NO179517B - Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO179517B NO179517B NO914053A NO914053A NO179517B NO 179517 B NO179517 B NO 179517B NO 914053 A NO914053 A NO 914053A NO 914053 A NO914053 A NO 914053A NO 179517 B NO179517 B NO 179517B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- amino
- chlorinating agent
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- JNXUGJMCFLONJN-UHFFFAOYSA-N 8-chloroquinolin-2(1H)-one Chemical class C1=CC(=O)NC2=C1C=CC=C2Cl JNXUGJMCFLONJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- -1 quinolone compound Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBESHLYCSZINAJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1F KBESHLYCSZINAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZIUFWGYMHTWKY-KFKAGJAMSA-N 6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-7-[(7s)-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1NC(=O)OC(C)(C)C)N(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)[C@H]2[C@H](C2)F)F)CC11CC1 FZIUFWGYMHTWKY-KFKAGJAMSA-N 0.000 description 2
- DVCFPCHNBNBXPN-VEVZXVCZSA-N 7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CN(CC12CC2)C2=C(C=C1C(C(=CN(C1=C2)[C@H]2[C@H](C2)F)C(=O)O)=O)F DVCFPCHNBNBXPN-VEVZXVCZSA-N 0.000 description 2
- ZIIBRZUXPHJMLW-NUEKZKHPSA-N C([C@H]1NC(=O)OC(C)(C)C)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 Chemical compound C([C@H]1NC(=O)OC(C)(C)C)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 ZIIBRZUXPHJMLW-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJMPDZLZEKRKFR-ZJIMSODOSA-N (7s)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H]1CNCC11CC1 YJMPDZLZEKRKFR-ZJIMSODOSA-N 0.000 description 1
- PGEGEJNTABPWJH-GFCCVEGCSA-N (7s)-5-benzyl-5-azaspiro[2.4]heptan-7-amine Chemical compound C([C@H](C1(CC1)C1)N)N1CC1=CC=CC=C1 PGEGEJNTABPWJH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONUWJJIRDXEMLU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hypochlorite Chemical compound CC(C)COCl ONUWJJIRDXEMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOYMYXRLULSCE-GXSJLCMTSA-N 6,7-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F TVOYMYXRLULSCE-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001334 alicyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- GGUKKWVQUROSDV-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl hypochlorite Chemical compound CCC(C)OCl GGUKKWVQUROSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N butyl hypochlorite Chemical compound CCCCOCl GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- NOAADQGAIOTYSP-UHFFFAOYSA-N heptane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCC NOAADQGAIOTYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical class Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIZGMTWBKDPTLH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hypochlorite Chemical compound CC(C)OCl BIZGMTWBKDPTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMYRRVREJIBUQU-UHFFFAOYSA-N propyl hypochlorite Chemical compound CCCOCl PMYRRVREJIBUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater med potensiell antimikrobe-aktivitet og med høy sikkerhet, og som er lovende som et syntetisk antimikrobemiddel.
8-klor-7-substituert-l-(2-fluorsyklopropyl)-4-kinolonderivater med formel (II) eller (III) som beskrevet i det etterfølgende, kan anvendes som potente antimikrobemidler som -omtalt i EP-A-0341493 og JP-A-Hei-2-231475.
Disse forbindelser er fremstilt ved å gå ut fra 3-klor-2,4,5-trifluorbenzosyre. Da det imidlertid er nokså vanskelig å oppnå 3-klor-2,4,5-trifluorbenzosyre med høy renhet på grunn av vanskeligheter i forbindelse med syntesen derav, er fremgangsmåten hvor disse forbindelser anvendes som utgangs-material ikke særlig fordelaktig sett ut fra et økonomisk synspunkt.
Et formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater ved hjelp av enkle og lette operasjoner og som er økonomisk fordelaktig.
Som et resultat av inngående studier har man etablert en fremgangsmåte hvor et 8-klorkinolonderivat kan oppnås både enkelt og lettvint mens man samtidig oppnår tilfredsstillende utbytte og renhet.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et 8-klorkinolonderivat med formel (III)
hvor X representerer et halogenatom og R<3> representerer en syklisk aminogruppe valgt fra hvor R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R10, R11, R12, R13, R14 og R1<5> hver representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 6 karbona tome r, og hvor R14 og R<15> kan være forbundet med hverandre til å gi en metylenkjede for dannelse av en 3- til 6-leddet ring som er kjennetegnet ved at en kinolonforbindelse med formel (I) hvor R<2> har den for R<3> ovenfor angitte betydning og hvor en amino subst i tuen t på den cykliske aminogruppe eventuelt er beskyttet, og X er som angitt i det foregående, reageres med et kloreringsmiddel, og idet den oppnådde forbindelse med formel (II)
hvor X og R<2> er som definert i det foregående, deretter eventuelt underkastes fjerning av beskyttelsesgruppen.
De kloreringsmidler som kan anvendes i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse kan velges fra sulfurylklorid, natriumhypokloritt, N-klorsuccinimid, klor og en underklorsyrlingester som er representert ved formelen (IV):
hvori R<4> er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en fenylalkylgruppe eller en klorfenylalkylgruppe.
Som kloreringsmiddel er det foretrukket å anvende sulfurylklorid, klor eller underklorsyrlingesteren med formel (IV) hvor R<4> er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer.
Blant kloreringsmidlene som er vist i det foregående, er underklorsyrlingesteren særlig foretrukket i henhold til det som er angitt i det etterfølgende.
Klorer ing av en forbindelse med formel (I) med en aminogruppe på den heterosykliske gruppe R<2> er tilbøyelig til å være ledsaget av bireaksjoner, noe som resulterer i reduksjon i utbytte og produktrenhet, med mindre aminogruppen er beskyttet. Ved anvendelse av en forbindelse (I) hvor dens aminogruppe er beskyttet, kreves det to ytterligere trinn; innføring av en beskyttelsesgruppe og fjerning av beskyttelsesgruppen. Ved siden av en økning i antall trinn, har innføring og fjerning av en beskyttelsesgruppe en tendens til å gi uønskede bireaksjoner, noe som fører til ytterligere reduksjoner i utbytte og renhet.
I forbindelse med undersøkelser vedrørende en økonomisk og enkel syntese av 8-klorkinolonderivater, har man nå funnet at dette kan løses ved anvendelse av særlig underklorsyrlingesteren med formel (IV) som et kloreringsmiddel. Anvendelse av denne ester med formel (IV) som kloreringsmiddel gjør det mulig å fremme klorineringen av forbindelsen med formel (I) som har en aminogruppe på dens heterosykliske gruppe R<2>, til å gi den klorerte forbindelse med formel (II) i høyt utbytte og med høy renhet, uavhengig av om aminogruppen er beskyttet eller ikke.
Underklorsyrlingesteren med formel (IV) inkluderer alkyl-estere, f.eks. propylestere (f.eks. n-propylhypokloritt og isopropylhypokloritt), butylestere (f.eks. n-butylhypokloritt, isobutylhypokloritt, sec-butylhypokloritt og t-butylhypokloritt) og en benzylester, idet t-butylhypokloritt er foretrukket.
Disse hypokloritter syntetiseres på vanlig måte, dvs. ved at en alkohol reageres med et salt av en underklorsyrling eller ved at en blanding av en alkohol og et alkalihydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd) reageres med klor.
I det tilfellet hvor substituenten R<2> er ytterligere substituert med en aminogruppe, kan denne aminogruppe være beskyttet av en beskyttelsesgruppe. Beskyttelsesgrupper som kan anvendes for aminogruppen på R<2> inkluderer en alkylkarbonyl-gruppe, en alkyloksykarbonylgruppe, en halogenalkylkarbonyl-gruppe, en halogenalkyloksykarbonylgruppe, en fenylalkyl-oksykarbonylgruppe og en nitro- eller klorfenylalkyloksy-karbonylgruppe. Spesifikke eksempler på beskyttelsesgrupper er acetyl, kloracetyl, 2,2,2-trikloretyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl og p-klorbenzyloksykarbonyl.
I formlene (I), (II) og (III), er den heterosykliske gruppe som representert ved R<2> eller R<3> som nevnt en syklisk aminogruppe som er avledet fra et syklisk amin. Et syklisk amin er en forbindelse som er avledet fra en alisyklisk forbindelse ved at ringkarbonatomet er erstattet med et nitrogenatom.
