CN102321086A - 一种腺嘌呤的合成方法 - Google Patents
一种腺嘌呤的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102321086A CN102321086A CN201110282021A CN201110282021A CN102321086A CN 102321086 A CN102321086 A CN 102321086A CN 201110282021 A CN201110282021 A CN 201110282021A CN 201110282021 A CN201110282021 A CN 201110282021A CN 102321086 A CN102321086 A CN 102321086A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vitamin
- reaction
- formula
- chloropurine
- compound method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种式(I)所示的腺嘌呤的合成方法，包括下列步骤：(1)式(III)所示的乙酰次黄嘌呤和过量的三氯氧磷在N，N-二甲基苯胺的催化下进行氯代反应，充分反应后经后处理得到式(II)所示的6-氯嘌呤；(2)在高压釜中，往6-氯嘌呤的水溶液中通氨气至饱和，密闭反应釜，升温至120～140℃进行反应直至反应完全，调反应液pH至7～8，冷却，析出腺嘌呤粗品，腺嘌呤粗品用水精制、活性碳脱色得式(I)所示的腺嘌呤。本发明的合成方法生产效率高、反应收率高、产品质量好、三废少、生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及腺嘌呤的制备方法技术领域。
背景技术
腺嘌呤，中文名：6-氨基嘌呤(即化合物I)，是一种重要的医药原料及中间体。其磷酸盐俗称维生素B4，是核酸的组成成分，参与遗传物质的合成。能促进白细胞增生，使白细胞数目增加，用于防治各种原因引起的白细胞减少症，特别是用于肿瘤化学治疗时引起的白细胞减少症，也用于急性粒细胞减少症。腺嘌呤还是制备抗乙肝药物阿德福韦酯及泰诺福韦酯(或称“替诺福韦酯”)、腺苷及植物生长激素6-苄基腺嘌呤必不可少的原料。
目前文献报道的的合成路线有以下几条：
路线一(CN101125854)：
路线二(1、JP 2002155082，2、WO2005051952)：
路线三(1、USSR 1089093；2、JACS，8174-5，112(22)，1990；3、《精细有机化工中间体全书》，张明森主编，化学工业出版社，2008年3月第一版，P1372)
路线四(1、Journal of the American Chemical Society，7055-64，129(22)，2007；2、European Journal of Organic Chemistry，2356-62，(14)，2002；3、Organic&Biomolecular Chemistry，665-70，2(5)，2004)
上述路线中，路线一、路线二因原料价格昂贵，工业上不易实施，路线三为传统的工业合成路线，该路线原料易得，但路线长，污染严重，原子经济性差，目前已为路线四所替代，路线四以次黄嘌呤为原料，具有路线短，操作方便等特点，是现腺嘌呤生产的理想工艺路线。
在路线四中，起始原料次黄嘌呤为肌苷生产四乙酰核糖所得副产乙酰次黄嘌呤再进一步处理而得，近年来，随着四乙酰核糖用量的增加，次黄嘌呤路线将具有很大的优势。次黄嘌呤可通过以下途径制得：
步骤1、乙酰次黄嘌呤的来源
步骤2、次黄嘌呤的制备
实践中，郭春等人(郭春等，精细化工，31-33，15，1998)乙酰次黄嘌呤用70倍的热水溶解，用50％的氢氧化钠调pH＝8而得，然而此操作的生产效率太低，生产成本高。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种生产效率高、反应收率高、产品质量好、三废少、生产成本低的腺嘌呤的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明以工业副产品乙酰次黄嘌呤为原料，将直接氯代，一步合成6-氯嘌呤，所得的6-氯嘌呤进一步氨解得到腺嘌呤。
本发明具体采用如下技术方案：
一种式(I)所示的腺嘌呤的合成方法，包括下列步骤：
(1)式(III)所示的乙酰次黄嘌呤和过量的三氯氧磷在N，N-二甲基苯胺(DMA)的催化下进行氯代反应，充分反应后经后处理得到式(II)所示的6-氯嘌呤；
(2)在高压釜中，往6-氯嘌呤的水溶液中通氨气至饱和，密闭反应釜，升温至120～140℃进行反应直至反应完全，调反应液pH至7～8，冷却，析出腺嘌呤粗品，腺嘌呤粗品用水精制、活性碳脱色得式(I)所示的腺嘌呤；
本发明使用的原料是乙酰次黄嘌呤是肌苷生产四乙酰核糖所得的副产。
本发明所述步骤(1)中，所述的后处理可采用如下方法：反应结束后，减压蒸除过量的POCl3，残余物缓慢加入冷水中，滴加完毕，调节pH至9-10，溶液中产生大量固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷或甲苯淋洗，合并滤液，并分层，水层用二氯甲烷或甲苯洗涤，水层调pH至1-2，析出固体，分离得到6-氯嘌呤。
进一步，本发明优选将氯代、氨解二步合为一步，不经分离6-氯嘌呤一锅法反应得到腺嘌呤，具体推荐步骤(1)所述的后处理采用如下方法：反应结束后，减压蒸除过量的POCl3，残余物缓慢加入冷水中，滴加完毕，调节pH至9-10，溶液中产生大量固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷或甲苯淋洗，合并滤液，并分层，水层用二氯甲烷或甲苯洗涤，所得水层为6-氯嘌呤的碱溶液，直接用于步骤(2)的反应。
本发明步骤(1)中，所述乙酰次黄嘌呤与三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺的投料摩尔比优选为1∶5～10∶1～3；所述氯代反应优选在90-110℃的温度条件下进行，更优选在105～110℃的温度条件下进行，反应终点可以通过HPLC监控，反应至原料点小于1％时即停止反应。
本发明步骤(2)中，反应终点也可以通过HPLC监控，反应至原料点小于1％时即停止反应。
本发明中，调节pH的试剂可使用常规的碱液或酸，例如氢氧化钠溶液或盐酸等。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
