HU176890B - Process for preparing 1-/tetrahydro-2furyl/-5-fluoro-uracyl,1,3bis-/tetrahydro-2-furyl/-5-fluoro-uracyl or the mixture of these ywo compounds - Google Patents
Process for preparing 1-/tetrahydro-2furyl/-5-fluoro-uracyl,1,3bis-/tetrahydro-2-furyl/-5-fluoro-uracyl or the mixture of these ywo compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU176890B HU176890B HU76TA1418A HUTA001418A HU176890B HU 176890 B HU176890 B HU 176890B HU 76TA1418 A HU76TA1418 A HU 76TA1418A HU TA001418 A HUTA001418 A HU TA001418A HU 176890 B HU176890 B HU 176890B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluorouracil
- tetrahydro
- furyl
- mixture
- bis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil (az alábbiakban rövid elnevezéssel: monovegyület), az l,3-bisz-(tetrahidro-2-furil>5-fluor-uracil (az alábbiakban rövid elnevezéssel: bisz-vegyület) és elegyeik előállítására. Ezek a vegyületek a gyógyászatban tumor-ellenes hatóanyagokként kerülnek alkalmazásra. Emellett a bisz-vegyület értékes közbenső termék a mono-vegyület szintézisében.
A fenti mono-, illetőleg bisz-vegyület előállítására már ismeretes egy eljárás, amely szerint 5-fluor-uraciit 2-klór-tetrahidrofuránnal reagáltatnak (127 981/1974 számú japán közrebocsátási irat). A kiindulási anyagként alkalmazott 2-klór-tetrahidrofuránt ipari méretekben 2,3-dihidrofuránból állítják elő, hidrogén-klórid addicionálása útján.
A fenti eljárás iparilag nehézkes kivitelezése miatt kutatásokat folytattunk oly eljárás kidolgozására, amelyben a 2,3-dihidrofurán közvetlen kiindulási anyagként alkalmazható a kívánt vegyületek előállítására. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha 5-fluor-uracilt és 2,3-dihidrofuránt megnövelt nyomáson együtt melegítünk, akkor igen jó termelési hányaddal a fenti mono- vagy bisz-vegyület vagy e két vegyületnek az elegye képződik.
Azt találtuk továbbá, hogy a fenti eljárással kapott bisz vegyület, amely adott esetben a mono-vegyülettel elegyben keletkezik, savmentes körülmények között lefolytatott hidrolízis útján a mono-vegyületté alakítható át. E reakciókat az (A) reakcióvázlat szemlélteti.
A találmány szerinti eljárással ipari méretekben egyszerű, gyakorlatilag könnyen kivitelezhető módon állít25 hatjuk elő a mono- vagy a bisz-vegyületet vagy ezek elegyét. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az eljárásnak az a következő lépése, amellyel a bisz-vegyületet, melyet a fenti módon állítottunk elő és amely adott esetben mono-vegyület kíséretében van jelen az előállítási reakcióelegyben, savmentes körülmények között lefolytatott hidrolízis útján a mono-vegyületté alakítjuk át és így kívánt esetben az eljárás végtermékeként tiszta mono-vegyületet kapunk.
A találmány értelmében a mono- vagy bisz-vegyületet vagy azok elegyet oly módon állítjuk elő, hogy 5-fluor-uracilt 2,3-dihidrofuránnal reagáltatunk 100—250 C hőmérsékleten, zárt edényben, így az elegyet kapjuk, majd
a) ha a mono- és a bisz-vegyületet külön-külön tiszta formában akarjuk előállítani, a kapott elegyből ismert módon izoláljuk az l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt, illetveaz l,3-bisz-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt,vagy
b) ha a tiszta mono-vegyületet akarjuk előállítani, a kapott elegyet vízzel vagy vizes alkohollal savmentes körülmények között hidrolizáljuk, vagy ej ha a bisz-vegyületet mono-vegyületté akarjuk alakítani, az elegyből elválasztott bisz-vegyületet vízzel vagy vizes alkohollal hidrolizáljuk savmentes körülmények között, így l-(tetrahidro-2-furil)-5-fiuor-uracilt kapunk.
