CN103159746B - 一种工业法合成替加氟的方法 - Google Patents
一种工业法合成替加氟的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103159746B CN103159746B CN201110412049.4A CN201110412049A CN103159746B CN 103159746 B CN103159746 B CN 103159746B CN 201110412049 A CN201110412049 A CN 201110412049A CN 103159746 B CN103159746 B CN 103159746B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tegafur
- reaction
- vacuum
- temperature control
- polar solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属医药技术领域,具体涉及一种工业法合成替加氟的方法,该方法包括:在惰性气体压力控制及路易斯酸类催化剂作用下,5-氟尿嘧啶、2,3-二氢呋喃在疏质子极性溶剂中发生取代反应、酸化、精制步骤,该方法反应过程简单具有收率高、副反应少反应条件温和等特点,只需简单精制就可满足药典标准的要求,纯度99.7%以上。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域,具体涉及一种工业法合成替加氟的方法。
背景技术
替加氟(Tegafur、Ftorafur、FT 207),化学名:1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮,是嘧啶类抗癌药之一,它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物,对多数实体瘤有抑制作用,结构式如下:
当替加氟药物口服进入体内后,首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU,之后除10%左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外,其余90%左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下,循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物,在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成,从而产生其抗癌作用,临床主要用于治疗消化道肿瘤,如胃癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌,亦可用于乳腺癌,国内上市的制剂剂型主要有注射液和口服制剂。
替加氟原料药作为N-位取代的5-氟尿嘧啶衍生物,自上世纪七十年代由美、日等先期研发上市,迄今为止,有如下合成路线工艺已经被用于生产:
如US3912734及GB1168391提供一种合成替加氟的方法,5-氟-2,4-二(三甲基硅烷基)尿嘧啶与2-氯-四氢呋喃、2-酰氧基-四氢呋喃或2-烷氧基-四氢呋喃反应。
如日本专利Japanese Patent Publication Sho.No.52-5518和Japanese PatentDisclosures Sho.No.51-8282和Sho.No.51-52182披露了另外一种合成替加氟原料药的方法,以5-氟-尿嘧啶直接和2-氯-四氢呋喃、2-酰氧基-四氢呋喃或2-烷氧基-四氢呋喃反应。
德国专利DE2648239和日本Japanese Patent Disclosures Sho.No.52-83473提供了另外一种方法,5-氟-2,4-二(三甲锡烷基)尿嘧啶与2-氯-四氢呋喃、2-酰氧基-四氢呋喃或2-烷氧基-四氢呋喃反应。
日本Japanese Patent Disclosures Sho.No.52-31079和Sho.No.52-59173、US403954及比利时专利Be830215分别给出了5-氟-2,4-二(三甲基硅烷基)尿嘧啶与2,3-二氢呋喃反应制备替加氟的方法。
以上制备工艺中均在一定程度上存在基团保护反应过程复杂、条件苛刻等技术难点或技术缺陷,如分别用保护基团对2、4位羰基取代后参与的反应中,由于位阻的影响在一定程度上减少了3位基团参与反应引入的杂质,然而用2,4-二(三甲基硅烷基)-5-氟-尿嘧啶化合物做前驱体的方法难于工业化生产,因为制备前驱体时5-取代尿嘧啶的烷基化需要140℃-170℃的高温和非常长的反应时间(例如用甲基二硅氨烷做烷基化试剂时)。同时由于在合成2-取代四氢呋喃时,2-取代四氢呋喃较2,3-二氢呋喃热稳定性差,需要在低温度下反应,特别是2-氯-四氢呋喃虽然反应活性较好但稳定性更差,甚至在室温下就易分解,使得反应收率一直不高,另外现有技术以上方法中除存在反应时间长、收率低外还会或多或少的产生不可避免的副产物,随着目标产物N1-(2-四氢呋喃基)尿嘧啶的生成,还发生副反应生成1,3-二(2-四氢呋喃基)尿嘧啶,从而导致产品纯度下降而影响产品质量,有关物质的含量不合格。
