批加入活性二氧化锰96g(每5分钟加入8-10g)，保持反应温度在65℃条件下反应7-8h；TLC鉴别反应终点(展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比20:1)，反应完毕后将体系降温至30-40℃，过滤，滤饼用50mL 8％氢氧化钠溶液洗涤；将滤液合并转移至三口瓶，加入3g活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；将脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；然后过滤，得到产品滤饼，采用50mL水淋洗产品滤饼，得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到7-羟基-2-喹诺酮17.8g，其收率为60.3％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:6.19(d,J＝9.3Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝9.3Hz，1H),10.08(s,1H),11.48(s,1H)
实施例6
500mL三口瓶中加入240mL水，18.4g氢氧化钠，搅拌溶解完全后加入30g 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，搅拌均匀；升温至40℃，然后分批加入活性二氧化锰96g(每5分钟加入8-10g)，保持反应温度在40℃条件下反应10-12h；TLC鉴别反应终点(展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比20:1)，反应完毕后将体系降温至30-40℃，过滤，滤饼用50mL 8％氢氧化钠溶液洗涤；将滤液合并转移至三口瓶，加入3g活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；将脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；然后过滤，得到产品滤饼，采用50mL水淋洗产品滤饼，得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到7-羟基-2-喹诺酮18.22g，其收率为61.5％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:6.19(d,J＝9.3Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝9.3Hz，1H),10.08(s,1H),11.48(s,1H)
实施例7
500mL三口瓶中加入240mL水，36.8g氢氧化钠，搅拌溶解完全后加入30g 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，搅拌均匀；升温至80℃，然后分批加入活性二氧化锰48g(每5分钟加入8-10g)，保持反应温度在80℃条件下反应7-8h；TLC鉴别反应终点(展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比20:1)，反应完毕后将体系降温至30-40℃，过滤，滤饼用50mL 8％氢氧化钠溶液洗涤；将滤液合并转移至三口瓶，加入3g活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；将脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；然后过滤，得到产品滤饼，采用50mL水淋洗产品滤饼，得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到7-羟基-2-喹诺酮18.43g，其收率为62.2％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:6.19(d,J＝9.3Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝9.3Hz，1H),10.08(s,1H),11.48(s,1H)
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：反应路线短、工艺简单，原料易得，产品收率达60％以上，产品成本降低20-30％，适合产业化应用。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，7-羟基-2-喹诺酮的结构式为：
其特征在于：将7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮原料加到无机碱溶液中，加热升温至反应温度，反应温度为40-80℃，经活性二氧化锰氧化得到7-羟基-2-喹诺酮，反应式为：
至反应终点后从生成液中分离出7-羟基-2喹诺酮，即得制品。
2.根据权利要求1所述的一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其特征在于反应温度为60-70℃。
3.根据权利要求1所述的一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其特征在于所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其特征在于所述无机碱为氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其特征在于7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与无机碱的摩尔比为1:1-1:5。
6.根据权利要求5所述的一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其特征在于7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与无机碱的摩尔比为1:2.5。
7.根据权利要求1所述的一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其特征在于7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与活性二氧化锰的摩尔比为1:3-1:6。
8.根据权利要求1所述的一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其特征在于7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与活性二氧化锰的摩尔比为1:4.5。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其特征在于所述的分离方法为：过滤，脱色，调pH，过滤，烘干，即得到7-羟基-2-喹诺酮。
10.根据权利要求9所述的一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其特征在于所述的分离方法为：
a、反应完毕后，反应体系降温至30-40℃，过滤，采用8％无机碱溶液洗涤滤饼；
b、滤液中加入原料10wt％的活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；
c、脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；
d、然后过滤，得到产品滤饼，采用水淋洗产品滤饼，将得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到7-羟基-2-喹诺酮。
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