Som vist i det foregående kan den sykliske aminogruppe inneholde en eller flere substituenter, slik som polare grupper (f.eks. en substituert eller usubstituert aminogruppe eller en substituert eller usubstituert aminoalkylgruppe) og en rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. De polare grupper inkluderer foretrukket en usubstituert aminogruppe, en aminometylgruppe og en 1-aminoetylgruppe. Alkylgruppen som substituent på den sykliske aminogruppe inkluderer foretrukket metyl, etyl, propyl, gem-dimetyl og gem-dietyl. Det er også foretrukket at en slik alkylsubstituent danner en syklopropanring eller en syklo-butanring for å danne en spiroring sammen med den sykliske aminogruppe.
Spesifikke eksempler på disse sykliske aminogruppene omfatter 3-aminopyrrolidinyl, 3-metylaminopyrrolidinyl, 3-dimetylaminopyrrolidinyl, 3-etylaminopyrrolidinyl, 3-propylaminopyrrolidinyl, 3-isopropylaminopyrrolidinyl, 3- amino-4-metylpyrrolidinyl, 4-amino-2-metylpyrrolidinyl, 4- amino-2,3-dimetylpyrrolidinyl, 3-metylamino-4-metylpyrro-lidinyl, 4-metylamino-2-metylpyrrolidinyl, 4-metylamino-2,3-dimetylpyrrolidinyl, 3-dimetylamino-4-metylpyrrolidinyl, 4-dimetylamino-2-metylpyrrolidinyl, 4-dimetylamino-2,3-dimetylpyrrolidinyl, 3-metylpiperazinyl, 4-metylpiperazinyl, 3,4-dimetylpiperazinyl, 3,5-dimetylpiperazinyl, 3,4,5-trimetylpiperazinyl, 4-etyl-3,5-dimetylpiperazinyl, 4-isopropyl-3,5-dimetylpiperazinyl, 3-aminometylpyrrolidinyl, 3-metylaminometylpyrrolidinyl, 3-(1-amino)etylpyrrolidinyl, 3-(1-metylamino)etylpyrrolidinyl, 3-(1-etylamino)etylpyrro-lidinyl, 3-(1-amino)propylpyrrolidinyl, 3-(1-metylamino)pro-pylpyrrolidinyl, 3-aminopyrrolidinyl, 4-amino-3,3-dimetyl-pyrrolidinyl, 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl, 8-amino-6-azaspiro[3,4]oktan-6-yl, 1,4-diazabisyklo[3.2.1]oktan-4-yl, 3,8-diazabisyklo[3.2.1]oktan-3-yl, 8-metyl-3,8-diazabisyklo-[3.2.1]oktan-3-yl og 8-etyl-3,8-diazabisyklo[3.2.1]oktan-3-yl.
Klorering av forbindelsen som er representert ved formelen (I) kan vanligvis gjennomføres ved at forbindelsen (I) oppløses i et løsningsmiddel hvorpå kloreringsmidlet tilsettes til oppløsningen under avkjøling.
Løsningsmidler som kan anvendes for klorering er ikke spesielt begrenset så lenge de er i stand til å oppløse utgangsforbindelsen og være inaktive overfor kloreringsmidlet. Slike løsningsmidler inkluderer halogenerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan, alkylkarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, og maursyre. I tillegg kan klorsulfonsyre, alkoholer (f.eks. metanol, etanol og propanol), acetonitril, N,N-dimetylformamid og -etylacetat også anvendes. På bakgrunn av oppløsningsegenskaper og reaksjons-akselererende effekt, er maursyre og eddiksyre foretrukne.
Klorering av forbindelsen med formel (I) gjennomføres enten i en oppløsning eller en suspensjon av forbindelse (I) i et løsningsmiddel, og foretrukket i en oppløsning. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur opp til tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, vanligvis ved avkjøling med is eller ved romtemperatur (dvs. fra 0°C til 30°C).