A)本发明将原来的碱性水解、氯代二步反应合二为一，直接氯代，一步合成6-氯嘌呤，在提高生产效率的同时，大幅提高了收率，产品质量好，大幅降低了三废特别是水的排放，并使生产成本大幅降低；
B)本发明进一步将原来的水解、氯代、氨解三步合为一步，一锅法反应得到腺嘌呤，进一步提高生产效率的同时，大幅提高了收率，产品质量好，大幅降低了三废特别是水的排放，并使生产成本大幅降低。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：一锅法合成腺嘌呤
称取乙酰次黄嘌呤17.8克(0.1mol)和DMA 14.5克(0.12mol)加入到四口瓶中，搅拌，室温下滴加POCl3 122.8克(0.8mol)，滴加完毕后慢慢升温回流(110℃)约4h至原料点消失。反应结束后，减压蒸除过量的POCl3，残余物缓慢加入300ml冷水中，滴加完毕，用20％NaOH溶液，调节pH＝10左右。溶液中产生大量固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，合并滤液，并分层，水层用二氯甲烷100mL洗，水层为6-氯嘌呤的碱溶液。
上述水相于高压釜中，通氮氨气至饱和，升温至140℃反应15-20小时至6-氯嘌呤基本消失，冷却，用10％盐酸调pH＝7-8，析出腺嘌呤，得腺嘌呤粗品，腺嘌呤粗品用水精制，活性碳脱色得腺嘌呤10.2克，HPLC纯度：99.8％，收率：75.6％。
结构表征：
质谱(ESI-MS)：[M+H]+＝136；氢谱(1H-NMR)(d6-DMSO，400MHz)：7.04(s，2H)，8.08(s，1H)，8.12(s，1H)，12.82(brs，1H)，红外：3303，3123，2982，2800，2710，1673，1605，1419，1309，913，643；
实施例2-10反应条件腺嘌呤的产量及收率
实施例8分步法合成腺嘌呤
A、6-氯嘌呤的合成：称取乙酰次黄嘌呤17.8(0.1mol)和DMA 14.5g(0.12mol)加入到四口瓶中，搅拌，室温下滴加POCl3 122.8g(0.8mol)，滴加完毕后慢慢升温回流约4h至原料点消失。反应结束后，减压蒸除过量的POCl3，残余物缓慢加入300ml冷水中，滴加完毕，用20％NaOH溶液，调节pH＝10左右。溶液中产生大量固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，合并滤液，并分层，水层用二氯甲烷100mL洗，水层用10％盐酸调pH＝1，析出6-氯嘌呤12.3克，收率：80.1％。
结构表征：
质谱(ESI-MS)：[M+H]+＝154；氢谱(1H-NMR)(d6-DMSO，400MHz)：8.68(s，1H)，8.75(s，1H)，13.91(s，1H)，红外(KBr)：3426，3310，3211，3038，2805，1606，1486，1386，1307，1203，916，824，631。
B、由6-氯嘌呤合成腺嘌呤；6-氯嘌呤30.7克(0.2mol)，水：500克，加入至高压釜中，通氨气至饱和，密闭反应釜，升温至140℃反应15-20小时，至6-氯嘌呤点基本消失，用10％盐酸调pH＝7～8，冷却，析出腺嘌呤粗品，腺嘌呤粗品用水精制，活性碳脱色得腺嘌呤，收率：91.2％，HPLC纯度：99.5％。
结构表征：
质谱(ESI-MS)：[M+H]+＝136，氢谱(1H-NMR)(d6-DMSO，400MHz)：7.04(s，2H)，8.08(s，1H)，8.12(s，1H)，12.82(brs，1H)，红外：3303，3123，2982，2800，2710，1673，1605，1419，1309，913，643。
Claims (7)
1.一种式(I)所示的腺嘌呤的合成方法，包括下列步骤：
(1)式(III)所示的乙酰次黄嘌呤和过量的三氯氧磷在N，N-二甲基苯胺的催化下进行氯代反应，充分反应后经后处理得到式(II)所示的6-氯嘌呤；
(2)在高压釜中，往6-氯嘌呤的水溶液中通氨气至饱和，密闭反应釜，升温至120～140℃进行反应直至反应完全，调反应液pH至7～8，冷却，析出腺嘌呤粗品，腺嘌呤粗品用水精制、活性碳脱色得式(I)所示的腺嘌呤；
2.如权利要求1所述的腺嘌呤的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的后处理为：反应结束后，减压蒸除过量的POCl3，残余物缓慢加入冷水中，滴加完毕，调节pH至9-10，溶液中产生大量固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷或甲苯淋洗，合并滤液，并分层，水层用二氯甲烷或甲苯洗涤，水层调pH至1-2，析出固体，分离得到6-氯嘌呤。
3.如权利要求1所述的腺嘌呤的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的后处理为：反应结束后，减压蒸除过量的POCl3，残余物缓慢加入冷水中，滴加完毕，调节pH至9-10，溶液中产生大量固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷或甲苯淋洗，合并滤液，并分层，水层用二氯甲烷或甲苯洗涤，所得水层为6-氯嘌呤的碱溶液，直接用于步骤(2)的反应。
4.如权利要求1～3之一所述的腺嘌呤的合成方法，其特征在于：所述的乙酰次黄嘌呤是肌苷生产四乙酰核糖所得的副产物。
5.如权利要求1～3之一所述的腺嘌呤的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述乙酰次黄嘌呤与三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺的投料摩尔比为1∶5～10∶1～3。
6.如权利要求1～3之一所述的腺嘌呤的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氯代反应在90～110℃的温度条件下进行。
7.如权利要求1～3之一所述的腺嘌呤的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氯代反应在105～110℃的温度条件下进行。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110282021 CN102321086B (zh) | 2011-09-21 | 2011-09-21 | 一种腺嘌呤的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110282021 CN102321086B (zh) | 2011-09-21 | 2011-09-21 | 一种腺嘌呤的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102321086A true CN102321086A (zh) | 2012-01-18 |
