JPS59225164A - ４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸の新規
な製造法に関する。

さらに詳しくは、本発明は一般式（Ｉ）：（式中、Ｘは
酸素原子または硫黄原子、ＲおよびＲ１は同じかまたは
異なり、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のア
ルケニル基、芳香族基または芳香族アルキル基を示す）
で示される６−ウライドメチレン−４−オキソ−６−メ
チル−６，４−ジヒドロ−２−ピロン誘導体または６−
チオウライドメチレン−４−オキソ−６−メチル−６゜
４−ジヒドｔ＝−’ｌ−ピロン誘心体とアンモニアおよ
びジメチルアミンとを反応させることを特徴とする式（
ＩＩ）　： Ｈ で示される４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸の新
規な製造法に関する。

４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸（射およびその
Ｎ−１Ｍ換誘導体は医蘂中間体、とくにペニシリンやセ
ファロスポリン誘導体の中間体としテ、近年富に重要性
を増している。

４−ヒドロキシ−６−メチルニコチンｆｆｉ！（ＩＯの
製造法に関しては数種の方法が知られている。

その（１）は、４−ヒドロキシ−６−メチＡ／−２−ピ
ロンとＪＮ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
とを反応させ、６−ジメチルアミノメチレン−６−メチ
ル−４−オキソ−６，４−ジヒドロ−２−ピロン（以下
、化合物（Ａ）という）をえ、これにアンモニアまたは
第１級アミンを反応させる方法である〔ジャーナル　オ
プ　オーガニック　ケミ　ス　ト　リ　−　（Ｊ、　　
Ｏｒｇ、　　ａｈθｍ、）　、　６７巻、　１１４５頁
（１９７２）、以下、該方法を方法（１）という）。か
かる方法は反応条件の緩和な方法であるが、使用するＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが不安
定であり、かつ非常に高価で容易に入手できない欠点を
有する。

その（２）　ハ、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピ
ロンとアニリンあるし）は４（２）−ニトロアニリン、
４−クロルアニリンなどのアニリン誘導体とオルトキ酸
エチルとを反応させ、６−アニリノメチレン−６−メチ
／Ｉ／−４−オキソ−６，４−ジヒドロ−２−ピロン（
以下、化合物ＣＢ）という）または相当するその誘導体
をえ、ついでジメチルアミンを反応させて化合物（Ａ）
を合成し〔モナトシェフテフェア　ヘミ−（Ｍｏｎａｔ
ｃｈ−Ｏｈｅｍ、　）、１ｏ６＠、９６６頁（１９７５
）　）　、方法（１）ニ準じてアンモニア　”Ｊ：　ｆ
ｔ＜は第一級アミンを作用させる方法である（以下、該
方法を方法（２）という）。かがる方法は工程が長く、
工業的であるとは言えない。

その（３）は、化合物（Ｂ）またはその誘導体、たと、
ｔば３−（４−ニトロアニリノ）メチレン−６−メチル
−４−オキソ−６，４−ジヒドロー２−ピロンをア／’
　／’Ｊ　’＋７　性条件下で加水分ｈ−１−シて４−
ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン−６−カルボアル
デヒド（以下、化合物（Ｃ）という）をえ、ついでアン
モニアの存在下アミン化合物を反応させる方法である〔
特開昭５４−１２５６７８号、以下該方法を方法（３）
という〕１．ががる方法では化合物（Ｃ）を単離する必
要があり、さらにえられる粗製の４−ヒドロキシ−６−
メチルニコチン酸（田は分離に手数のかかる着色性物質
を混在する。

その（４）は、化合物（Ｂ）またはその誘導体にアンモ
ニアを反応させて６−アミノメチレン−６−メチル−４
−オキソ−６，４−ジヒドロ−２−ピロン（以下、化合
物（Ｄ）という）をえ、ついでジメチルアミンを反応さ
せる方法である〔特開昭５４−１５７５６７号および同
５４−１５７５６９号、以下、該方法を方法（４）とい
う〕。かかる方法は化合物（Ｄ）を単離することなく連
続して操作できるとされ、原料として化合物（Ｂ）が多
用されている。方法（４）は方法（１）のみならず、方
法（２）、方法（３）と比較して工程が短かく、工業的
に有利な方法であるが、たとえば下記に反応式を示すよ
うに原料として使用する化合物（Ｂ）またはその誘導体
に由来して化合物（ＩＩ）σＮ−ｆａ換体またとえば１
−フェニル−６−メチル−４−ピリドン−６−カルボン
酸を副生ずる欠点を有し、その他にも方法（２）および
方法（３）と同様に化合物（Ｂ）またはその誘導体の原
料として使用し、あるいは反応の過程で必然的に副生ず
る有害なアニリンまたはアニリン類の除去が困難である
などの欠点も有する。

本発明者らは化合物（１）の公知製造法の叙上のごとき
問題点に留怠しつつ、鋭意検討した結果、一般式（…： （式中、ＸＮＲおよびＲ１は前記と同じ）で示される２
個ある窒素原子のうち少なくとも一方が置換されていな
い尿素またはチオ尿）にならびにその非対称誘導体を式
： テ示すれる４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロンお
よびオルトギ酸エステルと反応させることによって一般
式（■）： （式中、ＸＸＲおよびＲ１は前記と同じ）で示される化
合物かえられ、該化合物（Ｉ）を炭酸カリウムで加水分
解するばあいには化合物（Ｃ）が、アンモニアと反応さ
せるばあいには化合物ＣＤ）がそれぞれえられ、さらに
驚くべきことに、アンモニアの存在下ジメチルアミンと
反応させるばあいには中間体を分離することなく一挙に
４−ヒドロキシ−６−メチルニコチンｍ　（Ｉｔ）かえ
られることを見出し、本発明を完成するに至つ／こ。

すなわち、本発明は化合物（１）をアンモニアおよびジ
メチルアミンと反応させることを特徴とする４−ヒドロ
キシ−６−メチルニコチン酸（１０の新規な製造法に関
する。

本発明によれば叙上のごとき欠点を有するＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタールやばあいによって
は有害なアニ１）ン類などを使用する必要がなく、アニ
リンタＡの除害や化合物（…〕のＮ置換体の副生は性態
で除去に苦慮することもなく、短かい工程で工業的に有
利な方法で、しかも高収率に有用な医薬中間体である化
合物（ｎ）をうることができる。

本発明の方法は一般式（Ｉ）： （式中、Ｘ、ＲおよびＲ１は前記と同じ）で示される６
−ウライドメチレン−４−オキソ−６−メチル−６，４
−ジヒドロ−２−ピロン誘導体または６−チオウライド
メチレン−４−オキソ−６〜メチル−６，４−ジヒドロ
−２−ピロンとアンモニアおよびジメチルアミンとを反
応させることを特徴とする４−ヒト四キシー６−メチル
ニコチン酸（Ｉ［）の製造法である。

本発明の方法に用いる原料化合物（Ｉ）は新規化金物で
あり、肥料、農薬中間体、医薬中間体および合成原料と
して容易に入手しうる一般式（１０で示される尿素誘導
体またはチオ尿素誘導体〔新実験化学講座、１４巻、１
６２８頁（日本化学金網、丸首■（１９７８））とオル
トギ酸エステルと４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピ
ロントヲ反応させることによって製造される。

（１） （式中、Ｘ、ＲおよびＲ１は前記と同じ、Ｒ２はメチル
またはエチル基） 原料化合物（１）の製造について、さらに説明する。化
合物（Ｉ）および（至）の置換基ＲおよびＲ１どしテ具
体的ニは、水素原子、メチル、工ｆル、ｎ−プロピル、
ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチルなどに代表されるアルキル
基、アリルに代表されるアルケニル基、７　ｘ　ニルＭ
、アルキルフェニル、タトえＧｆｏ−１ｍ−まｆｔｃは
ｐ−トリル、アルキルフェニル、たとえば。−１ｍ−ま
たはｐ−メトキシ（エトキシ）フエ隼ル、０−ｌｍ−ま
たはｐ−クロルモジくはｐ−ブロムフェニルに代表され
るハロゲン化フェニルならびにベンジルジ吉、０−ｌｍ
−またはｐ−ハロゲン化ベンジル、Ｏ−１”−！　ｆｃ
ハｐ−アルキルベンジル、フェネチルなどに代表される
芳香族アルキル基などをあげることができるが、尿素は
極めて安価であり、反応も円滑に進行するからとくにＲ
およびＲ１とも水Ｗｉ　１４（Ｃ子であるのが経済的に
有利である。