A fenti eljárás során a reakcióelegy melegítését általában 100 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A mono-vegyület előállítása esetén — ha tehát azt kívánjuk, hogy a termék túlnyomó részt mono-vegyületböl álljon —, az előnyös reakcióhőmérséklet 150 ZC és 200 CC között van, előnyösen körülbelül 165—185 °C. Ha főként bisz-vegyületet kívánunk előállítani, akkor az előnyös reakcióhőmérséklet körülbelül 125 °C és 180 °C között van, különösen pedig 135 °C és 165 C között.
180 °C körüli vagy ennél magasabb hőmérsékleten tehát túlnyomó részt a mono-vegyület, alacsonyabb hőmérsékleteken pedig inkább a bisz-vegyület képződik.
A reakcióhőmérsékletet az említett határok között attól is függően válasszuk meg, hogy milyen oldószert alkalmazunk reakcióközegként, milyen méretben folytatjuk le a reakciót, milyen reakcióidővel és egyéb reakciókörülményekkel dolgozunk; az adott esetben legelőnyösebb reakcióhőmérsékletet célszerűen clőkísérletek útján állapíthatjuk meg.
A reakció lefolytatására alkalmas zárt edényként különösen autokláv alkalmazható.
A reakciót valamely alkalmas oldószer jelenlétében folytathatjuk le. Alkalmazható reakcióközeg illetőleg oldószer gyanánt a kiindulási anyagok egyike, a 2,3-dihidrofurán is, dolgozhatunk azonban valamely más alkalmas, aktív hidrogéntől mentes oldószerben is. Ilyen oldószerként például amidok, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-amid és hasonlók, továbbá éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán és hasonlók, tercier aminok, mint piridin, trietil-amin és hasonlók, észterek, mint etil-formiát, etil-acetát és hasonlók, valamint az ilyenfajta oldószerek elegyei jöhetnek tekintetbe.
A reakciót előnyösen a reagáló anyagok oly mennyiségi arányával folytatjuk le, hogy a 2,3-dihidro-furán legalább 1 mól feleslegben legyen az 5-fluor-uracilhoz képest.
Ha túlnyomó részt mono-vegyületet kívánunk előállítani, akkor a 2,3-dihidrofurán és 5-fluor-uracil célszerű mólaránya körülbelül 2:1 és 8:1 között lehet, még előnyösebben 4:1 és 6:1 között.
Ha főként bisz-vegyületet kívánunk előállítani, akkor előnyösen mind az 5-fluor-uracilt, mind pedig a 2,3-dihidrofuránt lehetőleg nagy koncentrációban alkalmazzuk a reakcióközegül szolgáló oldószerben. így például az oldószert legfeljebb 15 tf./súlyrész, előnyösen 8—1,5 tf./súlyrész arányban alkalmazzuk 1 súlyrész 5-fluor-uracilra számítva. A 2,3-dihidrofuránt általában legalább 3 mól-ekvivalens, előnyösen körülbelül 3,5—10 mól-ekvivalens mennyiségi arányban alkalmazzuk az 5-fluor-uracil mennyiségére számítva. Ha nagy mennyiségű oldószert alkalmazunk, akkor előnyös, ha a 2,3-dihidrofuránnak az 5-fluor-uracilhoz viszonyított menynyiségi arányát növeljük.
A fenti arányok adott esetben legelőnyösebb értékét az alkalmazott oldószer jellegétől, a reakciókörülményektől, főként a reakcióhőmérséklettől is függően, előkísérlet alapján választhatjuk meg.
Ha elegendő hosszú reakcióidővel dolgozunk, akkor a bisz-vegyületet 135—165 °C hőmérsékleten jobb hozammal kapjuk, ha a 2,3-dihidrofurán moláris koncentrációjának növelésével. Általában a hosszabb reakcióidő a bisz-vegyület képződésének kedvez, a mono-vegyülettel szemben.
Ha tehát bisz-vegyületet állítunk elő, akkor huzamosabb reakcióidővel, például 4 óránál hosszabb reakcióidővel dolgozunk, előnyösen 150 °C körüli hőmérsékleten. Rövidebb reakcióidő esetén a bisz-vegyület képződési aránya számottevően kisebb. Ha a reakciót valamely, a reagáló anyagoktól különböző oldószer viszony176890 lag kis mennyiségének jelenlétében folytatjuk le, akkor még hosszabb reakcióidők alkalmazása előnyös.