Kloreringsmidlet anvendes vanligvis i en mengde fra 1 til 2 molekvivalenter i forhold til utgangsforbindelsen (I). Når klor anvendes som et kloreringsmiddel, kan det vanligvis anvendes i overskudd.
Kloreringsreaksjonen i henhold til den foreliggende oppfinnelse skjer raskt og er fullstendig innen 5 minutter til 10 timer og vanligvis innen 5 minutter til 2 timer med avkjøling på is.
Når R<2> i den klorerte forbindelse med formel (II) har en beskyttet aminogruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved hjelp av kjente metoder som katalytisk reduksjon eller ved sur eller alkalisk hydrolyse.
Det ønskede 8-klorkinolonderivat med formel (III) kan deretter isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av vanlig anvendte kjemiske metoder som ekstraksjon, vasking av ekstraktet, separasjon ved silikagelkolonnekromatografi, rekrystallisering og represipitering.
Den foreliggende oppfinnelse skal nå illustreres nærmere ved hjelp av undereksempler og eksempler. Alle prosentandeler er i vektprosent dersom annet ikke er indikert.
Undereksempel 1
7-( S) - amino- 5- azaspiro[ 2. 4] heptandihvdroklorid
En blanding av 6,07 g 7-(S)-amino-5-benzyl-5-azaspiro-[2.4]heptan, 7,5 ml konsentrert saltsyre og 2,4 g 5 % palladium-på-karbon (fuktighet 50 %) i 2 00 ml metanol ble rystet under en hydrogenatmosfære i 20 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk til å gi 5,13 g av tittelforbindelsen i form av et pulver.
Smp.: 222-238°C (spalting)
[<X]D: -43,27° (c=0,537, H20)
Elementanalyser for C6H12N2'2HC1:
Beregnet (%): C 38,93; H 7,62; N 15,13
Funnet (%): C 38,83; H 7,88; N 14,67
<1>H-NMR (D20) 8: 0,9-1,3 (4H, m) , 3,25 og 3,72 (1H, d,
J=12,2Hz, hver), 3,68 og 3,82 (1H, dd, J=12,2, 2,9Hz, hver), 4,10 (1H, dd, J=7,3, 6,4Hz)
Undereksempel 2
7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-l-syklopropyl]-1,4-dihvdro- 4- oksokinolin- 3- karboksvlsvremonohvdroklorid
Til 85 ml acetonitril ble det tilsatt 4,25 g 6,7-difluor-1-[ (IR, 2S) -2-f luor-l-syklopropyl] -1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 3,33 g 7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-dihydroklorid og 10,5 ml trietylamin, og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2,5 time. Etter avkjøling ble det dannede presipitat samlet ved filtrering og suspendert i 30 ml vann. Til denne suspensjonen ble det tilsatt 2,5 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble omrørt ved romtempe-råtur i 1 time. En krystall i suspensjonen ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til å gi 5,81 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 228-233°C (spalting)
[<X]D: -23,93° (c=0,449, IN NaOH)
Elementanalyser for C19H19N3F203* HC1-1/2H20:
Beregnet (%): C 54,22; H 5,03; N 9,98
Funnet (%): C 53,88; H 5,24; N 9,64
<1>H-NMR (NaOD) 8: 0,4-0,8 (4H, m), 1,4-1,7 (2H, m), 2,97
(1H, br s), 3,10 og 3,53 (1H, d, J=10,3Hz, hver), 3,15-3,3 (2H, m), 3,71 (1H, br s), 5,05 (1H, br d, J=64,0Hz), 6,40 (1H, d, J=7,3Hz), 7,51 (1H, d, J=15,lHz), 8,28
(1H, s)
Eksempel 1
7-[7-(S)-t-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-l-syklopropyl]- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsvre
I 20 ml diklormetan ble det oppløst 120 mg 7-[7-(S)-t-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-6-fluor-1-[(IR,2 S)-2-fluor-1-syklopropy1]-1,4-dihydro-4-oksokino1in-3-karboksylsyre, og en oppløsning av 40 mg sulfurylklorid i 5 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis dertil over en periode på 5 minutter under omrøring og med avkjøling på is. Etter den dråpevise tilsetning ble omrøringen fortsatt i ytterligere 10 minutter. Etter at man hadde bekreftet at utgangsmaterialet var forsvunnet ved hjelp av tynnsjiktkromatografi, ble reaksjonsblandingen vasket påfølgende med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann, og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Diklormetan ble fjernet fra blandingen under redusert trykk. Resten ble renset i en kolonne som var pakket med 10 g silikagel ved anvendelse av et elueringsmiddel bestående av en blanding av kloroform og metanol (9:1, i volumdeler) til å gi 101 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 223-226°C
[cc]D: -211,15° (c=0,771, kloroform)
Elementanalyser for Cj^^lFj^C^:
Beregnet (%): C 56,53; H 5,14; N 8,24
Funnet (%): C 56,67; H 4,95; N 8,14
%-NMR-spektret for produktet var identisk med spektret i de rapporterte data.