オルトギρエステルとしては、オルトギ酸低級アルキル
、とくにオルトギ凸２メチルおよびオルトギ酔エチルが
好ましい。

かかる反応は溶媒の不存在下でも進行するが、無水の溶
媒を用いるのが好ましい。溶媒としてはアルコール類、
たとえばメタノール、エタノール、プロパツール、イン
プロパツール、各級ブタノール、アミルアルコールなど
、芳香族炭化水’Ｘ　、たとえばベンゼン、トルエン、
キシレン、クロルベンゼンなど、エーテル類、タトエば
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン１ジオキサ
ン、ジフェニルニー’ｆＡ□など、またはアセトニトリ
ル、ならびにそれらの混合溶媒をあげることができる。

反応は不活性ガス、たとえば望素、ヘリウムなどの気流
中で行なってもよい。

反応温度は６０〜１８０００まで可能であるが、高温で
は原料および生成物が分解するので５０〜１１０°Ｃが
好ましい。

反応に用いるオルトギばエステルおよび化合物（Ｉ［Ｄ
の量は４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロンに対し
て通常はそれぞれ１モル倍以上であるが、適宜加減する
ことができ、好ましくは１〜５モル倍である。

反応は均−古たけ不均一で進行し、大旨２ｏ時間以内に
完了する。通常は６０分〜６時間で終了する。

本発明の方法についてさらにｔ！６明する。本発明の方
法は水、アルコール類たとえば、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール；たはイソフｏ　ハ／　−ル、ケ
トン類たとえば、アセトンまたはメチルイソブチルケト
ン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルボルムアミド、
ジオキサン１７−ｔ＝　）　二）　ＩＪルナトの極性溶
媒あるいはベンゼンｘ　トルエンなどの無極性溶媒、な
らびにそれらの混合溶媒中で行ないつるが、アンモニア
およびジメチルアミンは水溶液とじて容易に入手できる
ため、水または水との混合溶媒を用いるのが好ましく、
経済的である。

反応温度は一６０〜１８０°Ｃまで可Ｄｏであるが、０
〜５０°Ｃが好ましい。アンモニアの量は４〜ヒドロキ
シ−６−メチル−２−ピロンに対して通常は１モル倍以
上使用するが、好ましくは１〜５モル倍である。ジメチ
ルアミンの量は該２−ピロン誘導体に対して０．０１モ
ル倍以上、好ましくは１〜５倍である。アンモニアはジ
メチルアミンに先行して化合物（Ｉ）に加えても１ジメ
チルアミンと同時に加えてもよい。反応時間は天上２０
時間以内であるが、適宜加減しつる。また水を溶媒とし
て反応を行なう際、反応終了時点での反応液は原料化合
物（１）由来の尿素類（Ｉ［Ｄが水溶性の索類（２）を
濾過して回収する。回収された尿素類（恥はそのまま化
合物（すの原料として再使用可能である。ｐ過慮たは濾
過しないでえられろ水溶液を酸性にすると目的物（］Ｉ
）が結晶としてえられる。

つぎに参考例１〜１６によって本発明の出発物質の製造
法を、また実施例１〜乙によって本発明の４−ヒトＥｌ
キシー６−メチルニコチン酸ノ製造法を説明するが、本
発明はかかる参考例および実施例のみに限定されるもの
ではない。なお、参考例および実施例中の融点の実測値
は未補正である。参考例中の工Ｒスペクトル分析は日本
分光工業（即製のＡ−１０２型を用いて行ない、質景ス
ペクトル分析は日本電子工業（作製のＪＭＳ　−Ｄ２０
０を用いて直接導入法でイオン化室温度２００００％イ
オン化電圧７０ｅＶの条件で行なった。

参考例１ 〔６−ウライドメチレン−４−オキソ−６−メチル−６
，４−ンヒドロ−２−ピロン（１）　（Ｘ−酸素原子、
Ｒ＝　Ｒ１−水素原子）の製造〕 ４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン２５り（０，
２モル）、尿素１２り（＋］、２モル）、オルトギ酸エ
チル４０ｍ１（０，４８モル）およびエタノール１２０
ｍｊの混合物を２時間算拌しながら加熱還流した。冷却
後、結晶を戸数し、エタノール６０ｍ１で洗浄し、６０
°Ｃで乾すご・１１シて目的物６４９（収率８７．４％
）をえた。

つぎにえられた化合物の特性値を示す。

融　点２１６句（分解） 元素分析値”　８Ｈ８”２０４ 計算値（２））：　ｏ　４８．９８　Ｈ４，１１Ｎ　１
５．８６実測値（支））：　ｃ　４９．３１　Ｈ４，６
６Ｎ　１４．２８工Ｒスペクトル分析値（シｍａｘ：ｃ
ｍ−１）　：　（ＫＢｒ）６６７５．６６１５．６２１
０．１７２０．１７０８．１６６２質量スペクトル分析
値 基準ピーク（強度比）　：　１５Ｓ（１００）分子イオ
ンピーク（強度比’）：　１９６（６，１）成上の反応
を尿素およびオルトギ酸エチルを１８９（０，５モｙ　
）および８０＋ｎｌ（０，４８モル）にそれぞれ増量し
て行なうと、目的物６７ｇ（収率９５％）かえられ、オ
ルトギ酸エチルのみを８０ｍ１に増量したばあいは６６
．２９　（収率９６．１％）の目的物かえられた。

さらに成上の反応をエタノールに代えてインプロパツー
ル、ジメキサン、ベンゼン、トルエンまたはアセトニト
リルを溶媒として用いて行なってもほぼ回収率で目的物
かえられた。

参考例２〜１４ 尿素に代えて第１表に示す尿素誘導体（至）を原料とし
て用いたほかは参考例１と同様にして相当する化合物（
１）をえた。結果を一括して第１表に示す。なお、反応
スケールは用いた４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピ
ロンのモル敢で示した。

またオルトギ酸エチルおよび尿Ｊは誘導体（ＩＩ）の量
は４−ヒドロキシ−６−メチル−６，４−ジヒドロ−２
−ピロンに対して、それぞれ１．２モル倍および等モル
であり、エタノールの尼は４−ヒドロキシ−６−メチル
−２−ピロン０．１モルにつぎ８０ｍ　ｌであった。元
素分析用のサンプルにはアセトニトリルから再結晶した
ものを供した。

参考例１５ 〔３−チオウライド−メチレン−４−オキソ−６−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２−ピロン（１）（Ｘ＝硫黄原
子、Ｒ二ＲＬ：水素原子〕の製造〕 ４−ヒドロキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２−
ピロン２５９　（０，２モル）、チオ尿素１５ノ（０，
２モル）、オルトギ酸エチル８０ｍ／！　（０，４８モ
ル）およびエタノールの混合物を１時間加熱還流した。

冷却後、析出した結晶をｐ取し、エタノールで洗浄し、
６０°Ｃで乾燥して目的物と推定される物質を主成分と
する黒褐色粗結晶２８りをえた。

参考例１６ （（３−（３−０−）リルチオウライド）メチレンシー
４−オキソ−６−メチル−３，４−ジヒド′０−２−ピ
ロン（Ｉ）（Ｘ＝イ＆ｅ黄原子、Ｒ−水素原子、Ｒ１＝
ｏ−）リル〕〕４−ヒドロキシ−６−メチ／Ｉ／−２−
ピロン６．３１゜（０，０５モル）、１−ｏ−）リルチ
オ尿素８．３１９（０，０５モル）、オルトギ酸エチル
１２．４ｍＡ　（０，０７５モル）およびエタノ−）ｖ
２０ｍ４の混合物を１時間加熱還流した。

冷却後析出した結晶を戸数し、エタノールで洗浄し、６
０°Ｃで乾燥して目的物と推定される物質を主成分とす
る赤褐色の結晶１１．５９をえた。

実施例１ （８Ｌ）参考例１でえられた化合物（Ｉ）　（Ｘ−酸素
原子、Ｒ＝Ｒ１−水素原子〕４７０り（２゜４モル）を
２８％アンモニア水２７０ｍｊ　（６，６モル）および
水２．０８１の混液に加え、６５°Ｃで６０分攪拌する
と結晶が析出した。反応混合物に４０％ジメチルアミン
１．０４ｊ（８，６モル）を加えて２時間撹拌すると反
応混合物は溶液となった。減圧下に過剰のジメチルアミ
ンおよびアンモニアを留去し、塩酸でｐＨ１に調差し１
伯出した結晶をｐ取、水洗、乾燥（１００°Ｃ）シて目
的物２５０９＜収率６８．１％）かえられた。融点２６
６〜２６５°Ｃ（活性炭−水）えられた目的物はジャー
ナル　オブ　オーガニックケミストリー、６７巻、１１
４５頁（１９７２）に記載の方法でえられる標品と工Ｒ
スペクトル分析値および融点が一致した。