此外,还有一些关于替加氟的制备工艺,如英国专利中曾提及用5-氟尿嘧啶的汞盐与2-氯-四氢呋喃反应的工艺;日本文献有关用2,4-二(三甲基硅烷基)-5-氟尿嘧啶与2-酰氧基-四氢呋喃反应或2-烷氧基-四氢呋喃的方法以及用5-氟尿嘧啶与碱金属的氢化物反应得到5-氟尿嘧啶的碱金属盐,生成物再与2-卤代四氢呋喃反应的工艺;以上这些报道均存在收率低、所需原料易于分解等问题,尤其生产2-酰氧基四氢呋喃或2-烷氧基四氢呋喃的过程是剧烈的放热反应过程,难于控制操作。原材料六甲基二硅胺烷昂贵又造成生产成本较高。
前苏联Dold,Akad和Nauk的描述通过取代的尿嘧啶与2,3-二氢呋喃的直接反应很难得到高浓度的产品,C.W.Noell等在J.Heterocyclic Chem.3,5,(1966)中也描述了相近的事实,普遍认为5-氟尿嘧啶与2,3-二氢呋喃难于直接反应。
发明内容
针对现有技术中普遍存在的需要基团保护、2-取代四氢呋喃热稳定性差易于分解及反应需要在低温下进行,造成过程复杂条件苛刻等技术问题,发明人通过对5-氟-尿嘧啶药物特性进行详细研究,提供一种适于工业化生产的替加氟制备方法,该方法反应过程简单易于操作,具有收率高、副反应少、反应条件温和等特点,反应产物只需简单精制就可满足药典标准的要求,经过工艺优化后,产品收率得到大幅提高,成本下降,纯度达到99.7%以上,有关物质达到0.3%以下,单个杂质在0.1%以下。
发明人在对5-氟-尿嘧啶进行的研究中发现由于该化合物1、3位基团是处在间位的相同基团,在发生反应时同时参与反应而引入杂质,为避免杂质的生成,传统工艺多采用2、4位羰基上引入保护基团,利用位阻的不同抑制副反应的发生达到降低杂质的目的,这样必然增加了反应过程的复杂性。
发明人在反复实验摸索的基础上,对替加氟合成工艺路线进行优化,一定温度和催化剂参与下,5-氟-尿嘧啶与2,3-二氢呋喃在疏质子极性溶剂中通过惰性气体加压反应完成,取得了良好的技术效果,通过一定压力下催化反应显著提高了反应收率减少了反应时间,更加有利于1位基团取代反应的发生,提高了产品质量。
本发明通过以下技术方案来实现:
1.在惰性气体压力控制及路易斯酸类催化剂作用下,5-氟尿嘧啶、2,3-二氢呋喃在疏质子极性溶剂中发生取代反应生成油状物;
2.将油状物加入极性溶剂溶解,控制PH值为1~3,保温10~60℃保温搅拌反应12~6小时,反应完毕-10-5℃析晶,抽滤、真空烘干滤饼得替加氟粗品;
3.将替加氟粗品加入甲醇溶剂中,加活性碳,控温回流溶解,回流结束,进行保温压滤,滤液自然降温搅拌析晶,析晶结束后离心甩滤,将滤饼装入真空干燥箱中烘干得白色晶体,即得替加氟精品。
以上技术方案步骤1中:
惰性气体为氦气、氖气、氩气、氮气和二氧化碳中的一种或几种混合物,可以理解为所有不影响反应的性质稳定的气体,其压力控制为0.5~1.5MPa,优选0.9-1.1MPa,反应中惰性气体的压力可一次性达到压力要求,也可分阶段逐次升至压力要求。
所述路易斯酸类催化剂为三溴化铝、三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、氯化锡、氯化钙和三氟化硼中的一种或多种混合物,优选三氯化铝、氯化锌、氯化钙中的一种或多种混合物。
所述疏质子极性溶剂为N、N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶中的一种或多种;
步骤2中所述极性溶剂为甲醇、三氯甲烷、N、N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种;优选甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种;保温温度优选35-45℃,真空干燥温度为50~60℃,真空度为-0.08MPa~-1.1MPa;
步骤3中投料比为:质量比替加氟粗品∶甲醇=1∶5,质量比活性炭∶替加氟=0.04-0.08∶1,此步骤真空干燥温度为50~60℃,真空度为-0.08MPa~-1.1MPa;
本发明技术效果:优化了反应条件,通过惰性气体加压催化反应,并且减少了副产物的生成,保证了产品质量,纯度达到99.7%以上,有关物质达到0.3%以下,单个杂质在0.1%以下;使得收率有了较大的提高,三步总收率由现有的40%左右提高到70%以上,更加适于工业生产。
具体实施方式
实施例1
向600L氢化反应釜中依次加入5-氟尿嘧啶50.0kg、2,3-二氢呋喃75.0kg、吡啶90.0kg、无水氯化钙5.0kg,抽真空后用氮气置换三次,通氮气至压力0.68MPa,然后升温至120℃,压力加到1.4MPa保温保压反应11~13小时,反应结束后降温至55℃以下,然后压滤不溶物,转入300L不锈钢反应罐减压蒸除吡啶,得油状物;
将油状物加入甲醇40kg完全溶解,转到300L搪玻璃反应罐中,控温在35~45℃,缓慢加入浓盐酸,调pH值约为1,浓盐酸滴加完毕,控温30~40℃,继续搅拌反应约6-7小时,搅拌反应结束,控温-10℃,保温析晶不少于8小时,析晶结束,离心机甩滤,用无水甲醇淋洗后甩干,甩料完毕,将滤饼装入真空干燥箱中,控温59℃,真空度-0.08MPa,真空干燥10小时,得替加氟粗品;
将上述粗品加入到800L搪玻璃反应罐中,加入甲醇300.0kg,活性碳3.0kg,控温55℃~65℃,回流溶解约50~70分钟,回流结束,进行保温压滤,滤液经微孔精密过滤机过滤后转移至洁净区1500L不锈钢反应罐内,自然降温搅拌析晶约12小时,然后控温15℃~25℃,搅拌析晶不少于10小时,析晶结束后离心甩滤,离心甩干,将滤饼装入真空干燥箱中,控温56℃,真空度-0.1MPa,真空干燥12小时,干燥结束,即得替加氟成品55.4kg,收率72%,HPLC纯度99.82%。
实施例2
向600L氢化反应釜中依次加入5-氟尿嘧啶50.0kg、2,3-二氢呋喃75.0kg、N、N-二甲基甲酰胺83kg、无水氯化铝4.3kg,抽真空后用氩置换三次,通氩气至压力0.75MPa,然后升温至113℃,压力加到1.5MPa保温保压反应11~13小时,反应结束后降温至55℃以下,然后压滤不溶物,转入300L不锈钢反应罐减压蒸除吡啶,得油状物;
将油状物加入甲醇40kg完全溶解,转到300L搪玻璃反应罐中,控温在35~45℃,缓慢加入浓盐酸,调pH值约为2,浓盐酸滴加完毕,控温30~40℃,继续搅拌反应约6-7小时,搅拌反应结束,控温-5℃,保温析晶不少于8小时,析晶结束,离心机甩滤,用无水甲醇淋洗后甩干,甩料完毕,将滤饼装入真空干燥箱中,控温60℃,真空度0.01MPa,真空干燥12小时,得替加氟粗品;
将上述粗品加入到800L搪玻璃反应罐中,加入甲醇300.0kg,活性碳2.8kg,控温55℃~65℃,回流溶解约50~70分钟,回流结束,进行保温压滤,滤液经微孔精密过滤机过滤后转移至洁净区1500L不锈钢反应罐内,自然降温搅拌析晶约12小时,然后控温25℃,搅拌析晶不少于10小时,析晶结束后离心甩滤,离心甩干,将滤饼装入真空干燥箱中,控温57℃,真空度-0.1MPa,真空干燥12小时,干燥结束,即得替加氟成品51.3kg,收率70.5%,HPLC纯度99.78%。
实施例3
向600L氢化反应釜中依次加入5-氟尿嘧啶50.0kg、2,3-二氢呋喃75.0kg、二甲亚砜105kg、无水氯化钙4.6kg,抽真空后用氩置换三次,通氩气至压力0.58MPa,然后升温至120℃,压力加到1.2MPa保温保压反应11~13小时,反应结束后降温至55℃以下,然后压滤不溶物,转入300L不锈钢反应罐减压蒸除吡啶,得油状物;
将油状物加入甲醇40kg完全溶解,转到300L搪玻璃反应罐中,控温在35~45℃,缓慢加入浓盐酸,调pH值约为2.5,浓盐酸滴加完毕,控温30~40℃,继续搅拌反应约6-7小时,搅拌反应结束,控温-8℃,保温析晶不少于8小时,析晶结束,离心机甩滤,用无水甲醇淋洗后甩干,甩料完毕,将滤饼装入真空干燥箱中,控温50~60℃,真空度-0.08MPa,真空干燥11小时,得替加氟粗品;
将上述粗品加入到800L搪玻璃反应罐中,加入甲醇300.0kg,活性碳3.0kg,控温55℃~65℃,回流溶解约50~70分钟,回流结束,进行保温压滤,滤液经微孔精密过滤机过滤后转移至洁净区1500L不锈钢反应罐内,自然降温搅拌析晶约12小时,然后控温25℃,搅拌析晶不少于10小时,析晶结束后离心甩滤,离心甩干,将滤饼装入真空干燥箱中,控温60℃,真空度不低于-0.1MPa,真空干燥10小时,干燥结束,即得替加氟成品57.2kg,收率74.6%,HPLC纯度99.83%。
实施例4
向600L氢化反应釜中依次加入5-氟尿嘧啶50.0kg、2,3-二氢呋喃75.0kg、吡啶87kg、无水氯化锌6.3kg,抽真空后用氩置换三次,通氩气至压力0.76MPa,然后升温至117℃,压力加到1.1MPa保温保压反应15小时,反应结束后降温至55℃以下,然后压滤不溶物,转入300L不锈钢反应罐减压蒸除吡啶,得油状物;
将油状物加入甲醇40kg完全溶解,转到300L搪玻璃反应罐中,控温在35~45℃,缓慢加入浓盐酸,调pH值约为3,浓盐酸滴加完毕,控温30~40℃,继续搅拌反应约6-7小时,搅拌反应结束,控温0℃,保温析晶不少于8小时,析晶结束,离心机甩滤,用无水甲醇淋洗后甩干,甩料完毕,将滤饼装入真空干燥箱中,控温55℃,真空度-0.09MPa,真空干燥13小时,得替加氟粗品;
将上述粗品加入到800L搪玻璃反应罐中,加入甲醇300.0kg,活性碳5.0kg,控温55℃~65℃,回流溶解约70分钟,回流结束,进行保温压滤,滤液经微孔精密过滤机过滤后转移至洁净区1500L不锈钢反应罐内,自然降温搅拌析晶约12小时,然后控温15℃,搅拌析晶不少于10小时,析晶结束后离心甩滤,离心甩干,将滤饼装入真空干燥箱中,控温53℃,真空度-0.1MPa,真空干燥12小时,干燥结束,即得替加氟成品56.3kg,收率73.4%,HPLC纯度99.86%。
实施例5
向600L氢化反应釜中依次加入5-氟尿嘧啶50.0kg、2,3-二氢呋喃75.0kg、N、N-二甲基甲酰胺83kg、三氟化硼4.8kg,抽真空后用氩置换三次,通氩气至压力0.45MPa,然后升温至113℃,压力加到0.98MPa保温保压反应13小时,反应结束后降温至55℃以下,然后压滤不溶物,转入300L不锈钢反应罐减压蒸除吡啶,得油状物;
将油状物加入甲醇40kg完全溶解,转到300L搪玻璃反应罐中,控温在35~45℃,缓慢加入浓盐酸,调pH值约为2,浓盐酸滴加完毕,控温30~40℃,继续搅拌反应约6-7小时,搅拌反应结束,控温-6℃,保温析晶不少于8小时,析晶结束,离心机甩滤,用无水甲醇淋洗后甩干,甩料完毕,将滤饼装入真空干燥箱中,控温60℃,真空度-1.1MPa,真空干燥10小时,得替加氟粗品;
将上述粗品加入到800L搪玻璃反应罐中,加入甲醇300.0kg,活性碳3.0kg,控温55℃~65℃,回流溶解约55分钟,回流结束,进行保温压滤,滤液经微孔精密过滤机过滤后转移至洁净区1500L不锈钢反应罐内,自然降温搅拌析晶约12小时,然后控温15℃~25℃,搅拌析晶不少于10小时,析晶结束后离心甩滤,离心甩干,将滤饼装入真空干燥箱中,控温60℃,真空度-0.1MPa,真空干燥12小时,干燥结束,即得替加氟成品58kg,收率75%,HPLC纯度99.75%。
Claims (9)
1.一种合成替加氟的方法,包括以下步骤:
(1)在惰性气体控制压力为0.5~1.5MPa 及路易斯酸类催化剂作用下,5-氟尿嘧啶、2,3-二氢呋喃在疏质子极性溶剂中发生取代反应生成油状物;
(2)将油状物加入极性溶剂溶解,控制pH为1~3,10~60℃保温搅拌反应,反应完毕-10℃~5℃析晶,抽滤、真空干燥得替加氟粗品;
(3)将替加氟粗品加入甲醇溶剂中,加活性炭 ,控温回流溶解,回流结束,进行保温压滤,滤液自然降温搅拌析晶,析晶结束后离心甩滤,将滤饼装入真空干燥箱中烘干得白色晶体,即得替加氟精品。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(1)惰性气体为氦气、氖气、氩气、氮气和二氧化碳中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(1)惰性气体压力控制为0.9-1.1MPa 。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(1)所述路易斯酸类催化剂为三溴化铝、三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、氯化锡、氯化钙和三氟化硼中的一种或多种。
5.根据权利要求1或4所述的方法,其特征在于步骤(1)所述路易斯酸类催化剂三氯化铝、氯化锌、氯化钙中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(1)所述疏质子极性溶剂为N、N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(2)所述极性溶剂为甲醇、三氯甲烷、N、N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(2)真空干燥温度为50℃~60℃,真空度为-0.08MPa~-0.1MPa。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤(3)投料比为:替加氟粗品与甲醇的质量比为1:5,活性炭与替加氟的质量比为0.04-0.08:1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110412049.4A CN103159746B (zh) | 2011-12-12 | 2011-12-12 | 一种工业法合成替加氟的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110412049.4A CN103159746B (zh) | 2011-12-12 | 2011-12-12 | 一种工业法合成替加氟的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103159746A CN103159746A (zh) | 2013-06-19 |
CN103159746B true CN103159746B (zh) | 2015-09-02 |
Family
ID=48583313
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110412049.4A Active CN103159746B (zh) | 2011-12-12 | 2011-12-12 | 一种工业法合成替加氟的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103159746B (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103360373B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-06-15 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮中间体及其盐的合成方法 |
CN104496972A (zh) * | 2014-12-04 | 2015-04-08 | 浙江大学 | 一种新型替加氟药物共晶及其制备方法 |
CN106518687A (zh) * | 2016-09-09 | 2017-03-22 | 华东理工大学 | 一种高纯四乙基氯化铵的高效制备方法 |
CN107235967B (zh) * | 2017-07-27 | 2019-10-15 | 福州大学 | 抗肿瘤药物替加氟的合成工艺 |
CN112679479B (zh) * | 2019-10-18 | 2023-06-27 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替加氟晶型 |
CN114502550B (zh) * | 2019-10-18 | 2023-11-14 | 山东新时代药业有限公司 | 替加氟共晶体 |
CN112679480B (zh) * | 2019-10-18 | 2024-01-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替加氟的制备方法 |
CN112759579B (zh) * | 2019-11-04 | 2023-12-26 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3960864A (en) * | 1974-05-06 | 1976-06-01 | The University Of Utah | Method of synthesizing 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil |
US4107162A (en) * | 1975-11-10 | 1978-08-15 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing N1 -(2'-furanidyl)-5-fluorouracil |
US4121037A (en) * | 1976-06-26 | 1978-10-17 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Process for producing 5-fluorouracil derivative with a calcium chloride catalyst |
US4249006A (en) * | 1975-11-28 | 1981-02-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing 5-fluorouracil derivatives |
US4256885A (en) * | 1975-12-24 | 1981-03-17 | Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil |
-
2011
- 2011-12-12 CN CN201110412049.4A patent/CN103159746B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3960864A (en) * | 1974-05-06 | 1976-06-01 | The University Of Utah | Method of synthesizing 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil |
US4107162A (en) * | 1975-11-10 | 1978-08-15 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing N1 -(2'-furanidyl)-5-fluorouracil |
US4249006A (en) * | 1975-11-28 | 1981-02-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing 5-fluorouracil derivatives |
US4256885A (en) * | 1975-12-24 | 1981-03-17 | Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil |
US4121037A (en) * | 1976-06-26 | 1978-10-17 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Process for producing 5-fluorouracil derivative with a calcium chloride catalyst |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Efficient Pyrimidine N‐1‐Alkylation via Activation of Electron Rich Olefins with Oxoammonium Salts: Synthesis of Methoxy TEMPO Substituted Pyrimidine Nucleoside Analogs.;Church, K.M., Holloway, L.M., Matley, R.C., Brower III, R.J.;《Nucleosides Nucleotides&Nucleic acids》;20070701;第23卷(第11期);1725-1731 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103159746A (zh) | 2013-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103159746B (zh) | 一种工业法合成替加氟的方法 | |
KR102024700B1 (ko) | P1,p4-디(우리딘 5'-)테트라포스페이트의 제조법 | |
CN105237510A (zh) | 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体 | |
JP2019507787A (ja) | ピリジニルアミノピリミジン誘導体の塩、その製造方法及びその使用 | |
EP3186231A1 (en) | Process for producing fluorocytosine and fluorocytosine derivatives | |
CN105315198A (zh) | 一种吡非尼酮的晶型及其制备方法 | |
CN117285537A (zh) | 一种乌帕替尼的制备方法 | |
CN102321086A (zh) | 一种腺嘌呤的合成方法 | |
CN110655506B (zh) | 一种替加氟的制备方法 | |
CN107879979A (zh) | 一种右美托咪定的制备方法 | |
CN110655507B (zh) | 一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法 | |
CN110845406B (zh) | 喹啉类化合物的制备方法 | |
CN113896732A (zh) | 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用 | |
CN110028495B (zh) | 帕唑帕尼盐酸盐的制备方法 | |
CN108101892B (zh) | 一种白杨素非天然氨基酸衍生物及其制备方法和应用 | |
CN104513230A (zh) | 一种抗肿瘤类药物替加氟的合成方法 | |
CN105906590B (zh) | 一种补铁药物的制备方法 | |
CN112759579B (zh) | 一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法 | |
CN103319485B (zh) | 6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物及其合成方法和应用 | |
WO2020048343A1 (zh) | 一种6-糠氨基嘌呤的合成方法 | |
AU2018351539A1 (en) | Preparation method for tyrosine kinase inhibitor and intermediate thereof | |
CN112679480B (zh) | 一种替加氟的制备方法 | |
WO2019072005A1 (zh) | 阿扎胞苷二糖杂质与其制备方法与应用 | |
CN111499533B (zh) | 一种制备乙酰氨基邻苯二甲酸二甲酯的方法 | |
CN108276415A (zh) | 一种烷氧化三唑并四嗪类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhao Zhiquan Inventor after: Liu Yankui Inventor before: Zhao Zhiquan |
|
COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHAO ZHIQUAN TO: ZHAO ZHIQUAN LIU YANKUI |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |