CN114057813B - 一种合成胞二磷胆碱钠的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成胞二磷胆碱钠的方法，属于医药中间体核苷合成领域。以胞苷、三氯氧磷和磷酸胆碱为原料，首先胞苷和三氯氧磷进行磷酸化得到中间体，然后不经过水解直接和磷酸胆碱缩合得到缩合中间体，最后经过水解得到粗品胞二磷胆碱钠，采用离子交换树脂处理，精制得到成品胞二磷胆碱钠，成品HPLC纯度>99.5％，整个反应只需三步，反应操作简单，总收率达到80％以上。

Description

一种合成胞二磷胆碱钠的方法
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种合成胞二磷胆碱钠的方法。
背景技术
胞二磷胆碱钠，化学名：胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯的单钠盐，CAS号：33818-15-4，分子式为C14H25N4NaO11P2，是一种嘧啶核苷衍生物，可以用于治疗头部外伤后或者脑手术后意识障碍的治疗，以及促进脑卒中偏瘫病人的上肢运动功能的恢复，对于促进一些大脑功能的恢复有一定作用。目前文献报道的方法有以下几种：
1971年，Kiyomi Kikugawa等报道以胞苷酸和氯化磷酸胆碱为原料，在对甲苯磺酰氯作用下合成胞磷胆碱钠，反应过程中需要使用大量对甲苯磺酰氯，反应结束后产生大量废弃物，不适合进行工业化生产。
2015年Sun Qi等报道以胞苷酸单吗啉合成胞磷胆碱钠的方法，以胞苷酸单吗啉和氯化磷酸胆碱为原料，以DCI为缩合剂和NMP为溶剂，合成胞磷胆碱钠等系列核苷磷酸胆碱类化合物。该反应条件相对较为温和，收率中等，但是该反应过程中使用6当量DCI后处理较为繁琐，原料成本较为昂贵。
2016年Xia Ran等报道通过胞苷酸单吗啉和氯化磷酸胆碱钙合成胞磷胆碱钠的方法，该方法通过胞苷酸和二氯磷酰吗啉在碱和催化剂作用下合成胞苷酸单吗啉，以较好选择性和收率得到胞苷酸吗啉，再和氯化磷酸胆碱钙反应得到胞磷胆碱钠，该方法使用胞苷酸吗啉和氯化磷酸胆碱反应得到胞磷胆碱钠，反应完毕后会产生当量的吗啉盐酸盐废弃物，原子经济性较差。
2019年Ren Yan Na等报道经过基因工程改造的活细胞，使活细胞内的磷酸胆碱胞苷酰转移酶和胆碱的过度表达激酶增强，从而增强胆碱转化途径并改善生物合成CDP-胆碱，该研究为活细胞CDP-胆碱生物生产提供了新范例，该方法目前仅用于实验室研究阶段，不能进行大规模工业化生产。
上述方法尽管都可实现胞二磷胆碱钠的合成，然而仍存在反应操作繁琐，生物酶不易得，三废量较大等影响工业化的不利因素。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成胞二磷胆碱钠的合成方法，经过一锅三步反应即可得到粗品，经过精制就可以得到成品胞二磷胆碱钠。以胞苷、三氯氧磷和磷酸胆碱为原料，首先胞苷和三氯氧磷进行磷酸化得到中间体，然后不经过水解直接和磷酸胆碱缩合得到缩合中间体，最后经过水解得到粗品胞二磷胆碱钠，精制得到成品胞二磷胆碱钠，成品HPLC纯度>99.5％。该方法采用原料均为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
本发明所述一种合成胞二磷胆碱钠的方法，包括如下步骤：
将胞苷和溶剂混合，降温下滴加三氯氧磷，接着保温反应；反应结束，加碱和氯化磷酸胆碱，随后升温反应；反应结束，降温下加入氢氧化钠水溶液，浓缩至油状，采用醇/水体系结晶，过滤得到胞二磷胆碱钠粗品，采用离子交换树脂处理，浓缩液重结晶得到胞二磷胆碱钠。反应方程式如下：
Figure BDA0003385708090000031
进一步地，在上述技术方案中，所述反应具体步骤为：
第一步，将胞苷分散于溶剂中，降温至0℃，缓慢加入三氯氧磷，滴加完毕后升至室温搅拌，液相跟踪反应；
第二步，将反应液降至0℃加碱，接着分批加氯化磷酸胆碱，加料完毕后，升温至25℃反应，再将反应液降至0℃，缓慢滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，反应液加入水和二氯甲烷，萃取分层，水相浓缩至油状加入醇/水体系结晶得到胞二磷胆碱钠粗品；
将粗品胞二磷胆碱钠采用离子交换树脂处理，浓缩液再次溶于90％乙醇水溶液中升温至40℃至溶清，降温至10℃，有白色固体析出，过滤得到胞二磷胆碱钠。
进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂为磷酸三甲酯、磷酸三乙酯或磷酸三丙酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述胞苷与三氯氧磷摩尔比为1：1-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU或碳酸钠。
进一步地，在上述技术方案中，结晶采用醇/水体系为85-97％乙醇水溶液。
进一步地，在上述技术方案中，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。
发明有益效果：
1、设计路线新颖，无需经过先合成胞苷酸吗啉的过程，避免了DCC使用，减少了废弃物产生，缩短了反应步骤，提高了收率。
2、采用胞苷和三氯氧磷反应的中间体直接和磷酸胆碱反应，无需要预先合成磷酸胆碱钙，减少了反应过程中的损失。
3、该工艺操作简单、收率放大过程中稳定，避免了胞苷酸反应过程中分解成尿苷酸，从而产生收率波动和产品质量风险。
4、胞二磷胆碱提纯，避免了采用活性炭进行粗提纯，直接使用离子交换柱就可得到纯度较高成品，大大缩短了生产时间并且降低了生产成本。
具体实施例：
实施例1
Figure BDA0003385708090000051
第一步，称取20g(0.082mol)胞苷分散于100mL磷酸三乙酯中，降温至0℃，缓慢加入三氯氧磷13.8g(0.09mol)，滴加完毕，继续保温反应10min，随后升至室温搅拌12h，液相跟踪反应至原料胞苷基本消失。
第二步，将反应液降至0℃，加入三乙胺20.2g(0.2mol)，搅拌均匀后，分批加入氯化磷酸胆碱，加料完毕后，升温至25℃反应24h，再将反应液降至0℃，缓慢滴加80mL 1M氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，反应液加入100mL水和100mL二氯甲烷，萃取分层，收集水相，有机相经过精馏塔回收溶剂。水相浓缩至油状，加入200mL甲醇，剧烈搅拌结晶，抽滤烘干得到粗品胞二磷胆碱钠35.7g(0.070mol)。
第三步，将粗品胞二磷胆碱钠35.7g(0.070mol)加入阴离子交换柱，用1M盐酸溶液淋洗得到柱提取液，浓缩后得到油状物再次溶于20mL水中，缓慢滴加95％乙醇200mL，降温至10℃，有白色固体析出，抽滤烘干得到胞二磷胆碱钠33.1g(0.065mol)，收率79％，HPLC纯度99.5％。
实施例2
Figure BDA0003385708090000061
第一步，称取20g(0.082mol)胞苷分散于100mL磷酸三甲酯中，降温至0℃，缓慢加入三氯氧磷13.8g(0.09mol)，滴加完毕，继续保温反应10min，随后升至室温搅拌12h，液相跟踪反应至原料胞苷基本消失。
第二步，将反应液降至0℃，加入三乙胺20.2g(0.2mol)，搅拌均匀后，分批加入氯化磷酸胆碱，加料完毕后，升温至25℃反应24h，再将反应液降至0℃，缓慢滴加80mL 1M氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，反应液加入100mL水和100mL二氯甲烷，萃取分层，收集水相，有机相经过精馏塔回收溶剂。水相浓缩至油状，加入200mL甲醇，剧烈搅拌结晶，抽滤烘干得到粗品胞二磷胆碱34.7g(0.068mol)。
第三步，将粗品胞二磷胆碱钠34.7g(0.068mol)加入阴离子交换柱，用1M盐酸溶液淋洗得到柱提取液，浓缩后得到油状物再次溶于20mL水中，缓慢滴加95％乙醇200mL，降温至10℃，有白色固体析出，抽滤烘干得到胞二磷胆碱钠31.6g(0.062mol)，收率76％，HPLC纯度99.4％。
实施例3
Figure BDA0003385708090000071
第一步，称取20g(0.082mol)胞苷分散于100mL磷酸三乙酯中，降温至0℃，缓慢加入三氯氧磷15.3g(0.1mol)，滴加完毕，继续保温反应10min，随后升至室温搅拌12h，液相跟踪反应至原料胞苷基本消失。
第二步，将反应液降至0℃，加入三乙胺20.2g(0.2mol)，搅拌均匀后，分批加入氯化磷酸胆碱，加料完毕后，升温至25℃反应24h，再将反应液降至0℃，缓慢滴加80mL 1M氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，反应液加入100mL水和100mL二氯甲烷，萃取分层，收集水相，有机相经过精馏塔回收溶剂。水相浓缩至油状，加入200mL甲醇，剧烈搅拌结晶，抽滤烘干得到粗品胞二磷胆碱36.7g(0.072mol)。