A reakciótermékként kapott mono- illetőleg bisz-vegyületet a szokásos módszerekkel könnyen elválaszthat5 juk a reakcióelegyből. így például oly módon járhatunk el, hogy a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a bepárlási maradékot valamely oldószerrel extraháljuk és az így kapott oldószeres kivonatból az oldószert ledesztilláljuk. A mono-vegyület átkris10 tályosítására oldószerként előnyösen etanolt, a bisz-vegyület átkristályosítására pedig előnyösen petrolétert alkalmazhatunk.
Ha reakciótermékként a mono-vegyület és a bisz-vegyület elegyet kaptuk és ebből kizárólag mono-vegyüle15 tét kívánunk előállítani, akkor a reakcióelegyet — az abban jelenlevő mono-vegyület elválasztása nélkül — hidrolízisnek vetjük alá savmentes körülmények között. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a mono-vegyületet előbb elkülönítjük a reakciótermékből és csupán a bisz20 -vegyületet vetjük alá hidrolízisnek. A hidrolízis oly módon folytatható le, hogy a bisz-vegyületet vízzel vagy valamilyen alkohol-vízeleggyel, például vizes metanollal vagy etanollal, savmentes körülmények között melegítjük.
Sav jelenlétében a hidrolízis kivitele nehézségekkel jár minthogy a hidrolízis reakciósebessége ilyen körülmények között túlságosan nagy. Ezért sav jelenlétében nem tudjuk a reakciót megbízható módon megszakítani akkor, amikor már a bisz-vegyület teljesen eltűnik a 30 reakcióelegyből és csak mono-vegyület van jelen; a hidrolízis ugyanis könnyen továbbhalad és 5-fluor-uracil jelenik meg a reakcióelegyben. Emellett a reakcióelegyben jelenlevő sav szennyezésként jelenik meg a kapott mono-vegyületben és attól nehezen különíthető el. Ezért 35 általában kerülendő a sav jelenléte a hidrolízis esetén;
a hidrolízist célszerűen semleges vagy bázisos közegben folytatjuk le.
Általában a hidrolízis 40—80 °C körüli hőmérsékleten jól végbemegy. Ha a hidrolízis közegeként vizes alkoholt 40 alkalmazunk, akkor a reakcióhőmérséklet célszerűen 50 °C és a reakcióelegy forráspontja között lehet. Adott esetben a reakció melegítés nélkül is lefolytatható.
A hidrolízis lefolytatására a reakcióközegként általában 50 tf./tf.%-ot meg nem haladó víztartalmú víz-alkohol elegyet alkalmazunk; adott esetben azonban lefolytatható a hidrolízis ennél nagyobb víztartalmú közegben is. A víz-alkohol elegy előnyösen 40—80 tf./tf.% alkoholt tartalmaz.
Az említett savmentes reakciókörülmények között lefolytatott hidrolízissel nagy tisztasági fokban és jó hozammal, egyszerű módon kapjuk a kívánt mono-vegyületet. A kapott mono-vegyület a szokásos módszerekkel különíthető el a reakcióelegyből, például úgy, hogy az oldószert ledesztilláljuk a reakcióelegyből.
A találmány szerinti eljárással előállítható bisz-vegyület azonban nemcsak hasznos közbenső termék a mono-vegyület előállítására, hanem rák-ellenes hatóanyagként is alkalmazható; egéren a „p—388” leukémiával fertőzött állatok túlélési idejét számottevően meghosszabbítja.
A bisz-vegyüíetre vonatkozó biológiai adatok találhatók például a következő publikációban: Uremi, N.: Chemotherapy, Vol. 26., No. 2., 200—208, (1978).
A találmány szerinti eljárás á következő lényeges műszaki előnyökkel rendelkezik az ismert eljáráshoz képest:
1. A kívánt vegyület jó hozammal és nagy tisztasági fokban állítható elő.
2. Az ismert eljárás esetében kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 2-klór-tetrahidrofuránt 2,3-dihidrofuránból állították elő, hidrogén-kloriddal való addíciós reakció útján. A találmány szerinti eljárásban közvetlenül a 2,3-dihidrofuránt alkalmazzuk kiindulási anyagként és így egyetlen reakciólépésben, tehát lényegesen egyszerűbb módon és kisebb költséggel jutunk a kívánt termékhez.
3. Az ismert eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott 2-klór-tetrahidrofurán kémiailag instabil anyag, míg a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként szereplő 2,3-dihidrofurán teljesen stabil vegyület. Ezért technológiailag is sokkal előnyösebb a találmány szerinti eljárás, amely ezt a stabil vegyületet alkalmazza kiindulási anyagként.
4. Az ismert eljárásban a kívánt reakciótermék bomlásnak van kitéve a reakció melléktermékeként képződő sósav káros hatása folytán. A találmány szerinti eljárásban ilyen bomlási veszély nem lép fel.
5. A találmány szerinti eljárásban melléktermék lényegesen kisebb mértékben képződik, mint az ismert eljárásban és ezért a kívánt vegyületnek a reakcióelegyből való elkülönítése is egyszerűbben folytatható le.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Megjegyzendő, hogy a példákban megadott hozamok a kísérleti körülmények gondos szabályozásával még számottevően növelhetők.
1. példa l-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise ml piridinhez 1,3 g 5-fluor-uracilt és 2,8 g 2,3-dihidrofuránt adunk és ezt az elegyet egy zárt csőreaktorban 8 óra hosszat melegítjük 185 °C hőmérsékleten Lehűlés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk csökkentett nyomás alkalmazásával, majd a bepárlási maradékot 5 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,3 g l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uraciIt kapunk, 164—168 °C-on olvadó színtelen tűkristályok alakjában.
A kapott termék szilikagélen, metanol és kloroform 1: 9 arányú elegyével lefolytatott vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata során csak egyetlen, ibolyántúli fényben látható foltot kapunk. Az így egységesnek bizonyult termék infravörös, ibolyántúli és magmágneses rezonancia-színképe megegyezik az autentikus minta adataival.
Elemzési adatok a CgH9O3N2F képlet alapján: számított értékek: C 47,99%, H 4,50%, N 14,00%; talált értékek: C 47,55%, H 4,83%, N 13,82%, kapunk 164—168 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában.
3. példa
-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise ml piridinhez 1,0 g 5-fluor-uracilt és 2,68 g 2,3-dihidrofuránt adunk és az elegyet zárt csőreaktorban 10 óra hosszat melegítjük 170 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet az előző példákban leírttal egyező módon feldolgozzuk és így 0,984 g l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt (olvadáspontja 164—168 °C) kapunk színtelen tűkristályok alakjában. E termék szilikagélen lefolytatott vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata során egyetlen foltot kapunk, amelynek Rj-értéke megegyezik az autentikus mintáéval.
4. példa
1,3-bisz-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise
1,3 g 5-fluor-uracil, 6,5 ml piridin és 7,0 g 2,3-dihidrofurán elegyét egy zárt csőreaktorban 6 óra hosszat melegítjük 200 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 10 ml éterben szuszpendáljuk. A szuszpen30 ziót egy ideig keverjük, majd a nem oldódó anyagot kiszűrjük. Az éteres anyalúgot körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk, majd cseppenként hozzáadunk 50 ml petrolétert. Ennek hatására 1,5 g l,3-bisz-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil válik ki; op.: 98 °C.
Elemzési adatok a C12H15FN2O4 képlet alapján: számított értékek :
C 53,33%, H 5,59%, N 10,36%, F 7,03%; talált értékek:
C 53,42%, H 5,89%, N 9,98%, F 7,01%.
| Ibolyántúli abszorpciós színkép: Xmax (metanol) 274 ιημ | |
| NMR: (60 Mc, CDC13): | |
| δ: 7,33, | 1H (d, J=6 Hz), |
| 45 6,58, | 1H (t), |
| 5,97, | 1H (m), |
| 3,67—4,50, | 4H (m), |
| 1,67—2,67, | 8H (m). |
5. példa l,3-bisz-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise
2. példa l-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise ml N,N-dimetil-formamidhoz 0,5 g 5-fluor-uracilt és 2,3 g 2,3-dihidrofuránt adunk és az elegyet egy zárt csőreaktorban 4 óra hosszat melegítjük 185 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,4 g l-(tetrahidro-2-furil}-5-fluor-ura^lt
1,3 g 5-fluor-uracil, 5 ml benzol és 14 g 2,3-dihidrofurán elegyét egy zárt csőreaktorban 6 óra hosszat melegítjük 200 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 25 g szilikagéllel töltött oszlopon történő kromatografálással különítjük el és tisztítjuk. Kloroformmal eluálunk és a kívánt vegyületben gazdag frakciókat egyesítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot petroléterböl átkristályosítjuk. Ily módon 1,3 g l#3-bisz-(tetrahidro-2-furil>5-fluor-uracilt kapunk, melynek olvadáspontja, 98 °C.
6. példa l-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise
520 g 5-fluor-uracil, 1400 g 2,3-dihidrofurán és 1,56 liter piridin elegyét autoklávban 3 óra hosszat melegítjük 185 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot 6 liter 1:1 arányú etanol-víz elegyben oldjuk. Az oldatot 2 óra hosszat melegítjük 70 °C hőmérsékleten, majd aktívszénnel derítjük és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson eredeti térfogatának körülbelül felére pároljuk be. Lehűlés után a kívánt kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 780 g l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt kapunk. Ezt a terméket a szükséghez képest etanolból történő átkristályosítással tisztíthatjuk. Átkristályosítás után 600 g tiszta terméket kapunk színtelen tűkristályok alakjában, op.: 167,5 °C.
Elemzési adatok a C8H9FN2O3 képlet alapján: számított értékek: C 48,00%, H 4,53%, N 13,99%; talált értékek: C 47,93%, H 4,52%, N 13,85%.
7. példa l,3-bisz-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise
5,2 g (40 mmól) 5-fluor-uracilt és 14 g (200 mmól) 2,3-dihidrofuránt oldunk 20,8 ml piridinben. Az oldatot körülbelül 150 °C hőmérsékletre melegítjük' egy zárt csőreaktorban és keverés közben 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk és ezt az oldatot egy szilikagéllel töltött oszlopon bocsátjuk keresztül. Az oszlopot ezután kloroformmal eluáljuk és az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk be. A bepárlási maradékot kevés petroléterrel mossuk; így színtelen kristályok alakjában 9,2 g l,3-bisz-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt (az elméleti hozam 95%-a) kapunk, amely 98 °C-on olvad.
8. példa
1,3-bisz-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise
5,2 g (40 mmól) 5-fluor-uracilt és 9,8 g (140 mmól) 2,3-dihidrofuránt 20,8 ml piridinben oldunk. Az oldatot zárt csőreaktorban, keverés közben 5 óra hosszat melegítjük 160 °C körüli hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet azután a 7. példában leírt módon dolgozzuk fel. így 7,67 g l,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt (az elméleti hozam 71%-a) kapunk, amely 98 °C-on olvad.
9. példa l-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise
5,2 g (40 mmól) 5-fluor-uracilt és 9,8 g (140 mmól) 5 2,3-dihidrofuránt oldunk 20,8 ml piridinben. Az oldatot 150 °C körüli hőmérsékletre melegítjük és zárt csőreaktorban 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a bepárlási maradékot 10 50%-os vizes metanolban oldjuk és 70 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakció befejeztével a reakcióelegyet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A bepárlási maradékot 90%-os etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 6,56 g l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt (az elméleti 15 hozam 82%-a) kapunk, 168 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában.
10. példa
-(Tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil szintézise
3,0 g l,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt szuszpendálunk 30 ml desztillált vízben és a szuszpenziót keverés közben 50 °C hőmérsékleten tartjuk 90 percig. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1,9 g (85,6%) l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt kapunk, melynek olvadáspontja 168 °C.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil, 1,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil vagy e két vegyület elegye előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-fluor-uracilt 2,3-dihidrofuránnal reagáltatunk zárt edényben, 100— 250 °C hőmérsékleten, így a két vegyület elegyét kapjuk, majd kívánt esetbena) az elegyből önmagában ismert módon izoláljuk az l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt vagy az l,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt, és kívánt esetben7 az elegyből elválasztott l,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt vízzel vagy vizes alkohollal savmentes körülmények között hidrolizáljuk, így l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt kapunk, vagyb) a két vegyület elegyét vízzel vagy vizes alkohollal savmentes körülmények között hidrolizáljuk, így l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt kapunk. (Elsőbbsége: 1976. január 19.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót 150—200 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1975. november 28.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, l,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót 125—180 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1976. július 13.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14271775A JPS5268188A (en) | 1975-11-28 | 1975-11-28 | Preparation of 1-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluorouracil |
| JP526076A JPS5289679A (en) | 1976-01-19 | 1976-01-19 | Preparation of 5-fluorouracil derivatives |
| JP8386376A JPS539778A (en) | 1976-07-13 | 1976-07-13 | Preparation of 5-fluorouracil derivativds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176890B true HU176890B (en) | 1981-05-28 |
Family
ID=27276677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU76TA1418A HU176890B (en) | 1975-11-28 | 1976-11-26 | Process for preparing 1-/tetrahydro-2furyl/-5-fluoro-uracyl,1,3bis-/tetrahydro-2-furyl/-5-fluoro-uracyl or the mixture of these ywo compounds |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4249006A (hu) |
| AT (1) | AT346858B (hu) |
| AU (1) | AU501833B2 (hu) |
| BE (1) | BE848662A (hu) |
| CA (1) | CA1122983A (hu) |
| CH (1) | CH616936A5 (hu) |
| DE (1) | DE2653398C2 (hu) |
| DK (1) | DK140635B (hu) |
| FR (1) | FR2332991A1 (hu) |
| GB (1) | GB1570219A (hu) |
| GR (1) | GR62855B (hu) |
| HK (1) | HK11283A (hu) |
| HU (1) | HU176890B (hu) |
| IE (1) | IE45046B1 (hu) |
| MX (1) | MX3873E (hu) |
| MY (1) | MY8400088A (hu) |
| NL (1) | NL7613285A (hu) |
| NO (1) | NO144887C (hu) |
| PH (1) | PH12998A (hu) |
| PL (1) | PL104613B1 (hu) |
| PT (1) | PT65883B (hu) |
| SE (1) | SE423389B (hu) |
| SG (1) | SG783G (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2526289A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising 5-fluorouracil or a derivative thereof and a liposomal platinum complex |
| CN103159746B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-09-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种工业法合成替加氟的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695297C3 (de) * | 1968-01-10 | 1978-12-07 | Institut Organitscheskogo Sinteza, Riga (Sowjetunion) | 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil und dessen Alkal'imetaUsalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| US3912734A (en) * | 1972-11-20 | 1975-10-14 | Solomon Aronovich Giller | Method for preparing N{HD 1{B -(2{40 -furanidyl)-and N{HD 1{B -2(2{40 -pyranidyl) uracils |
| US3960864A (en) * | 1974-05-06 | 1976-06-01 | The University Of Utah | Method of synthesizing 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil |
| DE2519079A1 (de) * | 1975-04-29 | 1976-11-11 | Inst Orch Sintesa Akademii Nau | Verfahren zur herstellung von n tief 1-(2'-furanicyl)-5-substituierten uracilen |
| JPS5259174A (en) * | 1975-11-10 | 1977-05-16 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Preparation of n-substituted uracil compounds |
-
1976
- 1976-11-04 IE IE2461/76A patent/IE45046B1/en unknown
- 1976-11-05 GR GR52112A patent/GR62855B/el unknown
- 1976-11-05 CA CA265,062A patent/CA1122983A/en not_active Expired
- 1976-11-08 CH CH1402276A patent/CH616936A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-11-12 GB GB47197/76A patent/GB1570219A/en not_active Expired
- 1976-11-15 FR FR7634249A patent/FR2332991A1/fr active Granted
- 1976-11-15 AU AU19655/76A patent/AU501833B2/en not_active Expired
- 1976-11-23 BE BE6045773A patent/BE848662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-24 US US05/744,929 patent/US4249006A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-24 DK DK528576AA patent/DK140635B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-24 MX MX765150U patent/MX3873E/es unknown
- 1976-11-24 DE DE2653398A patent/DE2653398C2/de not_active Expired
- 1976-11-24 PL PL1976193890A patent/PL104613B1/pl unknown
- 1976-11-24 PT PT65883A patent/PT65883B/pt unknown
- 1976-11-25 AT AT874876A patent/AT346858B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 HU HU76TA1418A patent/HU176890B/hu unknown
- 1976-11-26 SE SE7613305A patent/SE423389B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 NO NO764048A patent/NO144887C/no unknown
- 1976-11-26 PH PH19171A patent/PH12998A/en unknown
- 1976-11-29 NL NL7613285A patent/NL7613285A/xx not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-01-10 SG SG7/83A patent/SG783G/en unknown
- 1983-03-24 HK HK112/83A patent/HK11283A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY88/84A patent/MY8400088A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE45046L (en) | 1977-05-28 |
| HK11283A (en) | 1983-03-24 |
| GB1570219A (en) | 1980-06-25 |
| IE45046B1 (en) | 1982-06-16 |
| SE7613305L (sv) | 1977-05-29 |
| SG783G (en) | 1983-09-09 |
| CH616936A5 (hu) | 1980-04-30 |
| FR2332991B1 (hu) | 1980-03-21 |
| DE2653398C2 (de) | 1986-07-17 |
| PT65883A (en) | 1976-12-01 |
| MY8400088A (en) | 1984-12-31 |
| AT346858B (de) | 1978-11-27 |
| DE2653398A1 (de) | 1977-06-08 |
| BE848662A (fr) | 1977-05-23 |
| NO144887C (no) | 1981-12-02 |
| PH12998A (en) | 1979-10-29 |
| SE423389B (sv) | 1982-05-03 |
| GR62855B (en) | 1979-06-23 |
| DK140635C (hu) | 1980-03-10 |
| CA1122983A (en) | 1982-05-04 |
| AU501833B2 (en) | 1979-06-28 |
| ATA874876A (de) | 1978-04-15 |
| US4249006A (en) | 1981-02-03 |
| PL104613B1 (pl) | 1979-08-31 |
| FR2332991A1 (fr) | 1977-06-24 |
| DK140635B (da) | 1979-10-15 |
| DK528576A (hu) | 1977-05-29 |
| NO144887B (no) | 1981-08-24 |
| PT65883B (en) | 1978-10-12 |
| AU1965576A (en) | 1978-05-25 |
| NO764048L (hu) | 1977-06-01 |
| MX3873E (es) | 1981-08-26 |
| NL7613285A (nl) | 1977-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU176890B (en) | Process for preparing 1-/tetrahydro-2furyl/-5-fluoro-uracyl,1,3bis-/tetrahydro-2-furyl/-5-fluoro-uracyl or the mixture of these ywo compounds | |
| US3585188A (en) | Process for producing 2'-deoxyuridine | |
| EP0396901B1 (en) | Process for producing beta-lactamase inhibitor | |
| EP0071741B1 (en) | Process for producing 2,4-diamino-(3,5-dimethoxy-4-methoxy-ethoxy-benzyl)-pyrimidine | |
| CN109912521B (zh) | 一种一步合成烯基取代的1,2,3-三氮唑衍生物的方法 | |
| KR860001335B1 (ko) | 3-페닐피롤 유도체의 제조방법 | |
| US5625065A (en) | Stereoselective process for making endo-tropanamine and like compounds | |
| JPS62126164A (ja) | ４−アルコキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−酢酸アルキルエステルおよびその製法 | |
| KR800001594B1 (ko) | 5-플루오로 우라실 유도체의 제조법 | |
| US5438148A (en) | Process for the synthesis [R-(R*-,R*-)]-5-(3-chlorophenyl-3-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2 | |
| US4714782A (en) | Process for preparing optically active 4-hydroxy-2-cyclopentenones | |
| JP2573818B2 (ja) | プロパルギルアルコール類と第三級ジアミン類との結晶性錯化合物 | |
| JPH10287657A (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
| JPS59163394A (ja) | ５−カルボキシビニルウラシルヌクレオシドの製造法 | |
| JPH0248594A (ja) | Ｄ−グルコフラノース又はｄ−キシロフラノース誘導体の製法 | |
| JPH0421666B2 (hu) | ||
| JPS6115878A (ja) | 光学活性３−メチル−４−ブタノリドの製造方法 | |
| JPS61145165A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体の製造法 | |
| JPH05339264A (ja) | １−（２， ３−ジデオキシ−ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン誘導体の製造方法 | |
| JPS6242920B2 (hu) | ||
| EP0373919A2 (en) | Process for the preparation of 2'-deoxy-beta-adenosine | |
| JPH02276A (ja) | β−ラクタム化合物の製造法 | |
| JPS5949220B2 (ja) | 新規なシクロヘキサン誘導体 | |
| JPS58216169A (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体およびその製法 | |
| JPS6165878A (ja) | ５−０−置換−２−デオキシキシロノ−１，４−ラクトンおよびその製造方法 |