| CN102321086B CN102321086B (zh) | 2013-04-24 |
Family
ID=45448944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110282021 Expired - Fee Related CN102321086B (zh) | 2011-09-21 | 2011-09-21 | 一种腺嘌呤的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102321086B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102775406A (zh) * | 2012-07-23 | 2012-11-14 | 江苏启和化工有限公司 | 一种6-氨基嘌呤的制备方法 |
| CN102887899A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-01-23 | 扬州大学 | 一种新的腺嘌呤化学合成方法 |
| CN104327081A (zh) * | 2014-10-23 | 2015-02-04 | 南阳师范学院 | 一种合成腺嘌呤的方法 |
| CN105348285A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-02-24 | 新发药业有限公司 | 一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法 |
| CN113480539A (zh) * | 2021-07-20 | 2021-10-08 | 新乡学院 | 一种硝酸催化次黄嘌呤衍生物的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002031176A1 (fr) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Mitsui Chemicals, Inc. | Procédé permettant la production de nucléosides |
| WO2005051952A1 (ja) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Nippon Soda Co., Ltd. | アデニン誘導体の製造方法 |
| CN101602766A (zh) * | 2009-07-02 | 2009-12-16 | 浙江工业大学 | 一种6-氯嘌呤的合成方法 |
-
2011
- 2011-09-21 CN CN 201110282021 patent/CN102321086B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002031176A1 (fr) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Mitsui Chemicals, Inc. | Procédé permettant la production de nucléosides |
| WO2005051952A1 (ja) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Nippon Soda Co., Ltd. | アデニン誘導体の製造方法 |
| CN101602766A (zh) * | 2009-07-02 | 2009-12-16 | 浙江工业大学 | 一种6-氯嘌呤的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《Eur. J. Org. Chem.》 20021231 Niels Ouwerkerk et al Synthesis of [1',2',5',2-13C4]-2'-Deoxy-D-adenosine by a Chemoenzymatic Strategy to Enable Labelling of Any of the 215 Carbon-13 and Nitrogen-15 Isotopomers 第2356-2362页 1-7 , * |
| NIELS OUWERKERK ET AL: "Synthesis of [1’,2’,5’,2-13C4]-2’-Deoxy-D-adenosine by a Chemoenzymatic Strategy to Enable Labelling of Any of the 215 Carbon-13 and Nitrogen-15 Isotopomers", 《EUR. J. ORG. CHEM.》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102775406A (zh) * | 2012-07-23 | 2012-11-14 | 江苏启和化工有限公司 | 一种6-氨基嘌呤的制备方法 |
| CN102887899A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-01-23 | 扬州大学 | 一种新的腺嘌呤化学合成方法 |
| CN104327081A (zh) * | 2014-10-23 | 2015-02-04 | 南阳师范学院 | 一种合成腺嘌呤的方法 |
| CN105348285A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-02-24 | 新发药业有限公司 | 一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法 |
| CN105348285B (zh) * | 2015-12-02 | 2017-03-22 | 新发药业有限公司 | 一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法 |
| CN113480539A (zh) * | 2021-07-20 | 2021-10-08 | 新乡学院 | 一种硝酸催化次黄嘌呤衍生物的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102321086B (zh) | 2013-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102321086B (zh) | 一种腺嘌呤的合成方法 | |
| CN100503601C (zh) | 托烷司琼的制备工艺 | |
| CN102584795B (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| CN102336705B (zh) | 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法 | |
| CN103396451B (zh) | 富马酸替诺福韦二吡呋酯中间体的制备方法 | |
| CN103159746A (zh) | 一种工业法合成替加氟的方法 | |
| CN103483324B (zh) | 拉帕替尼的新制备方法 | |
| CN102977021A (zh) | 一种氢溴酸右美沙芬的制备方法 | |
| CN103709164B (zh) | 一种腺嘌呤的合成方法 | |
| CN103755628A (zh) | 2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法 | |
| CN100549013C (zh) | 2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 | |
| CN109437980B (zh) | 生产酸式磷酸二氢钾的方法 | |
| CN101774906A (zh) | 3,5-二氧代-4-丙酞基环己烷按酸钙的制备方法 | |
| CN104744336B (zh) | 一种西洛多辛中间体及其制备方法，以及用该中间体制备西洛多辛的方法 | |
| CN102603740B (zh) | 4-硝基-7-氮杂吲哚的合成方法 | |
| CN108997209A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN104592122A (zh) | 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法 | |
| CN104447758A (zh) | 吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的合成工艺 | |
| CN110903211B (zh) | L-茶氨酸的制备方法 | |
| CN107235479B (zh) | 磷酸氢根四氨合铂的合成方法 | |
| CN102731501A (zh) | 一种腺嘌呤精制纯化方法 | |
| CN107459534B (zh) | 一种3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法 | |
| CN103044427B (zh) | 一种药用级腺嘌呤精制纯化方法 | |
| CN114751909B (zh) | 一种瑞博西尼中间体的制备方法 | |
| CN102399196A (zh) | 一种4，6-二羟基-2-甲基嘧啶的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHEJIANG INTERNATIONAL STUDIES UNIVERSITY Free format text: FORMER OWNER: HANGZHOU COBEN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20130320 Owner name: HANGZHOU COBEN PHARMACEUTICAL CO., LTD. JIANGSU BR Free format text: FORMER OWNER: JIANGSU BRANCH OF THE PHARMACEUTICAL CHEMICAL CO., LTD. ZHEJIANG INTERNATIONAL STUDIES UNIVERSITY Effective date: 20130320 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 310004 HANGZHOU, ZHEJIANG PROVINCE TO: 310012 HANGZHOU, ZHEJIANG PROVINCE |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20130320 Address after: 310012 No. 140, Wensanlu Road, Zhejiang, Hangzhou Applicant after: Zhejiang International Studies University Applicant after: Hangzhou Coben Pharmaceutical Co., Ltd. Applicant after: Jiangsu Branch of the Pharmaceutical Chemical Co., Ltd. Address before: 310004 Xiaoshan Economic Development Zone, Hangzhou, Zhejiang, Nanyang Applicant before: Hangzhou Coben Pharmaceutical Co., Ltd. Applicant before: Jiangsu Branch of the Pharmaceutical Chemical Co., Ltd. Applicant before: Zhejiang International Studies University |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130424 Termination date: 20140921 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |