CN107459534B - 一种3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法 - Google Patents
一种3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于微化工类有机物质的合成技术领域，尤其涉及一种3‑[2‑(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法。A、将腺嘌呤、碳酸钾、水、2‐(双异丙氧基膦酰甲氧基)乙基氯加入到N,N‐二甲基甲酰胺，加热反应，离心除去碳酸钾，滤液浓干N,N‐二甲基甲酰胺；B、在步骤A的产物中加盐酸加热水解反应，降温，烧碱调pH至溶清，其值为6‐8，盐酸调pH至1‐2，出现白色沉淀即为3‐[2‐(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤。该合成方法制程简单，环保，且所得的3‐[2‐(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤纯度达到99.0％以上。
Description
技术领域
本发明涉及化工类有机物质的合成技术领域，尤其涉及一种3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法。
背景技术
9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤，阿德福韦是一种具有抗病毒作用的非环核苷膦酸类化合物，其双特戊酰氧甲基酯前药阿德福韦二吡呋酯(adefovir dipivoxil)是Gilead Sciences公司研制的继拉米呋啶后FDA批准的第2个小分子抗HBV药物。药效学研究表明阿德福韦二吡呋酯在体外和体内对野生型和变异的耐药乙型肝炎病毒均有较强的抑制活性。3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤，是9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的异构体，目前没有具体3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成工艺。该异构体在合成9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的过程中产生，难以除去，通过对3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤合成工艺的研究，确认其正确的结构，能够为9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的分析方法中杂质3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的定位起到指示作用；同时3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成工艺的研究，有利于合成9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤控制3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的生成。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种绿色环保、成本低、纯度高的3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：一种3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法，
A、将腺嘌呤、碳酸钾、水、2‐(双异丙氧基膦酰甲氧基)乙基氯加入到N,N‐二甲基甲酰胺，加热反应，离心除去碳酸钾，滤液浓干N,N‐二甲基甲酰胺；B、在步骤A的产物中加盐酸加热水解反应，降温，烧碱调pH至溶清，其值为6‐8，盐酸调pH至1‐2，出现白色沉淀即为3‐[2‐(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤。
进一步：在上述合成方法中，所述腺嘌呤、2‐(双异丙氧基膦酰甲氧基)乙基氯、碳酸钾、N,N‐二甲基甲酰胺、水和盐酸的摩尔比为1:(1‐2):(1‐25):(10‐30):(5‐20)：(1‐20)。
优选的：所述腺嘌呤、2‐(双异丙氧基膦酰甲氧基)乙基氯、碳酸钾、N,N‐二甲基甲酰胺、水和盐酸的摩尔比为：1:1.1:1:(10‐30)：10：15。通过优化投料比例，使得该步骤反应得产物3-[2-(异丙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤转化率提高到70％以上，有利该步反应于产物的生成。
所述步骤A的加热温度为40‐100℃，加热时间为2‐40h，所述滤液浓干N,N‐二甲基甲酰胺温度为60‐120℃。
优选的：所述步骤A的加热温度为55℃，加热时间为24h，所述滤液浓干N,N‐二甲基甲酰胺温度为90℃。
所述步骤B的盐酸浓度为10‐36％。优选的：所述步骤B的盐酸浓度为36％。
所述步骤B加热水解温度为40‐100℃，加热水解时间为20‐40h；所述降温温度为小于35℃。所述步骤B加热水解温度为50℃，加热水解时间为30h；
所述烧碱调pH值为7.5。
