WO2005051952A1 - アデニン誘導体の製造方法 - Google Patents

アデニン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2005051952A1
WO2005051952A1 PCT/JP2004/017435 JP2004017435W WO2005051952A1 WO 2005051952 A1 WO2005051952 A1 WO 2005051952A1 JP 2004017435 W JP2004017435 W JP 2004017435W WO 2005051952 A1 WO2005051952 A1 WO 2005051952A1
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formula
carbon atoms
alkyl group
producing
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PCT/JP2004/017435
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Inventor
Mitsuru Takase
Tetsushi Ookuchi
Masami Hatano
Original Assignee
Nippon Soda Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an adenine derivative which is useful as an intermediate for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • adenine derivative is useful as an intermediate for producing nucleic acids, drugs, agricultural chemicals, and the like.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-155082 proposes a method in which a 4 (5) -amino-5 (4) -cyanoimidazole derivative is reacted with an amide compound and a halogenating agent. I have.
  • the method described in this document is not preferable as an industrial production method because, for example, when phosphorus oxychloride or the like is used as a halogenating agent, the post-treatment becomes complicated.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and it is an object of the present invention to provide a method for industrially and advantageously producing an adenine derivative represented by the formula (II) in a high yield.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent.
  • a phenyl group which may be represented by the formula (II):
  • the production method of the present invention is preferably a method for producing a compound in the above formula (II), wherein the substituent R 1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms replaced by a hydroxyl group. More preferably, it produces a compound wherein 1 is a 2-hydroxypropyl group.
  • ammonium chloride as the ammonium salt.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted carbon number of 1 to 20. Represents an alkyl group.
  • alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, —Butyl group, isobutyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-decyl group, n-undecyl group, n-dodecyl group and the like.
  • the substituent of the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is not particularly limited as long as it is inert to the reaction in the production method of the present invention.
  • Alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl group and ethylsulfonyl group
  • phenylsulfonyl groups which may have a substituent such as phenylsulfonyl group and 4-methylphenylsulfonyl group
  • methoxycarponyl Group an alkoxyl group such as an ethoxycarbonyl group; and the like.
  • R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and substituted with a hydroxyl group.
  • alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a hydroxyl group include a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl group , 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1-hydroxy-2-methylpropyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxy-12-methylpropyl group, 1-hydroxy Butyl, 1-methyl-2-hydroxyethyl, 1-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 1-hydroxypentyl, 2-hydroxypentyl, 3- Monohydroxy-substituted carbon such as hydroxypentyl, 4-hydroxypentyl, and 5-hydroxypentyl An alkyl group having a prime number of 1 to 5;
  • Dihydroxymethyl group 1,2-dihydroxyethyl group, 2,2-dihydroxyethyl group, 1,1-dihydroxypropyl group, 2,2-dihydroxypropyl group, 1,2-dihydroxypropyl group, 1,3 —Dihydroxypropyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 1,2-dihydroxybutyl group, 1,3-dihydroxybutyl group, 1,4-dihydroxybutyl group, 2,3-dihydroxybutyl group, 3,4-dihydroxy Butyl group, 1,2-dihydroxypentyl group, 2,3-dihydroxypentyl group, 3,4-dihydroxypentyl group, 4,5-dihydroxypentyl group, 2,5-dihydroxypentyl group, 3,4-dihydroxy And dihydroxy-substituted alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, such as an ethyl group and a 1,5-dihydroxypentyl group.
  • a monohydroxyl group-substituted alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is more preferable, and a 2-hydroxypropyl group is particularly preferable.
  • R 1 When R 1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a hydroxyl group, R 1 may have an asymmetric carbon atom. In this case, R 1 may be an optically active group or a non-optically active group (racemic). In the production method of the present invention, even when R 1 is an optically active group, the reaction proceeds in a state where the stereo is maintained.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a phenyl group which may have a substituent.
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group. And sec-butyl, t-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-decyl and the like.
  • the substituent is not particularly limited as long as it is an inactive group in the reaction of the present invention. However, an electron-withdrawing group such as an octylogen atom is preferable because the desired product can be obtained in high yield.
  • amide compounds are known substances and can be produced by known methods. Also, commercially available products can be used as they are.
  • the amount of the amide compound used can be used without any limitation as long as stirring can be easily performed in the reaction. Whether or not stirring can be facilitated depends on the type of R 1 and the type of ammonium salt of the compound represented by the formula (I).
  • the usual amount is 0.5 to 10 liters, preferably 0.8 to 1.2 liters, per mole of the compound represented by the formula (I).
  • the production method of the present invention uses an ammonium salt.
  • the ammonium salt used in the present invention is not particularly limited.
  • ammonium salts of inorganic acids such as ammonium chloride, ammonium bromide, ammonium iodide, ammonium sulfate, ammonium nitrate, and ammonium phosphate
  • aliphatic carboxylic acids such as ammonium acetate, ammonium propionate, and ammonium stearate.
  • ammonium salt of an aromatic carboxylic acid such as ammonium benzoate
  • an ammonium salt of a hydroxycarboxylic acid such as ammonium lactate or ammonium salicylate
  • ammonium salt an ammonium salt of an inorganic acid or an ammonium salt of an aliphatic carboxylic acid is preferable, and ammonium acetate or ammonium chloride is more preferable.
  • ammonium chloride is particularly preferred.
  • the amount of the ammonium salt used is usually 1 to 100 times, preferably 2 to 10 times, more preferably 2 to 5 times the mole of the compound represented by the formula (I). is there.
  • the present invention is carried out by adding a predetermined amount of the compound represented by the formula (I), the amide compound and the ammonium salt to a suitable reaction solvent, and stirring the resulting mixture at a predetermined temperature for a predetermined time.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert, and any solvent which can be generally used industrially can be used.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and cyclohexane
  • halogen solvents such as chloroform, methylene chloride, cyclobenzene, and dichlorobenzene
  • getyl ether, dioxane, Ether solvents such as tetrahydrofuran, diethylene glycol and dimethyl ether; and the like.
  • These can be used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • the amount of the reaction solvent used is not particularly limited.
  • the amount of the reaction solvent to be used is generally 0.1 to 10 liters, preferably 0.3 to 2 liters, per 1 mol of the compound represented by the formula (I).
  • the amide compound can be used as a solvent in a large excess.
  • formamide when used as the amide compound, it is preferable to use an excess amount of formamide and also serve as a solvent.
  • formamide when used, it is used in an amount of usually 0.5 to 10 liters, preferably 0.8 to 1.2 liters, per 1 mol of the compound represented by the formula (I).
  • the reaction temperature is usually 100 to 200 ° C, preferably 120 to 150 ° C. In this temperature range, the target product can be industrially advantageously produced. If the reaction temperature is lower than 100 ° C., the reaction rate becomes slow. If the reaction temperature is higher than 200 ° C., by-products are formed, and post-treatment becomes difficult.
  • the reaction time is usually from one hour to several tens of hours.
  • the reaction can be completed within this time range.
  • the reaction solution After completion of the reaction, the reaction solution is allowed to cool, and the precipitated crystals are collected by filtration to obtain the desired adenine derivative represented by the above formula (II). Further, the adenine derivative represented by the above formula (II) can be obtained in the form of a hydrochloride by charging the reaction solution into an aqueous hydrochloric acid solution.
  • R 1 is an optically active group
  • its optical activity is maintained, so that an intermediate for a pharmaceutical compound often requiring an optically active form is produced. It is particularly effective as a method.
  • VIII 5-amino-4_cyanoimidazole (VII) 1.08 g (10 mmo 1), 2.67 g (5 Ommo 1) of ammonium chloride was added to 10 ml of formamide, and the mixture was stirred at 140 ° C. for 6.5 hours.
  • reaction solution was allowed to cool to room temperature.