第三步，将粗品胞二磷胆碱钠36.7g(0.072mol)加入阴离子交换柱，用1M盐酸溶液淋洗得到柱提取液，浓缩后得到油状物再次溶于20mL水中，缓慢滴加95％乙醇200mL，降温至10℃，有白色固体析出，抽滤烘干得到二磷胆碱钠33.7g(0.066mol)，收率80.5％，HPLC纯度99.6％。
实施例4
Figure BDA0003385708090000081
第一步，称取20g(0.082mol)胞苷分散于100mL磷酸三乙酯中，降温至0℃，缓慢加入三氯氧磷18.9g(0.123mol)，滴加完毕，继续保温反应10min，随后升至室温搅拌12h，液相跟踪反应至原料胞苷基本消失。
第二步，将反应液降至0℃，加入三乙胺20.2g(0.2mol)，搅拌均匀后，分批加入氯化磷酸胆碱，加料完毕后，升温至25℃反应24h，再将反应液降至0℃，缓慢滴加80mL 1M氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，反应液加入100mL水和100mL二氯甲烷，萃取分层，收集水相，有机相经过精馏塔回收溶剂。水相浓缩至油状，加入200mL甲醇，剧烈搅拌结晶抽滤烘干得到粗品胞二磷胆碱31.6g(0.062mol)。
第三步，将粗品胞二磷胆碱钠31.6g(0.062mol)加入阴离子交换柱，用1M盐酸溶液淋洗得到柱提取液，浓缩后得到油状物再次溶于20mL水中，缓慢滴加95％乙醇200mL，降温至10℃，有白色固体析出，抽滤烘干得到二磷胆碱钠26.5g(0.052mol)，收率63.4％，HPLC纯度99.5％。
实施例5
Figure BDA0003385708090000091
第一步，称取20g(0.082mol)胞苷分散于100mL磷酸三乙酯中，降温至0℃，缓慢加入三氯氧磷15.3g(0.1mol)，滴加完毕，继续保温反应10min，随后升至室温搅拌12h，液相跟踪反应至原料胞苷基本消失。
第二步，将反应液降至0℃，加入三乙胺20.2g(0.2mol)，搅拌均匀后，分批加入氯化磷酸胆碱，加料完毕后，升温至25℃反应24h，再将反应液降至0℃，缓慢滴加80mL 1M氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，反应液加入100mL水和100mL二氯甲烷，萃取分层，收集水相，有机相经过精馏塔回收溶剂。水相浓缩至油状，加入200mL乙醇，剧烈搅拌结晶抽滤烘干得到粗品胞二磷胆碱37.3g(0.073mol)。
第三步，将粗品胞二磷胆碱钠37.3g(0.073mol)加入阴离子交换柱，用1M盐酸溶液淋洗得到柱提取液，浓缩后得到油状物再次溶于20mL水中，缓慢滴加95％乙醇200mL，降温至10℃，有白色固体析出，抽滤烘干得到二磷胆碱钠34.2g(0.067mol)，收率81.7％，HPLC纯度99.6％。
实施例6
Figure BDA0003385708090000101
第一步，称取20g(0.082mol)胞苷分散于100mL磷酸三乙酯中，降温至0℃，缓慢加入三氯氧磷15.3g(0.1mol)，滴加完毕，继续保温反应10min，随后升至室温搅拌12h，液相跟踪反应至原料胞苷基本消失。
第二步，将反应液降至0℃，加入二异丙基乙基胺25.9g(0.2mol)，搅拌均匀后，分批加入氯化磷酸胆碱，加料完毕后，升温至25℃反应24h，再将反应液降至0℃，缓慢滴加80mL 1M氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，反应液加入100mL水和100mL二氯甲烷，萃取分层，收集水相，有机相经过精馏塔回收溶剂。水相浓缩至油状，加入200mL乙醇，剧烈搅拌结晶抽滤烘干得到粗品胞二磷胆碱33.3g(0.065mol)。
第三步，将粗品胞二磷胆碱钠33.3g(0.065mol)加入阴离子交换柱，用1M盐酸溶液淋洗得到柱提取液，浓缩后得到油状物再次溶于20mL水中，缓慢滴加95％乙醇200mL，降温至10℃，有白色固体析出，抽滤烘干得到二磷胆碱钠30.1g(0.059mol)，收率72％，HPLC纯度99.3％。
实施例7
Figure BDA0003385708090000111
第一步，称取20g(0.082mol)胞苷分散于100mL磷酸三乙酯中，降温至0℃，缓慢加入三氯氧磷15.3g(0.1mol)，滴加完毕后,继续保温反应10min，随后升至室温搅拌12h，液相跟踪反应至原料胞苷基本消失。