Eksempel 2
7-(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-l-syklopropyl]-1, 4- dihvdro- 4- oksokinolin- 3- karboksvlsvre
Til klorsulfonsyre ble det tilsatt 120 mg 7-(7-(S)-t-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-l-syklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre under omrøring og med avkjøling på is, og en spormengde jod ble deretter tilsatt. Klorgass ble innført i oppløsningen i 10 minutter og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann. Blandingen ble først gjort alkalisk med en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd og deretter ble pH justert til 7 med en vandig oppløsning av sitronsyre. Blandingen ble ekstrahert med tre 50 ml porsjoner kloroform og ekstraktet ble tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble rekrystallisert fra vandig etanol til å gi 45 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 127,3-135,5°C
[CC]D: -179° (c=l,12, IN NaOH)
Elementanalyser for C19H18C1F2N303- 3/2H20:
Beregnet (%): C 52,24; H 4,85; N 9,61
Funnet (%): C 52,16; H 4,70; N 9,53
Eksempel 3
7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-klor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluor-l-syklopropyl]-1, 4- dihvdro- 4- oksokinolin- 3- karboksvlsyre
I 15 ml maursyre ble det oppløst 3,09 g 7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-l-syklopropyl] -1, 4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-hydroklorid, og oppløsningen ble avkjølt slik at temperaturen i oppløsningen var i området fra 5 til 10°C. Til oppløsningen ble det dråpevis og sakte tilsatt 1,25 g t-butylhypokloritt ved denne temperatur. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen ytterligere omrørt i 5 minutter, helt over i kaldt vann og nøytralisert med en 20 % vandig natriumhydroksyd-oppløsning. En utfelt krystall ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til å gi 3,02 g av tittelforbindelsen som en lysegul krystall.
Smp.: 221-226°C (spalting)
[a]D: -209,7° (c=0,631, IN NaOH)
Elementanalyser for C19<H>18C1F2N305-3/2H20:
Beregnet (%): C 52,24; H 4,85; N 9,61
Funnet (%): C 52,31; H 4,52; N 9,60 <1>H-NMR-spektret for produktet var identisk med det som er angitt i rapporterte data.
Eksempel 4
7-[7-(S)-t-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-1-cvklopropyl]- 1, 4- dihvdro- 4- oksokinolin- 3- karboksvlsvre
I 5 ml metylenklorid ble det oppløst 238 mg 7-[7-(S)-t-butoksykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-l-syklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, og 80 mg t-butylhypokloritt ble dråpevis og sakte tilsatt til blandingen under avkjøling med is. Etter tilsetningen ble blandingen ytterligere omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket påfølgende med en 5 % vandig oppløsning av sitronsyre og vann, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 217 mg av tittelforbindelsen i form av et lysegult pulver.
Smp.: 220-224°C
[<X]D: -208,31° (c=0,693, kloroform)
Elementanalyser for C24H26C1F2N305:
Beregnet (%): C 56,53; H 5,14; N 8,24
Funnet (%): C 56,21; H 5,04; N 8,31
H<->NMR-spektret for produktet var identisk med det som er
angitt i rapporterte data.
I henhold til fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse
kan 8-klorkinolonderivater oppnås i tilfredsstillende utbytte og med høy renhet ved hjelp av enkle operasjoner. Når utgangskinolonderivatet har en aminogruppe som en substituent i sitt molekyl, vil spesielt anvendelse av en underklorsyrlingester som et kloreringsmiddel gjøre det mulig å oppnå klorering av en slik forbindelse uten nødvendig beskyttelse av aminogruppen og med samtidig oppnåelse av tilfredsstillende utbytte og produktrenhet.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 8-klorkinolonderivat med formel (III)
hvor X representerer et halogenatom og R<3> representerer en syklisk aminogruppe valgt fra hvor R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R11, R12, R13, R14 og R<15> hver representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og hvor R14 og R15 kan være forbundet med hverandre til å gi en metylenkjede for dannelse av en 3- til 6-leddet ring,
karakterisert ved at en kinolonforbindelse med formel (I)
hvor R2 har den for R<3> ovenfor angitte betydning og hvor en aminosubstituent på den cykliske aminogruppe eventuelt er beskyttet, og X er som angitt i det foregående,
reageres med et kloreringsmiddel, og idet den oppnådde forbindelse med formel (II)
hvor X og R<2> er som definert i det foregående, deretter eventuelt underkastes fjerning av beskyttelsesgruppen.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at kloreringsmidlet velges fra sulfurylklorid og klor.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at kloreringsmidlet er en underklorsyrlingester med formel (IV)
R<4>0C1 (IV)
hvor R<4> er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,
karakterisert ved at R<4> er en t-butylgruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27977890 | 1990-10-18 | ||
| JP22815391 | 1991-05-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO914053D0 NO914053D0 (no) | 1991-10-16 |
| NO914053L NO914053L (no) | 1992-04-21 |
| NO179517B true NO179517B (no) | 1996-07-15 |
| NO179517C NO179517C (no) | 1996-10-23 |
Family
ID=26528079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO914053A NO179517C (no) | 1990-10-18 | 1991-10-16 | Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100253047B1 (no) |
| CN (1) | CN1038509C (no) |
| AR (1) | AR247884A1 (no) |
| AT (1) | AT402501B (no) |
| EE (1) | EE03027B1 (no) |
| ES (1) | ES2039300B1 (no) |
| FI (1) | FI100531B (no) |
| GR (1) | GR1000997B (no) |
| HU (1) | HU221195B1 (no) |
| MX (1) | MX9101668A (no) |
| MY (1) | MY109714A (no) |
| NO (1) | NO179517C (no) |
| PL (1) | PL168831B1 (no) |
| PT (1) | PT99268B (no) |
| RU (1) | RU2049778C1 (no) |
| YU (1) | YU48819B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2151488T3 (es) * | 1991-05-28 | 2001-01-01 | Daiichi Seiyaku Co | Derivado de acido piridonacarboxilico. |
| ZA946853B (en) * | 1993-09-10 | 1995-04-24 | Daiichi Seiyaku Co | Crystals of antimicrobial compound. |
| CN1184221C (zh) * | 2001-08-08 | 2005-01-12 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 有7－(7－氨甲基－5－氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法 |
| CN103483315B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-07-01 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 7-(3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法 |
| CN103709100A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 南京工业大学 | 一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104892600B (zh) * | 2015-06-04 | 2017-02-01 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 7‑（3‑氨甲基‑4‑取代苄氧亚胺基‑1‑吡咯烷基）萘啶酮羧酸类化合物 |
| CN105061395A (zh) * | 2015-08-10 | 2015-11-18 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种西他沙星水合物的制备方法 |
| CN105669646B (zh) * | 2016-02-26 | 2018-03-09 | 济川药业集团有限公司 | 一种西他沙星的合成方法 |
| CN113527200B (zh) * | 2021-05-27 | 2022-12-02 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种氯喹那多的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2840437A1 (de) * | 1978-09-16 | 1980-04-03 | Hoechst Ag | 8-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon und 8-brom-5,6,7,8-tetrahydro-2-chinolon, deren hydrochlorid bzw. hydrobromid und verfahren zu deren herstellung |
| EP0191185B1 (en) * | 1984-12-14 | 1990-03-07 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Quinoline-carboxylic acid derivatives |
| JPH0635457B2 (ja) * | 1985-06-28 | 1994-05-11 | 杏林製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| DE3635218A1 (de) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | Bayer Ag | 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS6490183A (en) * | 1987-09-30 | 1989-04-06 | Kyorin Seiyaku Kk | Production of quinolonecarboxylic acid derivative |
| JPH0196786A (ja) * | 1987-10-09 | 1989-04-14 | Toshiba Corp | 改札装置のデータ集計処理方式 |
| IL90062A (en) * | 1988-04-27 | 1994-10-07 | Daiichi Seiyaku Co | History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
-
1991
- 1991-10-12 MY MYPI91001865A patent/MY109714A/en unknown
- 1991-10-14 YU YU165791A patent/YU48819B/sh unknown
- 1991-10-16 FI FI914875A patent/FI100531B/fi active
- 1991-10-16 NO NO914053A patent/NO179517C/no unknown
- 1991-10-17 PT PT99268A patent/PT99268B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 HU HU280/91A patent/HU221195B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 AT AT0206691A patent/AT402501B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 AR AR91320942A patent/AR247884A1/es active
- 1991-10-17 PL PL91292087A patent/PL168831B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 ES ES09102304A patent/ES2039300B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-17 RU SU915010041A patent/RU2049778C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 GR GR910100427A patent/GR1000997B/el not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 MX MX9101668A patent/MX9101668A/es unknown
- 1991-10-18 CN CN91110833A patent/CN1038509C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 KR KR1019910018376A patent/KR100253047B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-22 EE EE9400253A patent/EE03027B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA206691A (de) | 1996-10-15 |
| PT99268A (pt) | 1992-08-31 |
| FI914875A (fi) | 1992-04-19 |
| FI914875A0 (fi) | 1991-10-16 |
| AR247884A1 (es) | 1995-04-28 |
| AT402501B (de) | 1997-06-25 |
| KR100253047B1 (ko) | 2000-05-01 |
| FI100531B (fi) | 1997-12-31 |
| MY109714A (en) | 1997-04-30 |
| YU165791A (sh) | 1994-05-10 |
| RU2049778C1 (ru) | 1995-12-10 |
| MX9101668A (es) | 1992-06-05 |
| PL292087A1 (en) | 1992-11-16 |
| HU913280D0 (en) | 1992-01-28 |
| KR920008007A (ko) | 1992-05-27 |
| EE03027B1 (et) | 1997-08-15 |
| GR910100427A (en) | 1992-09-25 |
| HUT59388A (en) | 1992-05-28 |
| YU48819B (sh) | 2001-12-26 |
| PL168831B1 (pl) | 1996-04-30 |
| PT99268B (pt) | 1999-04-30 |
| GR1000997B (el) | 1993-03-31 |
| ES2039300A1 (es) | 1993-09-16 |
| NO179517C (no) | 1996-10-23 |
| HU221195B1 (en) | 2002-08-28 |
| NO914053D0 (no) | 1991-10-16 |
| ES2039300B1 (es) | 1994-05-16 |
| NO914053L (no) | 1992-04-21 |
| CN1038509C (zh) | 1998-05-27 |
| CN1062906A (zh) | 1992-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR940007305B1 (ko) | 8-위치에서 치환된 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| KR20170036677A (ko) | 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법 | |
| HUE029528T2 (en) | Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates | |
| NO179517B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater | |
| JPH0479349B2 (no) | ||
| US5728709A (en) | Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production | |
| NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| CN109293631B (zh) | 3-氨基-n-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法 | |
| KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| NO169076B (no) | Anhydrider av 1-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-1,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og borsyrer | |
| US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| US5290943A (en) | Method of producing 2-acyl amino 5-halogenopyridine compounds | |
| CA2367969A1 (en) | Process of preparing 3s-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof | |
| US11274081B2 (en) | Process for the synthesis of ivacaftor | |
| CN107365299B (zh) | 一种达比加群酯的制备方法及其中间体 | |
| AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPS62263160A (ja) | 置換アントラ〔１，９−ｃｄ〕ピラゾ−ル−６（２Ｈ）−オン類の製造方法 | |
| JP3332171B2 (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2976493B2 (ja) | 塩素化ピラゾールカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH04270272A (ja) | アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 | |
| JPS5951534B2 (ja) | ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン誘導体の製造法 | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 |