  • the reaction solution was added to an aqueous hydrochloric acid solution containing 4 ml of 35% hydrochloric acid in 30 ml of cold water.
  • the obtained solution was quantitatively analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). As a result, it was found that the desired adenine represented by the formula (VIII) was obtained with a reaction yield of 98.2% (corresponding to 1.33 g).
  • Bu f fer 3 mM 1 sodium monooctanesulfonate + 40 M potassium dihydrogen phosphate + 85% phosphoric acid 24 mM
  • an adenine derivative useful as an agro-pharmaceutical intermediate can be produced industrially and advantageously in a high yield under mild conditions.

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Description

明細書 アデニン誘導体の製造方法 技術分野：
本発明は、 医薬 ·農薬の製造中間体として有用なアデニン誘導体の製造方法に 関する。 背景技術：
下記に示す式 （ I I ) で表される化合物 （以下、 「アデニン誘導体」 という。 ） は、 核酸や医薬、 農薬等の製造中間体として有用である。
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1 は、 水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアル キル基を示す。 ）
従来、 アデニン誘導体の製造方法としては、 例えば、 4 (5) —アミノー 5 ( 4) 一シァノイミダゾール誘導体とホルムアミジンとを反応させる方法が知られ ている （ J . Am. C h e m. S o c . ， 8 8 , 3 8 2 9 (1 966) ) 。 しか しこの方法では、 用いるホルムアミジンの塩が高価であることや、 合成が困難で ある （特開平 3— 141247号公報） といった問題があった。
また別の方法として、 特開 2002— 1 55082号公報には、 4 (5) —ァ ミノ— 5 (4) —シァノイミダゾール誘導体を、 アミド化合物及びハロゲン化剤 と反応させる方法が提案されている。 しかしながら、 この文献記載の方法は、 例 えば、 ハロゲン化剤としてォキシ塩化リン等を使用した場合、 後処理が煩雑とな るため、 工業的な製造方法として好ましいものではなかった。 発明の開示：
本発明は、 かかる実情に鑑みてなされたものであり、 式 （ I I ) で表されるァ デニン誘導体を高収率かつ工業的に有利に製造する方法を提供することを課題と する。
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、 4 (5) 一アミノー 5 (4) —シァノイミダゾ一ル誘導体を、 式： R2 C (=0) NH2 (式中、 R2 は水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 10のアルキル基又は置 換基を有していてもよいフエ二ル基を示す。 ） で表されるアミド化合物及びアン モニゥム塩と反応させることにより、 核酸や医薬、 農薬等の製造中間体として有 用なアデニン誘導体を、 高収率かつ工業的に有利に製造することができるという ことを見出し、 本発明を完成するに至った。
かくして本発明によれば、 式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1 は、 水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜 20のアル キル基を示す。 ） で表される 4 (5) —アミノー 5 (4) —シァノイミダゾール 誘導体を、 式： R2 C (=〇） NH2 (式中、 R2 は水素原子、 置換基を有して いてもよい炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基又は置換基を有していてもよいフエニル 基を示す。 ） で表されるアミド化合物及びアンモニゥム塩と反応させることを特 徴とする、 式 （I I )
R1
Figure imgf000004_0002
(式中、 R1 、 R2 は前記と同じ意味を示す。 ） で表されるアデニン誘導体の製 造方法が提供される。
本発明の製造方法は、 前記式 （I I ) 中、 置換基 R1 が、 ヒドロキシル基で置 換された炭素数 1〜 5のアルキル基である化合物を製造するものであるのが好ま しく、 R1 が、 2—ヒドロキシプロピル基である化合物を製造するものであるの がより好ましい。
本発明の製造方法は、 前記式： R2 C ( = 0) NH2 で表されるアミド化合物 として、 ホルムアミド又は CF3 C (=0) NH2 を用いるのが好ましく、 ホル ムアミドを用いるのが特に好ましい。
また、 本発明の製造方法は、 前記アンモニゥム塩として塩化アンモニゥムを用 いるのが好ましい。 発明を実施するための最良の形態：
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明の前記式 （I I ) で表されるアデニン誘導体の製造方法は、 前記式 （I ) で表される 4 (5) 一アミノー 5 (4) —シァノイミダゾール誘導体を、 式： R2 C (=0) NH2 (式中、 R2 は水素原子、 置換基を有していてもよい炭素 数 1~10のアルキル基又は置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す。 ） で 表されるアミド化合物及びアンモニゥム塩と反応させることを特徴とする。
(1) 式 （ I) で表される 4 (5) ーァミノ一 5 (4) —シァノイミダゾール誘 導体
前記式 （I) 中、 R1 は、 水素原子又は置換されていてもよい炭素数 1〜20 のアルキル基を表す。
置換基を有していてもよい炭素数 1〜 2 0のアルキル基の具体例としては、 メ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 s e c— ブチル基、 t—ブチル基、 イソブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n 一へプチル基、 n—ォクチル基、 n—デシル基、 n—ゥンデシル基、 n—ドデシ ル基等が挙げられる。
前記炭素数 1〜 2 0のアルキル基の置換基としては、 本発明の製造方法におけ る反応に不活性なものであれば特に制限されない。 例えば、 ヒドロキシル基； メ トキシ基、 エトキシ基等のアルコキシル基； フエニル基、 2—クロ口フエニル 基、 4—メチルフエニル基等の置換基を有していてもよいフエニル基； メチルチ ォ基、 ェチルチオ基等のアルキルチオ基； メチルスルホニル基、 ェチルスルホニ ル基等のアルキルスルホニル基； フエニルスルホニル基、 4 一メチルフエニルス ルホニル基等の置換基を有していてもよいフエニルスルホニル基；メ卜キシカル ポニル基、 エトキシカルポニル基等のアルコキシ力ルポニル基；等が挙げられ る。 これらの置換基は、 アルキル基の任意の位置で置換されていてもよく、 ま た、 同一若しくは相異なって複数個が置換していても良い。
これらの中でも、 R 1 としては、 ヒドロキシル基で置換された炭素数 1〜5の アルキル基が好ましい。
ヒドロキシル基で置換された炭素数 1〜 5のアルキル基の具体例としては、 ヒ ドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1 , 1 —ジメチル— 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロ キシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 1—ヒドロキシー 2—メチルプロ ピル基、 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル基、 3—ヒドロキシ一 2—メチル プロピル基、 1—ヒドロキシプチル基、 1ーメチルー 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシプチル基、 2—ヒドロキシブチル基、 3—ヒドロキシブチル基、 4 —ヒドロキシブチル基、 1ーヒドロキシペンチル基、 2—ヒドロキシペンチル 基、 3—ヒドロキシペンチル基、 4ーヒドロキシペンチル基、 5—ヒドロキシぺ ンチル基等のモノヒドロキシ置換の炭素数 1〜 5のアルキル基；
ジヒドロキメチル基、 1， 2—ジヒドロキジェチル基、 2 , 2—ジヒドロキシ ェチル基、 1 , 1—ジヒドロキシプロピル基、 2 , 2—ジヒドロキシプロピル 基、 1 , 2—ジヒドロキシプロピル基、 1， 3—ジヒドロキシプロピル基、 2 , 3—ジヒドロキシプロピル基、 1 , 2—ジヒドロキシブチル基、 1 , 3 —ジヒド ロキシブチル基、 1 , 4ージヒドロキシプチル基、 2 , 3—ジヒドロキシブチル 基、 3 , 4—ジヒドロキシブチル基、 1 , 2—ジヒドロキシペンチル基、 2， 3 ージヒドロキシペンチル基、 3 , 4—ジヒドロキシペンチル基、 4 , 5—ジヒド ロキシペンチル基、 2， 5—ジヒドロキシペンチル基、 3， 4—ジヒドロキシぺ ンチル基、 1 , 5 —ジヒドロキシペンチル基等のジヒドロキシ置換の炭素数 1〜 5のアルキル基；等が挙げられる。
これらの中でも、 モノヒドロキシル基置換の炭素数 1〜5のアルキル基がより 好ましく、 2—ヒドロキシプロピル基が特に好ましい。
また、 R 1 がヒドロキシル基で置換された炭素数 1〜 5のアルキル基の場合、 R 1 が不斉炭素原子を有することがある。 この場合、 R 1 は光学活性な基であつ ても、 光学活性ではない基 （ラセミ体） であってもよい。 本発明の製造方法にお いては、 R 1 が光学活性な基であっても、 立体が保持された状態で反応が進行す る。
( 2 ) アミド化合物 本発明の製造方法は、 式： R 2 C ( =〇） N H 2 で表されるアミド化合物 （以 下、 単に 「アミド化合物」 と略記する。 ） を用いる。
式中、 R 2 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜1 0のアルキ ル基、 置換基を有していてもよいフエ二ル基を表す。
前記置換基を有していてもよい炭素数 1〜1 0のアルキル基の炭素数 1〜1 0 のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基、 n—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t 一ブチル基、 イソブチル基、 n—ペン チル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基、 n—ォクチル基、 n—デシル基等が 挙げられる。 また置換基としては、 本発明の反応に不活性な基であれば特に制限 されないが、 収率よく目的物が得られることから、 八ロゲン原子などの電子求引 性の基が好ましい。
置換基を有していてもよいフエニル基としては、 フエニル基、 2—クロ口フエ ニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4一クロ口フエ二ル基、 4 一メチルフエニル 基、 2， 4—ジメチルフエニル基、 2， 4 , 6 —トリメチルフエニル基等が挙げ られる。
本発明においては、 アミド化合物としては、 C F 3 C (= 0 ) N H 2 又はホル ムアミドを使用するのが好ましく、 ホルムアミドを使用するのが特に好ましい。 前記アミド化合物の多くは公知物質であり、 公知の方法で製造することができ る。 また、 市販されているものをそのまま使用することもできる。
アミド化合物の使用量は、 反応をさせる際に攪拌を容易にできる限りにおいて は、 制限なく使用できる。 攪拌を容易にできるかどうかは、 前記式 （ I ) で表さ れる化合物の R 1 の種類及びアンモニゥム塩の種類により異なる。 通常量は、 式 ( I ) で表される化合物 1モルに対し、 0 . 5〜 1 0リットル、 好ましくは 0 . 8〜 1 . 2リツトルである。
( 3 ) アンモニゥム塩