第二步，将反应液降至0℃，加入三乙胺20.2g(0.2mol)，搅拌均匀后，分批加入氯化磷酸胆碱，加料完毕后，升温至25℃反应24h，再将反应液降至0℃，缓慢滴加80mL 1M氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，反应液加入100mL水和100mL二氯甲烷，萃取分层，收集水相，有机相经过精馏塔回收溶剂。水相浓缩至油状，加入200mL乙醇，剧烈搅拌结晶抽滤烘干得到粗品胞二磷胆碱37.3g(0.073mol)。
第三步，将粗品胞二磷胆碱钠37.3g(0.073mol)加入阴离子交换柱，用1M盐酸溶液淋洗得到柱提取液，浓缩后得到油状物再次溶于20mL水中，缓慢滴加90％乙醇200mL，降温至10℃，有白色固体析出，抽滤烘干得到二磷胆碱钠31.6g(0.062mol)，收率78.7％，HPLC纯度99.8％。
实施例8
Figure BDA0003385708090000121
第一步，称取2Kg(8.2mol)胞苷分散于10L磷酸三乙酯中，降温至0℃，缓慢加入三氯氧磷1.53Kg(10mol)，滴加完毕，继续保温反应30min，随后升至室温搅拌16h，液相跟踪反应至原料胞苷基本消失。
第二步，将反应液降至0℃，加入三乙胺2.0Kg(20mol)，搅拌均匀后，分批加入氯化磷酸胆碱，加料完毕后，升温至25℃反应24h，再将反应液降至0℃，缓慢滴加适量的8L 1M氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，反应液加入10L水和10L二氯甲烷，萃取分层，收集水相，有机相经过精馏塔回收溶剂。水相浓缩至油状，加入20L乙醇，剧烈搅拌结晶抽滤烘干得到粗品胞二磷胆碱3.67Kg(7.2mol)。
第三步，将粗品胞二磷胆碱钠3.8Kg(7.4mol)，上阴离子交换柱，用1M盐酸溶液淋洗得到柱提取液，浓缩后得到油状物再次溶于2L水中，缓慢滴加95％乙醇20L，降温至10℃，有白色固体析出，抽滤烘干得到胞二磷胆碱钠3.37Kg(6.6mol)，收率80.7％，HPLC纯度99.7％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.一种合成胞二磷胆碱钠的方法，其特征在于，反应方程式如下：
Figure FDA0004134212020000011
2.根据权利要求1所述合成胞二磷胆碱钠的方法，其特征在于，包括如下步骤：将胞苷和溶剂混合，降温下滴加三氯氧磷，接着保温反应；反应结束，加碱和氯化磷酸胆碱，随后升温反应；反应结束，降温下加入氢氧化钠水溶液，浓缩至油状，采用醇/水体系结晶，过滤得到胞二磷胆碱钠粗品，采用离子交换树脂处理，浓缩液重结晶得到胞二磷胆碱钠。
3.根据权利要求2所述合成胞二磷胆碱钠的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
第一步，将胞苷分散于溶剂中，降温至0℃，缓慢加入三氯氧磷，滴加完毕后升至室温搅拌，液相跟踪反应；
第二步，将反应液降至0℃加碱，接着分批加氯化磷酸胆碱，加料完毕后，升温至25℃反应，再将反应液降至0℃，缓慢滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，反应液加入水和二氯甲烷，萃取分层，水相浓缩至油状加入醇/水体系结晶得到胞二磷胆碱钠粗品；
第三步，将粗品胞二磷胆碱钠采用离子交换树脂处理，浓缩液再次溶于90％乙醇水溶液中升温至40℃至溶清，降温至10℃，有白色固体析出，过滤得到胞二磷胆碱钠。
4.根据权利要求2或3所述合成胞二磷胆碱钠的方法，其特征在于：所述溶剂为磷酸三甲酯、磷酸三乙酯或磷酸三丙酯。
5.根据权利要求2或3所述合成胞二磷胆碱钠的方法，其特征在于：所述胞苷与三氯氧磷摩尔比为1：1-1.5。
6.根据权利要求2或3所述合成胞二磷胆碱钠的方法，其特征在于：所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU或碳酸钠。
7.根据权利要求2或3所述合成胞二磷胆碱钠的方法，其特征在于：结晶采用醇/水体系为85-97％乙醇水溶液。
8.根据权利要求2所述合成胞二磷胆碱钠的方法，其特征在于：所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。
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