JPS62263160A - 置換アントラ〔１，９−ｃｄ〕ピラゾ−ル−６（２Ｈ）−オン類の製造方法 - Google Patents

置換アントラ〔１，９−ｃｄ〕ピラゾ−ル−６（２Ｈ）−オン類の製造方法

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JPS62263160A
JPS62263160A JP62106468A JP10646887A JPS62263160A JP S62263160 A JPS62263160 A JP S62263160A JP 62106468 A JP62106468 A JP 62106468A JP 10646887 A JP10646887 A JP 10646887A JP S62263160 A JPS62263160 A JP S62263160A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の化合物は、ここで参照文献として取り上げた米
国特許第４，５５４６５４号明細書中に記載されている
ものである。前記化合物の製造方法もまた前記文献中に
記載されている。該方法はクロマトグラフィー的な分離
および再結晶の手順をも包含しているが、これらの手順
には相当な時間が費やされる。
アントラ〔１，９−ｃｄ〕ピラゾール−６（２Ｈ）−オ
ン類の他の製法は出願中のＵＳＳＮ　７２７，６５７号
（１９８５年４月２６日出願）中に記載されている。そ
の工程は以下のように進行する： 構造式■ （式中、Ｑ　、　Ｑ’およびＱ　Ｉ′は同一でも異なっ
ていてもよく、Ｈ，ベンゾイロキシ、ｐ−クロロベンゾ
イロキシ、およびｐ−メトキシベンゾイロキシである） の化合物に、式 ％式％ （式中、Ｄは２ないし８個の炭素原子をもつ直鎖状また
は分枝鎖状アルキレン基；およびＲ′は２ないし８個の
炭素原子をもち、ＯＨで置換されていでもよいアルキル
基である） のヒドラジノを反応させて、構造式■ の化合物を生成させる。
構造式νｎの化合物を適当な溶媒中でベンジルハライド
と反応させると構造式■ （式中、Ｒ５はベンジル） の化合物が得られる・ （式中、Ｒ４はＨまたは１ないし８個の炭素原子をもつ
アルキル基、また、Ｒ５は上記したとおシであり、Ｄ′
は２ないし８個の炭素原子をもつ直鎖状または分枝鎖状
アルキレン基である）のジアミンを反応させると、構造
式■ の化合物が生成し、これは標準的方法によって脱ベンジ
ル化されて構造式■ （式中、Ｘ％Ｘ′およびＷは同一でも異なっていてもよ
〈ＨまたはＯＨでらシ；ＲはＨまたは１ないし６個の炭
素原子をもつアルキル基であり；Ｄ、Ｄ’、Ｒ４および
Ｒ′は上記したとおりである）の化合物を生成する。
上記化合物は抗バクテリア剤および抗真菌剤として有用
でるる。
化合物のあるものは、生体内で抗白血病活性を示す。化
合物のあるものは、充実性腫瘍に対して試験管内活性を
呈する。
本発明は置換アントラ［１、９−ｃｄ）ピラゾール１−
６（２Ｈ）−オン類の改良された製造方法に関するもの
である＠本発明は上記した先行方法よシも６〜１５％増
大した収率を本たらす・また本発明はより簡単でよシす
ぐれたクロマトグラフィー的分離法を採用しておシ、こ
れは大規模の製造に適している。本プロセスはまた１段
階省略された方法を包含しておシ、これは商業的スケー
ルアップのために適している。
本合成方法は下記構造式■ （式中、Ｘ２およびＷ２は同一でも異なっていてもよく
、ＨまたはＯＨまたは１ないし４個の炭素原子をもつア
ルコキシ：ＲはＨ，Ｉたは１ないし６個の炭素原子をも
つアルキル；ＤおよびＤ′は同一でも異なっていてもよ
〈２ないし８個の炭素原子をもつ直鎖状または分枝鎖状
アルキレン基、Ｒ′およびＲ“はＨまたは２ないし８個
の炭素原子をもち、ＯＨで置換されていてもよいアルキ
ル基である） を有する化合物を得ることを目的とするものである。
この方法は以下のように進行する： 構造式■ （式中、Ｘ２およびＷ２は上記したとおりである）の化
合物に置換ベンジルハライドと反応させると弐■ （式中、Ｚは置換ベンジルである） の化合物が得られる。
上記式■の化合物に下記式 Ｈ２ＮＮＨＤＮＨＲ’ （式中、ＤおよびＲ′は上記したとおりである）のヒド
ラジンを反応させると下記式ＩＶおよび式ＶＡ ＩＶ　　　　　　　　　ＩＶＡ の異性体か得られる。
この異性体をジアルキルジカーボネートオたはアルキル
ハロホルメートで処理すると式Ｖおよび式ＶＡ Ｖ　　　　　　　　　　ＶＡ （式中、Ｒ′″は１ないし８個の炭素原子をもつアルキ
ル、ベンジル、または置換ベンジル、そしてＤ％Ｒ′、
Ｘ２、Ｗ２およびＺは上記したとお９である） の化合物が生成する。
これら二つの異性体は、ついでカラムクロマトグラフィ
ーによって、より速い溶離成分Ｖとよシ遅い溶離成分Ｖ
Ａとに分離される。
異性体ＶＡは強酸で処理されて下記式ＶＩの化合物 （式中、Ｘ、　Ｗ、　ＤおよびＲ′は上記したとおりで
ある） を生成する。
この式の化合物はついで、下記式のシアきン（式中、Ｒ
％Ｒ′、Ｒ１１ｐよびＤ′は上記したとおりである） で処理されて上記式Ｉで表わされる所望の化合物を生成
する。
例示のため、下記のスキーム■で互換可能な製法手順を
示す。Ａ、　Ｂ、　Ｃ，ＤおよびＤの段階は米国特許第
４，５５４６５４号におけるプロセスを式示するもので
ある。Ａ、Ｂ、　Ｆ、　ＧおよびＨの段階は出願中のＵ
ＳＳＮ７２７，６５７号（１９８５年４月２６日出願）
Ｋ記載され念工程を式示するものである。
Ｉ、　Ｊ、　Ｋ、　ＬおよびＭの段階は、本発明の工程
を式示するものである。
スキーム上の段ＩＩＩは下記化合物 （式中、ＸおよびＷは上記したとおりである）に置換ベ
ンジルハライドを作用させて式■の゛化合物上に保護基
を形成させる反応に関連するものでるる。ベンジルハラ
イドは任意に１個、２個ま九は３個の置換基を有してい
る。置換基は１ないし４個の炭素原子をもつアルキル、
１ないし４個の炭素原子をもつ低級アルコキシまたはハ
ロゲンであり得る。ハライドはクロリドでもプロミドで
もよく、好ましくはクロリドである。好ましくは置換ベ
ンジルハライドは２．４．６−ドリメチルベンジルクロ
リドである。
反応は、あらゆる種々の反応−不活性溶媒のうちから選
ばれた溶媒中で、昇温下に、１５〜３０時間、はソ当量
の化合物■、無水カーボネート、および置換ベンジルハ
ライドを混合することによって遂行される。好ましいカ
ーボネートは辰酸セシツムである。置換ベンジルハライ
ドの少過剰量の使用は４！に収率を向上させるかも知れ
ない。
適当な溶媒の例は、アセトニトリル、アセトン、ジメチ
ルスルホキシド、およびＮ、、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドでる！０；＃ｌＣ好ましくはアセトン−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの併用である。
段階Ｉの最も好ましい形態は、Ｘ２およびＷ２がＨであ
る化合物Ｈに２．４．６−　）リメチルベンジル・クロ
ライドをは′ｉ３：１容積比の７セトンーＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中で還流させな−Ｚ＞Ｅら２０〜２５
時間反応させることである。
スキ、−ムの段階Ｊは、ＤおよびＲ′が前記したような
ものである式Ｈ２Ｎ’ＨＤＮＨＲ’のヒドラジンを用い
ての化合物■の反応に関連するものである。
反応は、種々の溶媒中、昇温下に、化合物ＩＩＩＫヒド
ラジンを１：３モル比率で混合することによシ達成され
る；このような不活性溶媒忙はピリジン、ジメチルスル
ホキシド、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム７ミドおよびアセ
トニトリルが包含される。反応は１５ないし３０時時間
桁される。
好ましい反応条件は還流下［２０〜２４時間、溶媒とし
てアセトニトリルを使用することである。
ヒドラジンは（ヒドロキシアルキル）アミノアルキルヒ
ドラジンである。好着しくはヒドラジンは２　（、（２
−”ヒドラジノエチル）−アミノコエタノールである。
反応は、たとえばｘ２およびＷ２が水素であるときには
異性体、たとえば化合物ＩＶおよびＩＶＡを１＝４の近
似比で生成する。
スキームの段階にでは、二つの異性体である化合物Ｖお
よびｖＡを不活性溶媒、たとえばジクロロメタン中に含
有している懸濁液が、室温下に１〜４時間、ジアルキル
ジカーボネートまたはアルキルハロホルメートで処理さ
れる。これにより上記スキーム中の化合物ＶおよびｖＡ
中ＢＯＣとして示されている位置において、二つの異性
体上に親油性保護基が形成される。
好ましいカーボネートはジ−第３−ブチルジカーボネー
トでおる。
好ましいホルメートはペンジルクロロホ／ｌ／／−トで
ある。
溶液は蒸発させられて溶媒が除去される。
残留物は、薄層クロマドグ２フイーによシ≧０．１５の
Ｒｆで異性体を分離するような適当な有機溶剤系中に溶
かさ・れる。溶液はクロマトグラフィーにかけられて二
つの異性体に分離される。
好ましいクロマトグラフィー分離では、ンリ力ゲル力ラ
ムを用い、またエチルアセテート：へキサンがほぼ１：
１である初期比率から純エチルアセテートに達するまで
徐々にエチルアセテート比率を増加する勾配溶離を採用
する。
この分離は大規模に実施され得る。
ところがスキームの段階Ｆでは対照的に、フラッシュシ
リカケ゛ルクロマトグラフイーによる異性体の分離は、
大量のシリカゲルが必要とされるために１．小規模でし
か実施されない。
スキームの段階Ｃでは、異性体はフラッシュクリカゲル
ククマトグラフイーを用いては部分的てしか分離されな
い二 スキーム上の段階りでは、二つの保護基（スキーム中Ｂ
ＯＣおよびＴＭＢとして示される）は室温下に強酸を添
加することによシ一段階で除去される。好ましい酸はＨ
ＣＩである。反応は多くの不活性溶媒中で実施され得る
；好ましい溶剤は１：４ジクロロメタン：メタノールで
ある。
オンと反応させられる。反応は種々の不活性溶媒中で遂
行される；ピリジンは好ましい溶媒である。反応は昇温
下に１５〜４０時間遂行される。
好まし゛〈は温度は７０〜１１５℃の間である。反応時
間は好ましくは１９〜２３時間である。構造式Ｉの化合
物が′生成する。
実施例１〜４は米国特許Ｅ４，５５６，６５４号明細書
中に記載されている工程を具体的に示すものである。
実施例５〜７は出願中のＵＳＳＮ７２ス６３７号の工程
を示すものである。
実施例８〜１２は本発明を具体的に説明しようとするも
のでるる。これらの実施例は本発明の例示のために提示
されているものであって、本発明の範囲を限定するもの
と解釈されるべきではない。
実施例　１ １．４−ジクロロ−５−（フェニルメトキシ）−９，１
０−アント２センジオン（２） １７７、２　Ｐ　（ｆ），６０５モル）の１，４−ジク
ロロ−５−ヒドロキシ−９，１０−アントラセンジオン
（１英国特許第１．０２９．４４８号明細？　）　、８
３．５　Ｆ（ｆ），６０５モル）の粉末状無水炭酸カリ
ウム、７９ｒｌ＜　０．６７５モル）のベンジルブロマ
イドおよびｔ７Ｊの就床アセトンからなる機械的に攪拌
されてなる混合物が３日間還流下に加熱された。最初暗
褐色の懸１５４液が橙緑色に変るが、この色が反応の終
結を知らせるものである。混合物は熱時濾過されそして
塩は熱アセトンで洗浄される。冷却されたＦ液はその容
積が〜係°まで濃縮される。黄色の沈澱が濾過によって
集められ、アセトンおよびメタノールによって洗浄され
、　　２００　ｍ１５０Ｖ１２時間の条件下に乾燥させ
られると２０１．２２（８７％）の融点１２２〜１２６
℃をもっ２が残る。
得られたＦ液は蒸発して乾燥させられた。残留固体は熱
アセトンから結晶化され、１４．６ｆ’（６％）の融点
１２２〜１２６℃をもつ付加的な２が得られた。合計収
率＝９３俤。
実施例　２ ５−クロロ−２−（２−（（２−ヒドロキシエチル）ア
ミン〕エテル）−７−（７エニルメトキシ）アントラ（
１，９−ｃｄ）ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（５）３
８．１（ｆ），１モル）の１，４−ジクロロ−５−（フ
ェニルメトキシ）　−９，１０−アントラセンジオン（
２）、３５？（ＩＪ、２７７モル）の２−（（２−ヒド
ラジノエチル）アミノコエタノール卦よび２００ｄのピ
リジンが８０℃で１６時間攪拌された。
混合物は真空下ＫａＭされた結果、ジクロロメタンと水
との界面に存在するオイルを生成した。
有機層が水で洗浄され、乾燥され、そして濃縮された結
果４０．７Ｆの残留物が得られ、この残留物は、ジクロ
ロメタン：メタノール（９：１）を用いて溶離する１ｋ
ｇのシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上のクロマ
ドグ２フイーによって精製されて、〜１：４の４＝５比
率を示し九。速い方の溶離成分を含有するフラクション
を濃縮すると６ｔの固体が得られ、この固体をエタノー
ルから粉末化することによシ、融点１７２〜１７５℃Ｈ
ＰＬＣによれば１％の異性体５を含有する純度９４チの
異性体４の２．５ｔが産出された。遅い方の溶離成分を
含有するクラクションを濃縮すると６ｔの固体が得られ
、この固体をエタノールから結晶化する仁とにより、融
点１４２〜１４３℃、ＨＰＬＣによれば２％の４を含有
する純度９８％の異性体５が産出された。カラムクロマ
トグラフィー後の粗製５の収率＝３５％。結晶化後の純
５の収率＝１０係。
５０、Ｃ１（ｆ），１３０モル）の１．４−ジクロロ−
５−（フェニルメトキシ）　−９，１０−アント２セン
ジオン、４６．５Ｐ（ｆ），３９０モル）の２−〔（２
−ヒト２ジノエチル）アミン〕エタノールおよび３００
−のジメチルスルホキシドからなる混合物を用いての２
５℃下、２．７５日間にわたる反応が、上記反応を繰り
返すととくよって遂行された。混合物は２．５１の氷水
中に注ぎ込まれた。
ゴム状の残留物が一過罠よって集められ、ついでジクロ
ロメタン中に溶かされた。溶液が水で洗浄され、乾燥さ
せられ、そしてＳａされることし〔よｐ５０．１ｆのゴ
ム状残留物が産出した。残留物は７５０−のジクロロメ
タン：メタノール（４：１）中に溶かされ、５００ｔの
シリカゲル（７０〜２３０メツシユ）を通して濾過され
て、異性体の混合物３の全部が集められるまでジクロロ
メタン：メタノール（４：　１　）を用いて溶離された
。生成物７９クシヨンを濃縮すると３５Ｆのゴムが得ら
れ、このゴムはメタノールを用いて粉末化されて２５１
の黄色の固体３を与えるが、この固体３はＨＰＬＣによ
れば４および５を〜１：４で含んでいる（５の粗製収率
＝３４％）。
カラムクロマトグラフィーによる。異性体の部分的分離
は前記したようにして遂行された。
実施例　３ ２−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミン〕エチル
）−５−（［２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノエ
テルアミン）−７−（フェニルメトキシ）アントラ（１
，９−ｃｄ）ピラゾール−６（２Ｈ）　−オン（６） ２．２Ｆ（４，９ミリモル）の５−クロロ−２−（（２
−ヒドロキシエチル）アミン〕エチル−７−（フェニル
メトキシ）アントラ［１，９−ｃｄ］−ピラゾール−６
（２Ｈ）−オン（５）、４．５ｄ（４４，５ミリモル）
の２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール、０．５
ｔの無水炭筐カリウム、および１５−のピリジンからな
る混合物が還流下に２４時間攪拌された。混合物は一過
されかつ真空下に濃縮されることによりオイルが産出す
るが、このオイルは２−プロパツールを用いてこの中に
層をなして捕獲される。２５℃下、３日間を越えたとこ
ろで沈澱が生成した。この固体は濾過によって集められ
ついで２−プロパツールから結晶化されることＫより乾
燥後、１．Ｏｆの融点１５７〜１５９Ｃをもつ純６が得
られた。Ｐ液のｎ展は、ジクロロメタン：トリエチルア
ミン（９９１）中５．１０および１５％メタノールを用
いる勾配Ｍｍを利用しての、１１５ｆのシリカゲル（２
３０〜４００メツシユ）上でのクロマトグラフィーによ
って実施された。生成物フラクションを濃縮すると固体
が得られ、この固体は２−プロパツールから粉末化され
て０．３２の融点１５７〜１５９℃をもつ付加的６が得
られた。乙の合計収率＝５０チ。
１０、Ｃ１（２２，２ミリモル）の５および３８．６　
Ｆ（３７０ミリモル）の２−（２−７ミノエチルアミン
）エタノールを用いての１６０℃下、２４時間にわたる
反応が、上記反応を繰シ返すことによって遂行された。
冷却された混合物は２００祠の２−プロパツールで希釈
され、５°で一晩そのまま放置された。固体は濾過によ
って集められ１０．３Ｆの粗製６を与えるが、これは、
ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン：酢酸
（２：１：０．２：０．１）を用いて溶離することにょ
る１４５？のシリカゲル（７０〜２３０メツシユ）上で
のカラムクロマトグラフィーによって精製された。生成
物フラクションを濃縮すると固体が得られ、この固体を
〜１：１の２−プロパツール：ジエチルエーテルを用い
て粉末化すると、３，０尚量の酢酸を結合している融点
１１５〜１１９℃の６のコンプレックス７、５　Ｆが得
られた。
実施例　４ ７−ヒドロキシ−２−（２−（（２−ヒドロキシエチル
）アミノコエチル：ｌ　−ｓ−〔〔２−〔（２−ヒドロ
キシエチル）アミン〕メチル〕アミノ〕アントラ（１，
９−ｃｄ）−ピラゾール−６（２Ｈ）−オン、ジヒドロ
クロリド（７） １５〇−氷酢酸中の３．ＩＰ（６，０ミリモル）の２−
［２−［：（２−ヒドロキシエチル）アミン〕エチル〕
−５−〔（２−〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メ
チル〕−アミノ）−７−（フェニルメトキシ）アントラ
（１，９−ｃｄ〕ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（６）
の混合物が、炭素上２０％水酸化ノラジウム１．０２を
用いて、大気圧下室温で１７０−の水素が吸収されるま
で水素化され虎。混合物はセライトを通して一過され、
真空下に濃縮された。残留物は沸騰２−プロパツール中
に溶かされた。溶液は２−プロ、Ｊノール中の塩化水素
の過剰量で処理され、そして冷却された。赤橙色の沈澱
が集められ、２−プロパツールでついてジエチルエーテ
ルで洗浄され、そして８０℃で真空下７時間乾燥させら
れて、０．６当量の水を含む、前シンタリングを伴う融
点２５７〜２６２℃（ｄｅｃ）を有する３、　ＯＦ　（
９７％）の７が得られた。段階ＡＳＢ１Ｃ，ＤおよびＥ
を経由しての総単離収率＝４．３％。
実施例　５ ５−クロロ−２−［２−〔（２−ヒトフキジエチル）（
フェニルメチル）アミノコ−エチル）−７−（フェニル
メトキシ）アントラ（１，９−ｃｄ）ピラゾール−６（
２Ｈ）−オン（８） ＨＰＬＣによれば各々が〜４：１であるところの１４．
５ｔ（３２，３モル）の５−クロロ−２−［２−（：（
２−ヒドロキシエチル）〕アミノ）−７−（フェニルメ
トキシ）アントニア　−（１，９−ｃｄ）ピラゾール−
（Ｓ（２Ｈ）−オン（５）およびその１０−フェニルメ
トキシＪ４性体（４）、３．９−のα−ブロモトルエン
、６．５ｔの重炭酸ソーダ、および１４０−のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドからなる混合物が、室温下に１８
時間攪拌された。混合物は５００艷の水で希釈され、そ
れぞれ２００−のジクロロメタンを６回用いて抽出され
た。結合し之有機抽出物は水で洗浄され、乾燥させられ
、そして濃縮されてオイルにされ、このオイルは６００
２のシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上のクロマ
トグラフィーによって精製された・エチルアセトン：ヘ
キサン（３：２）を用いての溶出に続いての生成物フラ
クションの濃縮によって、速い方の溶離成分が固体とし
てもたらされる。
アセトニトリルからの結晶によシ、融点１３０〜１３４
℃をもつ３．５５　ｆの純異性体９が得られる。酢酸エ
チルによる溶出に続いての生成物７ラクシヨンの濃縮に
よって、９２ｆの遅い方の溶離異性体８が結晶化できな
いシロップとして得られる。
実施例　６ ５−（（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチ
ル〕アミノ）−２−［２−（２−ヒドロキシエチル）（
フェニルメチル）アミン〕エチル〕−７−（フェニルメ
トキシ）アントラ（１，９−ｃｄ）ピラゾール−６（２
Ｈ）−オン（１０） ６．０ｆ（１１，２ミリモル）の５−クロロ−２−〔２
−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミ
ン〕エチル）−７−（フェニルメトキシ）アント７　（
１，９−ｃｄ）ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（８）お
よび１２．２ｍ（１２１ミリモル）の２−（２−アミノ
エチルアξ））−エタノールからなる混合物が１６０℃
に２４時間加熱された。冷却された混合物は６０−の２
−プロパツールで希釈され、ついで０〜５℃に数日間保
持され喪。沈澱が集められ、冷２−プロパツールついで
ジエチルエーテルで洗浄され、そして６０℃で真空下１
８時間乾燥させられて、融点１３４〜１３７℃を有する
、ＨＰＬＣによれば９７％純度の４．ＩＰ（６０チ）の
１０が得られた。
実施例　７ ツーヒドロキシ−２−（２−（（２−ヒドロキシエチル
）アミン〕エチル）−５−（（２−〔（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ〕メチル〕アミノ〕アンド９　〔１，９
−ｃｄ〕−ピラゾール−６（２Ｈ）−オン、ジヒドロク
ロリド（７） ６０ｄｌのメタノール中４．４ｒ（７，２ミリモル）の
５−（（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノコエチ
ル］−７−（フェニルメトキシ）アントラ（１，９−ｃ
ｄ〕−ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（１０）および２
０−の氷酢酸からなる混合物が炭素上２０チ水酸化パラ
ジウム２５０８９を用いて、大気圧下室温で、３３０−
の水素が吸収されるまで水素化された。混合物は実施例
４に記載されているように処理されて、０．２当量の水
