NO144887B - Fremgangsmaate for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil, av 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil eller av en blanding av disse - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil, av 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil eller av en blanding av disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO144887B NO144887B NO764048A NO764048A NO144887B NO 144887 B NO144887 B NO 144887B NO 764048 A NO764048 A NO 764048A NO 764048 A NO764048 A NO 764048A NO 144887 B NO144887 B NO 144887B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fluorouracil
- furyl
- tetrahydro
- bis
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- FLMBDTNCANYTCP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-bis(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C2OCCC2)C(=O)C(F)=CN1C1CCCO1 FLMBDTNCANYTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 11
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxolane Chemical compound ClC1CCCO1 ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny og industrielt anvend-bar fremgangsmåte for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil (nedenfor forkortet til mono-forbindelse), 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil (nedenfor forkortet til bis-forbindelse) eller en blanding av disse. Disse forbindelser er verdifulle som anticancerraidler. Bis-forbindelsen er også anvend-bar som et mellomprodukt for fremstilling av mono-forbindelsen.
Som representativ for teknikkens stand med hensyn til fremstilling av mono- eller bis-forbindelsen kan nevnes en fremgangsmåte som omfatter omsetning av 5-fluoruracil med 2-klortetrahydrofuran. Utgangsmaterialet 2-klortetrahydrofuran er blitt industrielt fremstilt ved addisjon av hydrogenklorid til 2,3-dihydrofuran.
Oppfinnerne bak den foreliggende nye fremgangsmåte har utført grundige studier med henblikk på å fremstille de nevnte forbindelser under anvendelse av 2,3-dihydrofuran som utgangsmateriale. Studiene førte til den overraskende erkjennelse at når 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran oppvarmes sammen ved forhøyet trykk, fåes mono- eller bis-forbindelsen eller blandingen av disse i uvanlig høyt utbytte.
Det er også funnet at bis-forbindelsen, som fremstilles som ovenfor angitt, og som kan fåes i blanding med mono-forbindelsen, omdannes til mono-forbindelsen ved solvolyse under ikke-sure betingelser.
Målet med den foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveie-bringe en enkel og praktisk industriell fremgangsmåte for fremstilling av mono- eller bis-forbindelsen eller deres blanding.
Den nye fremgangsmåte for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil, av 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil eller av en blanding av disse utmerker seg ved at 5-fluoruracil omsettes med 2,3-dihydrofuran i et lukket kar under oppvarming, og at den resulterende reaksjonsblanding inneholdende 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil, om ønsket, underkastes solvolyse under ikke-sure betingelser.
Temperaturen som anvendes, er normalt innen området 100 til 2 50°C. Den foretrukne temperatur for å danne mono-forbindelsen er mellom 150 og 200°C, fortrinnsvis mellom 165 og 185°C. Bis-forbindelsen dannes fortrinnsvis ved en temperatur som er mellom 125 og 180°C, helst mellom 135 og 165°C.
Produksjonen av mono-forbindelsen har generelt en tendens til å øke ved temperaturer høyere enn ca. 180°C. Ved temperaturer lavere enn ca. 180°C øker produksjonen av bis-forbindelsen.
Reaksjonstemperaturen kan velges fra de ovenfor angitte områder, under hensyntagen til løsningsmiddel, reaksjonstid og andré betingelser, idet prøveforsøk med fordel anvendes for å velge den optimale temperatur.
Som det lukkede reaksjonskar kan en autoklav anvendes.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av et løsningsmiddel. Selv om ett av utgangsmaterialene, nemlig 2,3-dihydrofuran, kan anvendes som løsningsmiddel, er det mulig å anvende andre egnede løsningsmidler som er frie for aktivt hydrogen, slik som amider (f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethylfosforamid etc), ethere (f.eks. tetrahydrofuran, dioxan etc), tertiære aminer (f.eks. pyridin, triéthylamin etc), estere (f.eks. ethyl-formiat, ethylacetat etc). Blandinger av slike løsningsmidler kan også anvendes.
Generelt foretrekkes det å utføre reaksjonen under anvendelse av et moloverskudd av 2,3-dihydrofuran i forhold til 5-fluoruracil.
Med det formål å fremstille hovedsakelig mono-forbindelsen kan det molare forhold mellom 2,3-dihydrofuran og 5-fluoruracil velges i området 2-8 til 1, fortrinnsvis i området 4-6 til 1.
For å fremstille hovedsakelig bis-forbindelsen er det fordelaktig å tilsette løsningsmidlet inneholdende både 5-fluoruracil og 2,3-dihydrofuran i høy konsentrasjon.. Eksempelvis kan løsningsmidlet (regnet i ml) anvendes i en mengde som ikke over-skrider 15 ganger, fortrinnsvis 8-1,5 ganger, mengden av 5-fluoruracil (regnet i gram). 2,3-dihydrofuran kan anvendes i en mengde.generelt ikke mindre enn 3 ekvivalenter, fortrinnsvis i en mengde av 3,5 - 10 ekvivalenter, basert på mengden av 5-fluoruracil. Det er fordelaktig å øke. mengden av 2,3-dihydrofuran i forhold til 5-fluoruracil når en stor mengde løsnings-middel anvendes.
Et slikt forhold som ovenfor angitt kan velges eksperimen-telt, under hensyntagen til typen og mengden av løsningsmiddel, reaksjonstemperaturen og andre betingelser.
Når reaksjonstiden er tilstrekkelig lang, fremstilles bis-forbindelsen i best utbytte i forhold til molarkonsentrasjonen av 2,3-dihydrofuran ved en temperatur mellom 135 og 165°C. Mengden av mono-forbindelse som dannes i forhold til mengden av bis-forbindelse, varierer med reaksjonstiden.
Når det gjelder fremstilling av mono-forbindelsen direkte ut fra 5-fluoruracil, er det fordelaktig å stoppe reaksjonen såsnart bis-forbindelsen kan spores ved tynnskiktskromatografi på silicagel.
For å fremstille bis-forbindelsen er en forlenget reaksjonstid, f.eks. mer enn 4 timer, fordelaktig ved 150°C. I løpet av kortere reaksjonsperioder er produksjonen av bis-forbindelsen relativt liten. Spesielt når et løsningsmiddel anvendes i relativt liten mengde, er lang reaksjonstid fordelaktig.
Den erholdte forbindelse kan lett skilles fra reaksjonsblandingen på kjent måte.
Den ønskede forbindelse kan f.eks. skilles ved konsentrer-ing av reaksjonsblandingen til tørrhet under redusert trykk, hvorefter residuet ekstraheres med et løsningsmiddel og løsnings-midlet fjernes ved destillasjon. Som løsningsmiddel ved om-' krystallisering av mono-forbindelsen er ethanol fordelaktig,, og petroleumether er fordelaktig for bis-forbindelsen.
For å fremstille mono-forbindelsen når reaksjonsprodukt-blandingen inneholder ikke bare bis-forbindelsen men også mono-forbindelsen, er det mulig å underkaste reaksjonsblandingen solvolyse under ikke-sure betingelser uten fraskillelse av mono-forbindelsen.^;: Bis-forbindelsen kari underkastes solvolyse' efter at den er-,isolert elder, uten isolering,' somi en del- å v reaks jons-blandingen. per' se: -;Denne? prosedyre kan utføres ved ganske enkelt å oppvarme bis-forbindelsen! médi-vann''el le r et va<r>nnholdig løs-ningsmiddel; (;sl-ikv ,soor-::yandig.->nfefhanbl-V' ethånol, pyridin, dioxan, tetrahydrof uran'„v acetont etc; )" under ikke-sure betingelser.
I nærvær av en syre er styringen av reaksjonsbetingelsene vanske 1 ig(, Af prd-ioso 1 vo-ly sen''■ skgér- så hurtig.-' ' Det er nemlig vanske;ligr::år.stoppe reaksjonen på det -, tidspunkt hvor : bis-forbindelsen er forsvunnet tia-:fordél-:.'for^m6ho^fofbIhdelsén"og'<:>'5-fluoruracil ennu ikke^er dukket opp.i.reaksjonsblandingen.. Den syre som anvendes, .kan også .bli,, innlemmet som en .urenhet i-mono-• forbinde i sesproduk tet.,.. Derfor er .tilsetning, av .syre i" reaksjons- .' blandingen generelt ufordelaktig, mens .solvqlyserunder nøytrale eller basiske forbindelser er , fordelaktig;..-,-Generelt forløper solvolysen .godt ..under .oppvarming (f .eks. 40-80°C) . Hvis vandig.alkohol anvendes,.r,er.,reaksjonstemperaturen .med fordel, innen området fra .50 C-til-reaksjpnssystemets - tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen kan imidlertid leilighetsvis i - forløpe uten oppvarming.
Foretrukne yannholdig.e løsningsmidler -inneholder i.mange, tilfeller' ikke mer enn 50 vol% vann,,,selv ora ethvert løsnings-middel inneholdende mer vann leilighetsvis kan-virke bra. !Eks- : -v empelvis inneholder vandig alkohol fortrinnsvis 40 .--., 80. vol % i r alkohol.
Solvolysen forløper under ikke-sure betingelser som ovenfor, angitt, under dannelse av den ønskede mono-forbindelse med høy renhet'og ;i " godt utbytte ved en enkel og hensiktsmessig prosedyre. Mbno-forbihdélsén fremstilt på den ovenfor beskrevne måte-/1 kåri'separeres ved hjelp av'kjente metoder;' f.eks. ved avdestili<e>ririg a v"' løs ni h'g s mi dd'e 1" fra den resulterende reaksjons-, blanding':■■" 1 •' -
Bis-forbindelsen fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte, er ikke^fcaré - 'av" vé'rd"iJ som et mellomprodukt for fremstilling av mono-forbindelsen, men er også et anticancermiddel med en forlengende effekt på overlevelsestiden for p-388 leukemiabærende mus.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har følgende tekniske fordeler: (1) De angjeldende forbindelser kan fremstilles i godt utbytte og høy renhet. (2) 2-klortetrahydrofuran, et utgangsmateriale for den tidligere kjente prosess, er blitt fremstilt ved omsetning av 2,3-dihydrofuran, som er utgangsmaterialet ved foreliggende fremgangsmåte, med hydrogenklorid. Sammenlignet med den kjente...: - ' prosess er derfor fremgangsmåten (..ifølge oppfinnelsen mer-fordelaktig på .grunn av færre reaksjonstrinn og lavere kostnader,.......
- (3) Mens 2-klortetrahydrof uran som anvendes i rdé<n->k<j>éhté '--"—-"' prosess;->er:-kjemisk- ustabilt, - er 27'3-dihydrofuran -som^årivéndes;- - •' ifølge oppfinnelsen, kjemisk : stabilt. Fremgangsmåten1 ifølge'opp--finnelsen*--ihvor..iden -sistnevnte forbindelse -anvendes ,J 'ér-derfor mef'; - fordelaktig når-detJgj.eider'reåksjonsprosedyre; vs i-3 i ± c i-.-'
I' " >' 0 ■- i (4) Mens den angjeldende forbindelse ved den tidligere kjente metode er tilbøyelig til å spaltes av saltsyrebiproduk-tet^v '-•-'-; finner, ingen slik -spaltning (-ay ,den ^angjeldende forbindelse sted ved fremgangsmåten -ifølge oppfinnelsen... :» ■-'"..! >-<»;,.
(5) Da mengden'av biprodukt' er liten sammenlignet1 meli; den k j érite -prosess/- Kan den angjeldende forbindelse lettere'isoleres;' ved foreliggende fremgangsmåte: , ! ''
De efterføigende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Til 30 ml pyridin ble tilsatt 1,3 g 5-fluoruracil sammen med 2,8 g 2,3-dihydrofuran og i en lukket rørformet reaktor ble den resulterende blanding oppvarmet til 185°C i 8 timer. Efter av-kjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra 5 ml ethanol.
Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 1,3 g farveløse nåler av 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil med smeltepunkt 164-168°C.
Ved tynnskiktskromatografi på silicagel (løsningsmiddel-system: methanol-klo.roform = 1:9) ga dette produkt en enkel U.V.... flekk. IR, NMR og UV spektrene av dette produkt ble også målt og stemte overens med den tilsvarende prøve av ren forbindelse.
Elementaranalyse:
Beregnet for CgHg03N2F
C, 47,99; H, 4,50; N, 14,00 Funnest C' 47 ,55; H-, 4,83; N, 13,82
Eksempel 2
Til 20 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt 0,5 g 5-fluoruracil sammen med 2,3 g 2,3-dihydrofurån og i en lukket rørformet reaktor ble blandingen oppvarmet ved 185°C i 4 timer. Efter av-kjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra ethanol. Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 0,4 g farveløse krystaller av 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil med smeltepunkt 164-168°C.
Eksempel 3
Til 30 ml pyridin ble tilsatt 1,0 g 5-fluoruracil sammen
med 2,69 g 2,3-dihydrofuran og i en lukket rørformet reaktor ble blandingen oppvarmet ved 170°C i 10 timer. Derefter ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som.i de foregående eksempler vunder dannelse av 0,984 g farveløse nåler av det ønskede produkt. , Ved tynnskiktskromatografi på silicagel ga dette produkt en enkel flekk ved samme R f som en autentisk prøve.
Det skal bemerkes at utbyttene som er angitt i de foregående eksempler kan forbedres ved gjentatte testforsøk.
Eksempel 4
I en lukket rørformet reaktor ble 1,3 g 5-fluoruracil, 6,5 ml pyridin og 7,0 g 2,3-dihydrofuran oppvarmet sammen ved 200°C i 6 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk og residuet ble suspendert i 10 ml ethylether. Suspensjonen ble omrørt en stund, hvorefter de uløselige bestanddeler ble filtrert fra.
Ethermodervæsken ble konsentrert til 5 ml hvorefter
50 ml petroleumether ble dråpevis tilsatt. 1,5 g 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil ble erholdt som et bunnfall
med smeltepunkt 98°C.
Elementaranalyse:
Beregnet for ci2Hl5FN2°4
C, 53,33; H, 5,59; N, 10,36; F,7,03 Funnet C, 53,42; H, 5,89;<V>N, 9,98; F,7,01
Ultrafiolett absorpsjonsspektrum: maks MeOH 274 pm NMR absorps jonsspektrum: (60 Mc, CDC1-.) : & 7 , 33 , 1H, (d,
J=6Hz) , 6 6,58, 1H, t. é5,,97, 1H, m.<J 3,67 - 4 ,50,
4H, m. 61,67 - 2,67, 8H, m.
Eksempel 5
I en lukket rørformet reaktor ble 1,3 g 5-fluoruracil, 5 ml benzen og 14 g 2,3-dihydrofuran oppvarmet sammen ved 200°C i 6 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk og residuet ble fraskilt og renset ved kolonnekromatografi på 25 g silicagel. Fra kloroformeluatet ble det oppsamlet fraksjoner som var rike på den angjeldende forbindelse. Løsningsmidlet ble destillert av og residuet ble krystallisert fra petroleumether .Ved den ovenfor angitte prosedyre ble det erholdt 1,3 g 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil.
Eksempel 6
I en autoklav ble 520 g 5-fluoruracil, 1400'g 2,3-dihydrofuran og 1,56 1 pyridin oppvarmet sammen ved 185°C i 3 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk og residuet ble løst i 6 1 ethanol-vann(1:1). Løsningen ble oppvarmet ved 70°C i 2 timer, hvorefter den ble behandlet med aktivert benkull. Efter filtrering ble løsningen konsentrert under redusert trykk til ca. halvparten av dets opp-rinnelige volum. Efter avkjøling ble de resulterende krystaller fjernet ved filtrering og tørket. Ved den ovenfor angittevprose-dyre ble det erholdt 780 g 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil. Om nødvendig kan dette produkt omkrystalliseres fra ethanol. Om-krystalliseringen ga 600 g farveløse nåler med smeltepunkt 167,5°C.
Elementaranalyse:
Beregnet for C<g>H9FN203
C, 48,00; H, 4,53; N, 13,99 Funnet C, 47,93; H, 4,52; N, 13,85
Eksempel 7
Syntese av 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil
I 20,8 ml pyridin ble løst 5,2 g (40 mmol) 5-fluoruracil og 14 g (200 mmol) 2,3-dihydrofuran. Løsningen ble oppvarmet til ca. 150°C i en lukket rørformet reaktor under omrøring i 6 timer. Efter omsetningen ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble løst i kloroform og løsningen ført gjennom en kolonne av silicagel. Kolonnen ble eluert med kloroform og avløpet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble vasket med en liten mengde petroleumether under dannelse av den ovenfor angitte forbindelse som farveløse krystaller.
Utbytte = 9,2 g (85%), smeltepunkt: 98°C.
Eksempel 8
Syntese av 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil
I 20,8 ml pyridin ble løst 5,2 g (40 mmol) 5-fluoruracil
og 9,8 g (140 mmol) 2,3-dihydrofuran. Løsningen ble oppvarmet til ca. 160°C i en lukket rørformet reaktor under omrøring i 5 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 7 under dannelse av den ovenfor angitte forbindelse.
Utbytte = 7,67 g (71%), smeltepunkt: 98°C.
Eksempel 9
Syntese av 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil
I 20,8 ml pyridin ble løst 5,2 g (40 mmol) 5-fluoruracil og 9,8 g (140 mmol) 2,3-dihydrofuran. Løsningen ble oppvarmet ved ca. 150°C i en lukket rørformet reaktor under omrøring i 6 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble løst i 50% vandig ethanol og oppvarmet ved 70°C. Efter omsetningen ble løsningen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra 90% ethanol, 6,56 g farveløse krystaller.
Utbytte = 82%, smeltepunkt: 168°C.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil, av 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil eller av en blanding av disse,
karakterisert ved at 5-fluoruracil omsettes med 2,3-dihydrofuran i et lukket kar under oppvarming, og at den resulterende reaksjonsblanding inneholdende 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil, om ønsket, underkastes solvolyse under ikke-sure betingelser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 100 og 250°C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-(tetra-hydro-2-furyl)-5-fluoruracil, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 150 og 200°C, fortrinnsvis mellom 165 og 185°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 125°C og 180°C, fortrinnsvis mellom 135 og 165°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at solvolysen utføres i vann eller vannholdig løsningsmiddel under ikke-sure betingelser.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14271775A JPS5268188A (en) | 1975-11-28 | 1975-11-28 | Preparation of 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluorouracil |
| JP526076A JPS5289679A (en) | 1976-01-19 | 1976-01-19 | Preparation of 5-fluorouracil derivatives |
| JP8386376A JPS539778A (en) | 1976-07-13 | 1976-07-13 | Preparation of 5-fluorouracil derivativds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO764048L NO764048L (no) | 1977-06-01 |
| NO144887B true NO144887B (no) | 1981-08-24 |
| NO144887C NO144887C (no) | 1981-12-02 |
Family
ID=27276677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO764048A NO144887C (no) | 1975-11-28 | 1976-11-26 | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil, av 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil eller av en blanding av disse |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4249006A (no) |
| AT (1) | AT346858B (no) |
| AU (1) | AU501833B2 (no) |
| BE (1) | BE848662A (no) |
| CA (1) | CA1122983A (no) |
| CH (1) | CH616936A5 (no) |
| DE (1) | DE2653398C2 (no) |
| DK (1) | DK140635B (no) |
| FR (1) | FR2332991A1 (no) |
| GB (1) | GB1570219A (no) |
| GR (1) | GR62855B (no) |
| HK (1) | HK11283A (no) |
| HU (1) | HU176890B (no) |
| IE (1) | IE45046B1 (no) |
| MX (1) | MX3873E (no) |
| MY (1) | MY8400088A (no) |
| NL (1) | NL7613285A (no) |
| NO (1) | NO144887C (no) |
| PH (1) | PH12998A (no) |
| PL (1) | PL104613B1 (no) |
| PT (1) | PT65883B (no) |
| SE (1) | SE423389B (no) |
| SG (1) | SG783G (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004103382A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising 5-fluorouracil or a derivative thereof and a liposomal platinum complex |
| CN103159746B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-09-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种工业法合成替加氟的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695297C3 (de) * | 1968-01-10 | 1978-12-07 | Institut Organitscheskogo Sinteza, Riga (Sowjetunion) | 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil und dessen Alkal'imetaUsalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| US3912734A (en) * | 1972-11-20 | 1975-10-14 | Solomon Aronovich Giller | Method for preparing N{HD 1{B -(2{40 -furanidyl)-and N{HD 1{B -2(2{40 -pyranidyl) uracils |
| US3960864A (en) * | 1974-05-06 | 1976-06-01 | The University Of Utah | Method of synthesizing 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil |
| DE2519079A1 (de) * | 1975-04-29 | 1976-11-11 | Inst Orch Sintesa Akademii Nau | Verfahren zur herstellung von n tief 1-(2'-furanicyl)-5-substituierten uracilen |
| JPS5259174A (en) * | 1975-11-10 | 1977-05-16 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Preparation of n-substituted uracil compounds |
-
1976
- 1976-11-04 IE IE2461/76A patent/IE45046B1/en unknown
- 1976-11-05 CA CA265,062A patent/CA1122983A/en not_active Expired
- 1976-11-05 GR GR52112A patent/GR62855B/el unknown
- 1976-11-08 CH CH1402276A patent/CH616936A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-11-12 GB GB47197/76A patent/GB1570219A/en not_active Expired
- 1976-11-15 FR FR7634249A patent/FR2332991A1/fr active Granted
- 1976-11-15 AU AU19655/76A patent/AU501833B2/en not_active Expired
- 1976-11-23 BE BE6045773A patent/BE848662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-24 PT PT65883A patent/PT65883B/pt unknown
- 1976-11-24 US US05/744,929 patent/US4249006A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-24 MX MX765150U patent/MX3873E/es unknown
- 1976-11-24 PL PL1976193890A patent/PL104613B1/pl unknown
- 1976-11-24 DK DK528576AA patent/DK140635B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-24 DE DE2653398A patent/DE2653398C2/de not_active Expired
- 1976-11-25 AT AT874876A patent/AT346858B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 PH PH19171A patent/PH12998A/en unknown
- 1976-11-26 SE SE7613305A patent/SE423389B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 NO NO764048A patent/NO144887C/no unknown
- 1976-11-26 HU HU76TA1418A patent/HU176890B/hu unknown
- 1976-11-29 NL NL7613285A patent/NL7613285A/xx not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-01-10 SG SG7/83A patent/SG783G/en unknown
- 1983-03-24 HK HK112/83A patent/HK11283A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY88/84A patent/MY8400088A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE45046L (en) | 1977-05-28 |
| AU501833B2 (en) | 1979-06-28 |
| CH616936A5 (no) | 1980-04-30 |
| US4249006A (en) | 1981-02-03 |
| ATA874876A (de) | 1978-04-15 |
| DK528576A (no) | 1977-05-29 |
| PH12998A (en) | 1979-10-29 |
| PT65883A (en) | 1976-12-01 |
| DE2653398C2 (de) | 1986-07-17 |
| SE423389B (sv) | 1982-05-03 |
| HK11283A (en) | 1983-03-24 |
| FR2332991A1 (fr) | 1977-06-24 |
| DE2653398A1 (de) | 1977-06-08 |
| HU176890B (en) | 1981-05-28 |
| IE45046B1 (en) | 1982-06-16 |
| NO764048L (no) | 1977-06-01 |
| AU1965576A (en) | 1978-05-25 |
| MY8400088A (en) | 1984-12-31 |
| MX3873E (es) | 1981-08-26 |
| NL7613285A (nl) | 1977-06-01 |
| SG783G (en) | 1983-09-09 |
| GB1570219A (en) | 1980-06-25 |
| PL104613B1 (pl) | 1979-08-31 |
| GR62855B (en) | 1979-06-23 |
| SE7613305L (sv) | 1977-05-29 |
| FR2332991B1 (no) | 1980-03-21 |
| DK140635C (no) | 1980-03-10 |
| NO144887C (no) | 1981-12-02 |
| CA1122983A (en) | 1982-05-04 |
| BE848662A (fr) | 1977-05-23 |
| DK140635B (da) | 1979-10-15 |
| PT65883B (en) | 1978-10-12 |
| AT346858B (de) | 1978-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| NO752493L (no) | ||
| CN109776407B (zh) | 一种2-甲基-4-羟甲基喹啉及其衍生物的制备方法 | |
| NO144887B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil, av 1,3-bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil eller av en blanding av disse | |
| CN110483406A (zh) | 一种合成含n-二氟甲基类化合物的方法 | |
| CN110078664B (zh) | 一种光气荧光探针及其制备方法 | |
| SU982541A3 (ru) | Способ получени производных 15-оксиимино-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров и производных промежуточного 15-хлор-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров | |
| US3030377A (en) | Process for the manufacture of nitriles of tetracyclines | |
| KR860001335B1 (ko) | 3-페닐피롤 유도체의 제조방법 | |
| SU650504A3 (ru) | Способ получени метил-(2-хиноксалинилметилен)-карбазат-диоксида | |
| CA2508341A1 (en) | Processes for preparing quinolonecarboxylate derivatives | |
| CN109912521B (zh) | 一种一步合成烯基取代的1,2,3-三氮唑衍生物的方法 | |
| JP3066594B2 (ja) | アニリン誘導体及びその製造法 | |
| US3158612A (en) | Synthesis of 2-amino-3-methoxy 5-chloro pyrazine | |
| JPS62126164A (ja) | ４−アルコキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−酢酸アルキルエステルおよびその製法 | |
| JPS6045197B2 (ja) | ３−（２’−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルの製造法 | |
| JPH10287657A (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
| US4786744A (en) | Method for opening the gem dicyano epoxides and the formation of compounds therefrom | |
| SU1750426A3 (ru) | Способ получени 3,6-дихлор-2-метилпиридина | |
| JP6705111B2 (ja) | トリアジノン化合物 | |
| JPS63211264A (ja) | インドリン類の製造法 | |
| JPS5935392B2 (ja) | ベンゾニトリル類の製造方法 | |
| KR800001594B1 (ko) | 5-플루오로 우라실 유도체의 제조법 | |
| JPH01168673A (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド類の製造法 | |
| CN114031558A (zh) | 一种1-(6-氯哒嗪-4-基）乙基-1-酮的制备方法 |