かかる反応のばあい、ジメチルアミンをアンモニアと同
時に加える方法、すなわち、化合物（Ｉ）をジメチルア
ミン、アンモニアおよび水の混液に加え、２時間攪拌す
る方法で行なってもほぼ前記と同じ収率で目的物かえら
れた。

（ｂ）化合物（１）　（Ｘ−酸素原子、Ｒ＝　Ｒ１−水
素原子〕に代えて参考例６でえられた化合物（Ｉ）（Ｒ
−水素原子、Ｒ１＝ｎ−ブチル）　５．０４９（０，０
２モル）、２８％アンモニア水２．６ｍｌ　（０，０３
モル）および４０％ジメチルアミン８．８ｍｌ　（０，
０７モル）を用いたほかは前記（ａ）の方法と同様にし
て目的物２．３６９（収率７７．１％）をえた。

（ｃ）化合物（１）（Ｘ＝１素原子、Ｒ＝水素原子、Ｒ
１＝ｎ−ブチル〕に代えてそれぞｎ　Ｏ，０２モルの化
合物ＣＩ）　（Ｘ−酸素原子、Ｒ＝＝　Ｒ１−メチル〕
または化合物（Ｉ）　（Ｘ−酸素原子、Ｒ＝＝　Ｒ１＝
エチル〕を用いたほかは前記＜ｂ）の方法と同様にして
目的物が４９〜６７．６％の収率でえられた。

（ｄ）参考例６でえられた化合物（Ｉ）　（Ｒ＝水素原
子、Ｒ１ニベンジル）　５．７３り（０，０２モル）、
２８％アンモニア水２．６ｍ４　（０，０３モル）およ
び水１７　、７ｍｌの混合物を６０分攪拌した。４０％
ジメチルアミン８．８＋ｎｌ（０，０７モル）を加えて
さらに６時間攪拌し、ついで濾過して析出したベンジル
尿素を除き、ｉｌｌのアンモニアおよびジメチルアミン
を減圧上留去した。塩酸でｐＨ１として析出した結晶を
ｐ取、水洗し、１００’Ｃで乾燥して目的物２、Ｓ２９
　（収率７５．７％）をえた。ベンジル尿素は回収して
化合物（１）　（Ｘ−酪′３す原子、Ｒ−水素原子、Ｒ
１＝＝ベンジル〕の原料としてそのまま再使用できた。

（ｅ）化合物（１）　（Ｘ　”　Ｉｌ＆素原子、Ｒ−水
素原子、Ｒ１−ベンジル）に代えて化合物ＣＩ）　（Ｘ
−酸素原子１Ｒ＝水素原子、Ｒ１＝＝フェニル、０−ま
たはｌ）−トリル、０−またはｍ−クロルフェニル、ｐ
−ブロムフェニルまブこはｐ−メトキシフェニル〕を用
いたほかは前記（ｄ）の方法と同様にして目的物をえた
０実施例２ 参考例１５でえられた化合物（Ｉ）　（Ｘ　＝硫黄原子
、Ｒ＝　Ｒ１＝水素原子〕の粗結晶４．２９を実施例１
−（ａ）と同様にして処理して目的物１．６１９をえた
０実施例６ 参考例１６でえられた化合物（Ｉ）　（’Ｘ−硫黄原子
、Ｒ＝水素原子、Ｒ１＝ｏ−１す／し〕の粗結晶５．９
６ｇ（０，０２モル）を実施例１−（（Ｌ）と同様に処
理して目的物１．７６９をえた。

このものは実施例１−（ａ）でえられた目的物と工Ｒス
ペクトルが一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、ＲおよびＲ１は
   同じかまたは異なり、水素原子、炭素数１〜４のアルキ
   ル基、炭素数２〜４の７ローメチルー６．４−ジヒドロ
   −２−ピロン誘導体または６−チオウライドメチレン−
   ４−オキソ−６−メチル−６９４−ジヒドロ−２−ピロ
   ン誘導体とアンモニアおよびジメチルアミンと２反応さ
   せることを特徴とする４〜ヒドロキシ−６−メチルニコ
   チン酸の製造法。 ２　Ｒが水素原子でＲ１がフェニル基、置換フェニル基
   、フェニル低級アルキル基または核置換フェニル低級ア
   ルキル基である特許請求の範囲第１項記載の＠造法０ ６　前記置換フェニル基および核置換フェニル低級アル
   キル基の置換分が１個で、塩素原子、臭素原子、低級ア
   ルキル基または低級アルフキシル基である特許請求の範
   囲第２項記載の製造法０