本发明通过优化物料比例，使得第一步反应生成3‐[2‐二异丙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤纯度达到70％以上。通过优化操作，简化生产步骤，第二步反应，在浓缩完N,N‐二甲基甲酰胺后，直接采用盐酸水解，并且残余的少量N,N‐二甲基甲酰胺，能够有利于最终产品的除杂，使得产品纯度达到99.0％以上。水解完后，通过烧碱条件pH，当pH大于0时，已经有产品沉淀出来。但是本发明并没有离心取出固体，而是通过条件pH达到6‐8，使反应液溶清，通过盐酸调节pH1‐2，得到沉淀产品，这样的产品纯度明显高于只用烧碱条件pH得到的沉淀产物，这是本发明的操作关键点。该合成方法制程简单，环保，且所得的3‐[2‐(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤纯度达到99.0％以上。
附图说明
图1是实施例1产品液相分析结果图；
图2是实施例2产品液相分析结果图；
图3是实施例3产品液相分析结果图。
具体实施方式：
下述实施例更详细地说明了本发明。
以下对本发明的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法
取腺嘌呤13.5g、2-(双异丙氧基膦酰甲氧基)乙基氯28.4g、碳酸钾13.8g、水18g、N,N-二甲基甲酰胺182.5g，加热到50℃，反应24小时；冷却至室温，过滤，除去碳酸钾，用20gN,N-二甲基甲酰胺洗滤饼；滤液加热抽滤浓干，控制温度90℃；加入36％盐酸150g，控制温度50℃，反应30小时；降温至室温，用烧碱调pH7.5，盐酸调pH至1.5，沉淀得3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤12.0g，采用液相测量，收率44.0％，产品纯度99.12％，如图1所示。
实施例2
一种3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法
取腺嘌呤13.5g、2-(双异丙氧基膦酰甲氧基)乙基氯28.4g、碳酸钾13.8g、水18g、N,N-二甲基甲酰胺182.5g，加热到55℃，反应20小时；冷却至室温，过滤，除去碳酸钾，用20gN,N-二甲基甲酰胺洗滤饼；滤液加热抽滤浓干，控制温度90℃；加入36％盐酸150g，控制温度60℃，反应30小时；降温至室温，用烧碱调pH7.5，盐酸调pH至1.5，沉淀得3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤12.4g，采用液相测量，收率45.5％，产品纯度99.52％，如图2所示。
实施例3
一种3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备方法
取腺嘌呤13.5g、2-(双异丙氧基膦酰甲氧基)乙基氯28.4g、碳酸钾13.8g、水18g、N,N-二甲基甲酰胺182.5g，加热到50℃，反应24小时；冷却至室温，过滤，除去碳酸钾，用20gN,N-二甲基甲酰胺洗滤饼；滤液加热抽滤浓干，控制温度90℃；加入36％盐酸150g，控制温度50℃，反应36小时；降温至室温，用烧碱调pH7.5，盐酸调pH至1.5，沉淀得3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤11.5g，采用液相测量，收率42.1％，产品纯度99.70％，如图3所示。
Claims (8)
1.一种3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法，其特征在于：
A、将腺嘌呤、碳酸钾、水、2-(双异丙氧基膦酰甲氧基)乙基氯加入到N,N-二甲基甲酰胺，加热反应，离心除去碳酸钾，滤液浓干N,N-二甲基甲酰胺；
B、在步骤A的产物中加盐酸加热水解反应，降温，烧碱调pH至溶清，其值为6-8，盐酸调pH至1-2，出现白色沉淀即为3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤；
所述腺嘌呤、2-(双异丙氧基膦酰甲氧基)乙基氯、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺、水和盐酸的摩尔比为：1:1.1:1:(10-30)：10：15。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤A的加热温度为40-100℃，加热时间为2-40h，所述滤液浓干N,N-二甲基甲酰胺温度为60-120℃。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤A的加热温度为55℃，加热时间为24h，所述滤液浓干N,N-二甲基甲酰胺温度为90℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤B的盐酸浓度为10-36％。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述步骤B的盐酸浓度为36％。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述步骤B加热水解温度为40-100℃，加热水解时间为20-40h；所述降温温度为小于35℃。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述步骤B加热水解温度为50℃，加热水解时间为30h。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述烧碱调pH值为7.5。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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