を含む前シンタリングを伴う融点２５５〜２６０℃（ｄ
ｅｃ）を有する３、６９（１００％）の７が得られた。
段階Ａ１Ｂ％Ｆ、ＧおよびＨを経由しての総単離収率＝
１３％。
実施例　８ １．４−ジクロロ−５−［（２，４，６−ドリメチルフ
エニル）メトキシ）　−９，１０−アントラセンジオｙ
　（１１） ５５α６９（１８８％ル）の１，４−ジクロロ−５−ヒ
ドロキシ−９，１０−アントラセンジオン（１）、４１
３．４？（２，１４モル）の無水炭酸セシウム、４４４
ｆ（２，４モル）の２．４．６−ドリメチルベンゼンク
ロリド、７．０ｉのア七トン、および２．３１！のＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドを機械的に攪拌してなる混合
物が還流下に２３時間加熱された。この間１１Ｃ，２，
４，６−）リメチルベンゼンクロリドの追加分（２，５
時間、３１．７５Ｆ；６．５時間、６５．４ｆ；２０時
間、３１．７　ｆ　）および炭酸セシウムの一部分（２
０時間、４．８？）が添加された。
混合物は１０℃まで冷却された。沈設が濾過によって集
められ、加熱水およびメタノールを用いて連続的に洗浄
され、ついで７〜９ｍ７５０℃／２０時間の条件で乾燥
させられて、融点２１６〜２１８℃をもつ、ＨＰＬＣに
よれば９７．９　％純度の６２１’（７８チ）の１１が
産出された◎実施例　９ ５−クロロ−２−（２−（（２−とドロキシエチル）ア
ミノコエチル］　−７−（２，４，６−）リメテルフェ
ニル）メトキシファントラ（１，９−ｃｄ）ピラゾール
−６（２Ｈ）−オン（１３） ３１Ｃ１（ｆ），７３モル）の１．４−ジクロロ−５−
（：　（２，４，６−）リメチルフェニル）メトキシ〕
−９，１０−アントラセンジオン、２６（１（２，１９
モル）の２−（（２−ヒドラジノエチル）アミノ・〕エ
タノール、３８１ｍ（２，１９モル）のＮ、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンおよび４．８ノのアセトニトリル
を機械的に攪拌してなる混合物が還流下に２２時間加熱
され喪。冷却され九混合物を真空下に濃縮すると〜１：
４比を示す１２：１３からなる残留物が残るが、これは
水を用いて粉末化された。固体は一過によって集められ
、メタノールを用いて洗浄され、そして２２０　ｔｍ１
５０℃／１８時間の条件で乾燥させられて、融点１４７
〜１５８℃を有する２５７９（６６Ｔｏ）の粗１３を産
出した。
粗生成物は１ｔ５１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドお
よび１０．７１のメタノールからなる混合物中に溶かさ
れ、そしてこの溶液は一１７℃に一晩貯菫された。沈澱
した固体は一過によって集められ、洗浄され、そして上
記のようにして乾燥されて、融点１７９５〜１８３．５
℃を有し、ＨＰＬＣによれば９８．１％の異性体純度を
もつ、１４４ＩＰ（４０−の総状率；６１チの再結晶収
率）の純１３が得られ九。
実施例　１０ 〔５−クロロ−６−オキソ−７−（（２，４，６−ドリ
メチルフエニル）メトキシ〕−アントラ〔１，９−ｃｄ
）ピラゾール−２（６Ｈ）−イル〕（２−ヒドロキシエ
チル）カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
（１５） ＨＰＬＣによればそれぞれが〜４：１である粗５−クロ
ロ−２−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノコエ
チル）　−７−（（２，４，６−）リメチルフェニル）
メトキシファントラ（１，９−ｃｄ）ピラシーＡ−６（
２Ｈ）−オン（１３）およびそのＣ−１０異性体（１２
）の４１１．５Ｍ（ｆ），８４モル）、２４７．５　ｆ
　（１１モル）のジ−第３ブチルジカーボネート、およ
び３．４１のジクロロメタンを含む懸濁液が室温下に２
時間攪拌された。暗色の溶液を真空下に蒸発させると８
２５ｆの暗色のシロップが残り、これは１．５１のエテ
ルアセトン：ヘキサン（１：１）中に溶かされた。溶液
は酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０ないし１ｏｏ：Ｏ
）を用いる勾配溶離を利用しての、１０ｋ）のシリカゲ
ル（２３０〜４００メツシユ）上でのクロマトグラフィ
ーにかけられた。よシ速く移動する成分を含むフラクシ
ョンを濃縮すると残留固体が得られ、この固体をメタノ
ールから粉末化すると、融点１８５〜１８７℃を有する
８２．１（１７％）の純１４を黄色固体として産出した
。ｐ　ＴＬ〔（”　”　２　、酢酸エチル）、Ｒｆ＝０
．４２゜遅い方のＷ！？離成分成分有する７ラクシヨン
を濃縮すると残留固体が得られ、この固体を酢酸エチル
から結晶化すると融点１８５〜１８７℃を有する２　８
１．３９　（５７慢）の純１５が黄色固体として得られ
た；　’ｒＬｃ（ｓｉｏ２　、酢酸エチル）、Ｒｒ＝０
．２６゜ＨＰＬＣは９９５％の純度を示した。
実施例　１１ ５−クロロ−２−［２−（（２−ヒドロキシエチル）ア
ミン〕メチル〕−７−ヒトロキシーアントラ［：１．９
−Ｃｄ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（１６）１０３
．５Ｐ（ｆ），１７５モル）の５−クロロ−６−オキソ
−７−（（２，４，６−）リメチルーフェ二ル）メトキ
シ〕アントラ（Ｌ９−ｃｄ：ｌピラゾール−２（６Ｈ）
ｌル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸、１．１
−ジメチルエチルエステル（１５）および１１のジクロ
ロメタン：メタノール（１：４）を含む攪拌された水冷
溶液中に、温度が２０℃に達するまで無水塩化水素をバ
ブル注入した。
バブル注入を停止してから混合物は６〜８℃に冷却され
た。この工程が、赤色の沈澱が形成し始めるまで３回縁
シ返された。バブル注入を停止してから混合物は室温に
温まるまで放置され良。
−晩中攪拌された後、沈澱は濾過によって集められ、ジ
クロロメタンでついでヘキサンで連続的に洗浄され、２
２０５ｍ／６０℃／−晩の条件で乾燥されて、融点２６
４〜２６６℃（ｄｅｃ）を有する、ＨＰＬＣによれば９
８．３％純度の純１６の６１．６　ｆ（８９チ）を産出
した。
実施例　１２ ７−ヒドロキシ−２−［２−（（ヒドロキシエチル）ア
ミン〕エチル］−５−１：（２−［：（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ〕メチル〕アオン〕アントラ（１，９−
ｃｄ）ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（７）３．９４Ｐ
Ｃ１０ミリモル）の５−クロロ−２−（２−（（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−７−ヒトロキシア
ントラー〔１，９−ｃｄ）ピラゾール−６（２Ｈ）−オ
ン（１６）、１０．５７Ｉ％＄％Ｉ（１００ミリモル）
の２−（２−アミノエチルアミノ）エタノールおよび２
７−のピリジンからなる溶液が窒素下に８２℃で２１時
間攪拌された。これは２３℃に冷却され、６５−の２−
プロパツールで希釈され、そして結果的に得られる懸濁
液は５℃に２時間攪拌された。沈澱は濾過によって集め
られ、冷２−プロパツール、ついでヘキサ７によって連
続的に洗浄され、そして２２０ｓ＋ｓ＋／６０℃／−晩
の条件で乾燥させられて、融点１４９〜１５０．５℃（
ｄｅ、ｃ）を有する、Ｉ（Ｐ’Ｉ’ＬＣによれば９８．
５饅純度の純７の３．４ｒ（ｓｏｑｂ）を遊離塩基とし
て産出した。
遊離塩基のうちの五２２（７，５ｒリモル）のサンプル
がメタノール中に懸濁され、過剰の２−プロパツール中
塩化水素で処理され念。混合物は加熱して還流されつい
で０℃に２時間保持された。沈澱が濾過てよって集めら
れ、メタノールで洗浄され、２２０ｍ７６０℃／−晩の
条件で乾燥させられ、そして大気下に平衡状態に遜るべ
く放置されて、融点２７１〜２７３℃（ｄｅｃ）を有す
る３、、１（９１チ）の７を得るが、これは２ＨＣ１・
０．８Ｈ２０に対して分析された結果ＨＰＬＣＫよる純
度９９５％であった。段階工、Ｊ、　Ｋ％ＬおよびＭを
経由しての総、単離収率は１９％であった。
本発明のその他の具体的な態様については当業者にとっ
て明らかであろう。明細書本文および上記実施例は単な
る具体化を示すものでろって、本発明の真の目的および
精神は特許請求の範囲によって表わされるものである。
特許出願人　　ワーナーーラ／パート・コンパニー外２
名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｘ＿２およびＷ＿２は同一でも異なつていても
    よく、Ｈ、ＯＨまたは１ないし４個の炭素原子をもつア
    ルコキシ、ＲはＨまたは１ないし６個の炭素原子をもつ
    アルキル；ＤおよびＤ′は同一でも異なつていてもよく
    、２ないし８個の炭素原子をもつ直鎖状または分枝鎖状
    アルキレン基、Ｒ′およびＲ″はＨまたは２ないし８個
    の炭素原子をもち、ＯＨで置換されていてもよいアルキ
    ル基である） を有する置換アントラ〔１，９−ｃｄ〕ピラゾール−６
    （２Ｈ）−オンを製造する方法において、（ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｘ＿２およびＷ＿２は上記したとおりである） を有する化合物に置換ベンジルハライドを反応させて式
    III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｚは置換ベンジルである） の化合物を得ること、 （ｂ）構造式IIIの化合物に式Ｈ＿２ＮＮＨＤＮＨＲ′
    （式中、ＤおよびＲ′は上記したとおりである）のヒド
    ラジンを反応させて式IVおよび式IVＡ▲数式、化学式、
    表等があります▼IV＋▲数式、化学式、表等があります
    ▼IVＡ （式中、Ｘ＿２、Ｗ＿２、Ｚ、ＤおよびＲ′は上記した
    とおりである） の異性体を得ること、 （ｃ）上記した異性体をジアルキルジカーボネートまた
    はアルキルハロホルメートで処理して式Ｖおよび式ＶＡ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ＋ＶＡ （式中、Ｒ′″は１ないし８個の炭素原子をもつアルキ
    ル、ベンジル、または置換ベンジル、およびＸ＿２、Ｗ
    ＿２、Ｚ、ＤおよびＲ′は上記したとおりである） の化合物を生成させること、 （ｄ）カラムクロマトグラフィーによつて二種の異性体
    ＶおよびＶＡを分離すること、 （ｅ）異性体ＶＡを強酸で処理して式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、Ｘ＿２、Ｗ＿２、ＤおよびＲ′は上記したとお
    りである） の化合物を生成させること、 および （ｆ）不活性溶媒中で式VIの化合物を式▲数式、化学式
    、表等があります▼（式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＤ′
    は上記したとおりである） のジアミンで処理して前記構造式 I の化合物を生成さ
    せること、 からなるものである、前記置換アントラ〔１，９−ｃｄ
    〕ピラゾール−６（２Ｈ）−オンの製造方法。 ２）段階（ａ）における置換ベンジルハライドがトリア
    ルキルベンジルハライドでありかつＺが相当するトリア
    ルキルベンジル基である、特許請求の範囲第１項に記載
    の製造方法。 ３）段階（ａ）におけるトリアルキルベンジルハライド
    が２，４，６−トリメチルベンジルクロリドでありそし
    てＺが▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第２項に記載の製造方法。 ４）段階（ｂ）におけるヒドラジンが（ヒドロキシアル
    キル）アミノアルキルヒドラジンである、特許請求の範
    囲第１項に記載の製造方法。 ５）段階（ｂ）におけるヒドラジンが２−〔（２−ヒド
    ラジノエチル）アミノ〕−エタノールである、特許請求
    の範囲第４項に記載の製造方法。 ６）段階（ｃ）において添加される試薬がジアルキルジ
    カーボネートである、特許請求の範囲第１項に記載の製
    造方法。 ７）段階（ｃ）におけるジアルキルジカーボネートがジ
    −第３−ブチルジカーボネートである、特許請求の範囲
    第１項に記載の製造方法。 ８）段階（ｅ）における強酸が塩化水素である、特許請
    求の範囲第１項に記載の製造方法。 ９）段階（ｆ）におけるジアミンが（アミノアルキル）
    アミノアルコールである特許請求の範囲第１項に記載の
    製造方法。 １０）段階（ｆ）におけるジアミンが２−（２−アミノ
    エチルアミノ）エタノールである特許請求の範囲第１項
    に記載の製造方法。 １１）段階（ｆ）における不活性溶媒がピリジンである
    特許請求の範囲第１項に記載の製造方法。 １２）段階（ｆ）において、反応が７０℃および１１５
    ℃の範囲にある温度下に１５ないし４０時間実施される
    、特許請求の範囲第１項に記載の製造方法。 １３）段階（ｆ）において、反応が８０℃および９０℃
    の範囲にある温度下に１９ないし２３時間実施される、
    特許請求の範囲第１項に記載の製造方法。
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