本発明の製造方法は、 アンモニゥム塩を用いる。 本発明に用いるアンモニゥム 塩には特に制限はない。 例えば、 塩化アンモニゥム、 臭化アンモニゥム、 ヨウ化 アンモニゥム、 硫酸アンモニゥム、 硝酸アンモニゥム、 リン酸アンモニゥム等の 無機酸のアンモニゥム塩；酢酸アンモニゥム、 プロピオン酸アンモニゥム、 ステ ァリン酸アンモニゥム等の脂肪族カルボン酸のアンモニゥム塩；安息香酸アンモ ニゥム等の芳香族カルボン酸のアンモニゥム塩；乳酸アンモニゥム、 サリチル酸 アンモニゥム等のヒドロキシカルボン酸のアンモニゥム塩；等が挙げられる。 これらの中でも、 本発明においては、 前記アンモニゥム塩としては、 無機酸の アンモニゥム塩又は脂肪族カルボン酸のアンモニゥム塩が好ましく、 酢酸アンモ 二ゥム、 塩化アンモニゥムがより好ましく、 取り扱い及び入手容易性の点で、 塩 化アンモニゥムが特に好ましい。
アンモニゥム塩の使用量は、 前記式 （ I ) で表される化合物 1モルに対し、 通 常 1〜 1 0 0倍モル、 好ましくは 2〜 1 0倍モル、 より好ましくは 2〜 5倍モル である。
本発明は、 前記式 （ I ) で表される化合物、 アミド化合物及びアンモニゥム塩 の所定量を適当な反応溶媒に添加し、 得られた混合物を所定温度で所定時間攪拌 することにより行われる。
用いる反応溶媒としては、 不活性なものであれば特に制限はなく、 一般的にェ 業的に使用できるものを使用できる。 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 シクロへキサン等の炭化水素系溶媒； クロ口ホルム、 塩化メチレン、 クロ口ベン ゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジエチレングリコール、 ジメチルェ一テル等のエーテル系 溶媒；等が挙げられる。 これらは 1種単独で、 あるいは 2種以上の混合溶媒とし て使用することができる。
反応溶媒の使用量は特に制限はない。 反応溶媒の使用量は、 前記式 （ I ) で表 される化合物 1モルに対して、 通常、 0. 1〜10リットル、 好ましくは 0. 3 〜 2リツトルの範囲である。
また、 本発明においては、 アミド化合物は大過剰にして溶媒として使用するこ ともできる。 特にアミド化合物としてホルムアミドを用いる場合には、 ホルムァ ミドを過剰量用い、 溶媒を兼ねるのが好ましい。 ホルムアミドを用いる場合、 そ の使用量は、 前記式 （ I ) で表される化合物 1モルに対し、 通常、 0. 5〜10 リットル、 好ましくは 0. 8〜 1. 2リットルである。
反応温度は、 通常 1 00〜200°C、 好ましくは 120〜： 1 50°Cである。 こ の温度の範囲において、 工業的に有利に目的物を製造することができる。 反応温 度を 10 0°Cより低くすると反応速度が遅くなり、 20 0 より高くすると副生 成物が生成し、 後処理が困難となる。
反応時間は、 通常 1時間から数十時間である。 この時間の範囲内において反応 を完結させることができる。
反応終了後においては、 反応液を放冷し、 析出した結晶を濾取することによ り、 目的とする前記式 （ I I ) で表されるアデニン誘導体を得ることができる。 また、 反応液を塩酸水溶液中に投入して、 前記式 （ I I ) で表されるアデニン 誘導体を塩酸塩の形で得ることもできる。
本発明の製造方法に.よれば、 R1 が光学活性な基の場合であっても、 その光学 活性が維持されるため、 光学活性体が要求されることが多い医薬化合物の中間体 の製造方法として特に有効である。
次に、 実施例により本発明を詳細に説明するが、 本発明は、 下記の実施例に限 定されるものではない。 実施例 1 2— （R) — （2—ヒドロキシプロピル） 一アデニン （ I V) の製造
Figure imgf000007_0001
1一 （R) — (2—ヒドロキシプロピル) — 5—アミノー 4—シァノイミダゾ —ル（III) 3. 3 2 g ( 2 Ommo 1 ) 、 酢酸アンモニゥム 7. 7 1 g (10 0m mo 1 ) をホルムアミド 2 Om 1に加え、 この混合液を 140でで 7時間攪拌し た。 反応終了後、 反応液を放冷すると、 50 付近で結晶が析出した。 結晶析出後 も、 室温まで冷却し、 1時間熟成させた後、 析出した結晶を濾取し、 ホルムアミ ド 10mし 次いでメタノール 20m 1で洗浄した。 得られた結晶を乾燥するこ とにより、 目的とする式 （IV) で表される 2— (R) 一 （2—ヒドロキシプロピ ル） —アデニン 2. 16 gを得た。
収率： 55. 9 % 実施例 2 2 - (S) ― (2—ヒドロキシプロピル） 一アデニン （V I ) の製造
Figure imgf000008_0001
(V) (VI)
1 - (S) - (2—ヒドロキシプロピル) 一 5—ァミノ一 4—シァノイミダゾ ール （V) 3. 32 g (2 Ommo 1 ) 、 酢酸アンモニゥム 7. 71 g (100 mmo 1 ) をホルムアミド 20 m 1に加え、 この混合液を 140 °Cで 7時間攪拌 した。
反応終了後、 反応液を放冷すると、 50°C付近で結晶が析出し始めた。 室温ま で冷却後、 1時間熟成した後に結晶を濾取し、 ホルムアミド 10m l、 次いでメ 夕ノール 2 Om 1で洗浄した。 得られた結晶を乾燥することにより、 目的とする 式 (V I ) で表される 2一 (S) - (2—ヒドロキシプロピル) 一アデニン 2. 13 gを得た。
収率 : 55. 1 % 実施例 3 塩化アンモニゥムを用いることによるアデニン （VIII) の製造例
Figure imgf000008_0002
(VII) (VIII) 5—ァミノ一 4_シァノイミダゾール （V I I) 1. 08 g (10 mmo 1 ) 、 塩化アンモニゥム 2. 67 g (5 Ommo 1 ) をホルムアミド 10 m 1に加え、 この混合液を 140°Cで 6. 5時間攪拌した。
反応終了後、 反応液を室温まで放冷した。 冷水 3 Om 1に 35 %塩酸 4m 1を 入れた塩酸水溶液中に反応液を加えた。 得られた溶液を高速液体クロマトグラフ ィ一 （HPLC) で定量分析した。 その結果、 反応収率 98. 2 % (1. 33 g 相当） で、 目的とする式 （VIII) で表されるアデニンが得られたことがわかつ た。
(H PLC分析条件）
カラム ： M i g h t y s i 1 RP— 18 GP AQUA 250 - 4. 6 (5 H m)
移動相： 4 %CH3 CN i n Bu f f e r (w t )
Bu f f e r = 3mM 1一オクタンスルホン酸ナトリウム + 40 M リン酸 二水素力リウム + 85 %リン酸 24mM
カラム温度： 40°C
流量： 1. Om l /m i n .
検出波長： 26 5 nm
注入量： 8 μ 1
内部標準物質：カフェイン 産業上の利用可能性：
本発明の製造方法によれば、 農医薬中間体、 特に医薬中間体として有用なアデ ニン誘導体を、 温和な条件で高収率かつ工業的に有利に製造することができる。

Claims

請求の範囲 式 （ I)
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1 は、 水素原子または置換基を有していてもよい炭素数 1〜 20のァ ルキル基を示す。 ） で表される 4 (5) 一アミノー 5 (4) —シァノイミダゾー ル誘導体を、 式： R2 C (=0) NH2 (式中、 R2 は水素原子、 置換基を有し ていてもよい炭素数 1〜 10のアルキル基または置換基を有していてもよいフエ 二ル基を示す。 ） で表されるアミド化合物およびアンモニゥム塩と反応させるこ とを特徴とする、 式 （ I I)
Figure imgf000010_0002
(式中、 R1 、 R2 は前記と同じ意味を示す。 ） で表されるアデニン誘導体の製 造方法。
2. 前記式 （ I I ) 中、 R1 が、 ヒドロキシル基で置換された炭素数 1〜 5の アルキル基である化合物を製造するものである請求項 1記載のアデニン誘導体の 製造方法。
3. 前記式 （ I I ) 中、 R1 が、 2—ヒドロキシプロピル基である化合物を製 造するものである請求項 1または 2に記載のアデニン誘導体の製造方法。
4. 前記式： R2 C (=0) NH2 で表されるアミド化合物として、 ホルムァ ミド又は CF3 C (=〇） NH2 を用いる請求項 1〜 3のいずれかに記載のアデ ニン誘導体の製造方法。
5. 前記式： R2 C (=0) NH2 で表されるアミド化合物として、 ホルムァ ミドを用いる請求項 1〜4のいずれかに記載のアデニン誘導体の製造方法。
6. 前記アンモニゥム塩として、 塩化アンモニゥムを用いる請求項 5のい ずれかに記載のアデニン誘導体の製造方法。
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