CN111454312A - 一种p2y2受体激动剂地夸磷索四钠的制备方法 - Google Patents
一种p2y2受体激动剂地夸磷索四钠的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种P2Y2受体激动剂地夸磷索四钠的制备方法，式II所示的焦磷酸化合物与长链有机胺成盐得到化合物式III，进而经过羰基二咪唑活化得到焦磷酸活性化合物式IV，式V所示的尿苷单磷酸化合物与长链有机胺成盐得到化合物式VI，最后，式IV与式VI经过Lewis酸催化，在亲水性溶剂中进行反应，得到式I所示的目标产物地夸磷索四钠。本方法使用阳离子交换树脂处理价格低廉且易得易保存的反应原料以及使用有机碱与反应原料成盐提高其受热稳定性，最后通过阴离子交换色谱法纯化得到目标产品。该方法高效，产品易分离，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，特别涉及一种P2Y2受体激动剂地夸磷索四钠的制备方法。
背景技术
地夸磷索四钠(Diquafosol Tetrasodium；化合物I；化学名：P1，P4-Di(Uridine-5′-Tetraphosphate)是一种强效的P2Y2受体激动剂，其结构式如下：
干眼症是最常见的眼部疾病，可能导致眼睛不适和视力障碍。近年来，由于手机和计算机等使用地越来越多，干眼病的发病率总体上有所上升。因此，许多研究小组致力于探索P2Y家族受体激动剂，以得到治疗干眼病的新方法。Inspire Pharmaceuticals发现的地夸磷索四钠(I)是一种有效的P2Y2受体激动剂。由于其在治疗干眼症方面的巨大潜力，它于2001年被许可给Santen Pharmaceuticals在亚洲国家进行联合开发和商业化。地夸磷索四钠通过P2Y2受体调节上皮细胞的氯离子通道，促进钾离子的吸收，促进结膜上皮细胞和杯状细胞分泌水液及黏蛋白，改善眼表微环境。值得注意的是，在2010年4月，日本药物和医疗器械局(PMDA)批准了地夸磷索四钠来治疗干眼病。尽管几种合成地夸磷索四钠的方法已经被报道，但是为了使生产具有更大的灵活性以及减少反应步数来提高总收率，制备地夸磷索四钠更有效的合成方法仍然正在进一步优化和改进中。
现有技术用于制备地夸磷索四钠的资料文献方法有：印斯拜尔公司专利(CN1147502C)合成路线。该方法以尿苷单磷酸(UMP)，或尿苷二磷酸(UDP)，或尿苷三磷酸(UTP)为反应起始原料，与活化基团反应制成带有活性基团的尿苷磷酸化合物，再分别与UTP，或UDP，或UMP，或焦磷酸反应，经过分离纯化制得目标产物地夸磷索四钠。该方法会导致目标产物地夸磷索四钠的收率很低，且所用的UDP，或UTP原料价格较贵，经济成本较高。YAMASA公司专利(CN1321163A)合成路线用于目标产物地夸磷索四钠的制备，纯化和晶型制备。其方法主要为使用UMP为反应起始原料，与氯磷酸二苯酯(DPC)反应，得到UMP的活性磷酸酯(UMP-DPP)，UMP-DPP与焦磷酸反应得到目标产物地夸磷索四钠。该方法收率较低，并且含有大量的副产物，分离纯化困难。YAMASA公司专利(CN101495497A)合成路线使用UTP为反应起始原料，在碳化二亚胺类脱水剂作用下生成环状三磷酸酐(c-UTP)，c-UTP在镁，或者锰，或者铁等金属盐催化下与UMP反应制备得到目标产物地夸磷索四钠。该方法UTP原料价格较为昂贵，且在制备c-UTP时，需要对UTP钠盐进行转盐，制备成UTP胺盐，此过程需要长时间的脱水，UTP的稳定性较差会发生降解，影响收率和纯度，大量工业化生产可行性较差。长春普华制药股份有限公司专利(CN106928269A)的合成路线以价格较低的UMP为反应起始原料，经过阳离子交换后与有机碱三丁胺成盐，再与活化后的焦磷酸反应得到目标产物地夸磷索四钠，该方法使用的中间试剂有机碱三丁胺为国内管制产品，导致改路线无法适用于大规模的工业化生产。广东众生药业公司专利(CN107056859A)合成路线与文献3类似，使用UTP为反应起始原料，在碳化二亚胺类脱水剂作用下生成环状三磷酸酐(c-UTP)，c-UTP在镁，或者锰，或者铁等金属盐催化下与UMP反应制备得到目标产物地夸磷索四钠。该方法使用的原料UTP价格较为高昂且UTP的不稳定性限制了该方法的工业化规模的放大。韩国株式会社钟根堂专利(CN109096346A)合成路线使用UDP为反应起始原料，采用一锅煮的方法，在活化缩合剂以及金属氯化物的作用下使得两分子的UDP进行缩合反应得到目标产物地夸磷索四钠，该方法使用了价格最为高昂的UDP为反应起始原料，经济效益较低，且分离纯化时使用的阴离子树脂价格较高，不利于大规模工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种P2Y2受体激动剂地夸磷索四钠的制备方法。
技术方案：本发明提供一种P2Y2受体激动剂地夸磷索四钠的制备方法，式II所示的焦磷酸化合物与长链有机胺成盐得到化合物式III，进而经过羰基二咪唑活化得到焦磷酸活性化合物式IV，式V所示的尿苷单磷酸化合物与长链有机胺成盐得到化合物式VI，最后，式IV与式VI经过Lewis酸催化，在亲水性溶剂中进行反应，得到式I所示的目标产物地夸磷索四钠，合成路线如下，
其中，
R1为-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CHCH3CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CHCH3CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CHCH3CH(CH3)2、-CH2CHCH3CH2CH3、-CHC(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3，包括但不限于上述基团。
R2为-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CHCH3CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CHCH3CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CHCH3CH(CH3)2、-CH2CHCH3CH2CH3、-CHC(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3，包括但不限于上述基团。
R3为-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CHCH3CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CHCH3CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CHCH3CH(CH3)2、-CH2CHCH3CH2CH3、-CHC(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3，包括但不限于上述基团。
进一步地，所述长链有机胺为N，N-二异丁基丁-1-胺。
进一步地，所述亲水性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或二氧六环等中的一种或多种。
进一步地，所述长链有机胺与式II所示的焦磷酸化合物的摩尔比为1～5∶1。最优比为2∶1。
进一步地，所述长链有机胺与式V所示的尿苷单磷酸化合物的摩尔比为1～5∶1。最优比为2∶1。
有益效果：本发明的方法以长链有机胺为碱制备目标产物地夸磷索四钠，高效，产品易分离，收率高，工艺简易，制备方法不使用剧毒管制品三丁胺，绿色安全，易于工业化生产的特点。
具体实施方式
实施例1：尿苷单磷酸二异丁基丁胺盐的制备
尿苷单磷酸二钠盐(1000g，2.72mol)溶解于去离子水中(10L)该水溶液通过强酸型阳离子交换树脂(Amberlite 732质子型)，合并含有尿苷单磷酸的流出液，使用二异丁基丁胺(1007.6g，5.44mol)成盐，室温搅拌12小时后，真空浓缩成盐结束的上述溶液成油状物，并控制其含水量低于1％以下。得到尿苷单磷酸二异丁基丁胺盐油状物，加入3L的DMF溶解该油状物得到尿苷单磷酸二异丁基丁胺盐的DMF溶液储存备用。
实施例2：焦磷酸二异丁基丁胺盐的制备
焦磷酸四钠盐(361.6g，1.36mol)溶解于去离子水(10L)中，该水溶液通过强酸型阳离子交换树脂(Amberlite 732质子型)，合并含有焦磷酸的流出液，使用二异丁基丁胺(503.8g，2.72mol)成盐，室温搅拌12小时后，真空浓缩成盐结束的上述溶液成油状物，并控制其含水量低于1％以下。得到焦磷酸二异丁基丁胺盐油状物，加入3L的DMF溶解该油状物得到焦磷酸二异丁基丁胺盐的DMF溶液储存备用。
实施例3：焦磷酸咪唑二异丁基丁胺盐的制备
焦磷酸二异丁基丁胺盐的DMF溶液中，加入1，1-羰基二咪唑(441.1g，2.72mol)作为活化剂，室温搅拌6小时，加入过量的甲醇淬灭未反应完全的CDI，室温搅拌1小时后真空浓缩除去过量的甲醇后，得到焦磷酸咪唑二异丁基丁胺盐的DMF溶液储存备用。
实施例4：地夸磷索四钠的制备
实施例3所制备的焦磷酸咪唑二异丁基丁胺盐的DMF溶液(3L)，降温至0℃左右后加入实施例1所制备的尿苷单磷酸二异丁基丁胺盐的DMF溶液(3L)并分批加入FeCl3(437.5g，2.72mol)，AlCl3(358.8g，2.72mol)，物料添加完毕后控制温度在20℃左右搅拌反应12小时。反应液中加入6L去离子水淬灭反应，继续添加2N冰的氢氧化钠溶液调节反应液的pH至10左右并始终控制溶液的温度在20℃左右。过滤，弃去滤饼，得到地夸磷索四钠的粗品母液。直接上样到阴离子交换树脂(D-311型)上，依次使用去离子水，稀盐酸溶液与稀的氯化钠溶液洗去大部分的杂质，最后使用较浓的氯化钠溶液将产物洗脱下来得到地夸磷索四钠的纯品溶液，真空浓缩并除去过量的氯化钠后使用水和乙醇对产物进行精制得到目标产物地夸磷索四钠纯品(537.3g，45％)，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.88(d，J＝9.0Hz，2H，H6)，5.90-5.92(t，4H，H5，H1′)，4.30-4.33(t，4H，H5′)，4.17-4.19(d，J＝6.0Hz 6H，H2′，H3′，H4′)ppm；13C NMR(75MHz，D2O)：δ 168.7，154.3，144.2，105.2，90.8，85.9，76.4，72.2，67.6ppm；31P NMR(121MHz，D2O)：δ＝-11.0(d，J＝15.0Hz，2P)，-22.1(d，J＝15.0Hz，2P)ppm.HRMS(ESI)，[M-H]-calculated for C18H21N4Na4O23P4 876.9143，found876.8804.HPLC纯度为99.8％。
实施例5-18
实施例5-18反应条件以及结果汇总见下表(表中工艺参数是相对于实施例3中相应的工艺参数，进行的改变，其他工艺参数不变)。
Claims (5)
1.一种P2Y2受体激动剂地夸磷索四钠的制备方法，其特征在于：式II所示的焦磷酸化合物与长链有机胺成盐得到化合物式III，进而经过羰基二咪唑活化得到焦磷酸活性化合物式IV，式V所示的尿苷单磷酸化合物与长链有机胺成盐得到化合物式VI，最后，式IV与式VI经过Lewis酸催化，在亲水性溶剂中进行反应，得到式I所示的目标产物地夸磷索四钠，合成路线如下，
其中，
R1为-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CHCH3CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CHCH3CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CHCH3CH(CH3)2、-CH2CHCH3CH2CH3、-CHC(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3；
R2为-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CHCH3CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CHCH3CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CHCH3CH(CH3)2、-CH2CHCH3CH2CH3、-CHC(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3；
R3为-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CHCH3CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CHCH3CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CHCH3CH(CH3)2、-CH2CHCH3CH2CH3、-CHC(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
2.根据权利要求1所述的P2Y2受体激动剂地夸磷索四钠的制备方法，其特征在于：所述长链有机胺为N，N-二异丁基丁-1-胺。
3.根据权利要求1所述的P2Y2受体激动剂地夸磷索四钠的制备方法，其特征在于：所述亲水性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或二氧六环中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的P2Y2受体激动剂地夸磷索四钠的制备方法，其特征在于：所述长链有机胺与式II所示的焦磷酸化合物的摩尔比为1～5∶1。
5.根据权利要求1所述的P2Y2受体激动剂地夸磷索四钠的制备方法，其特征在于：所述长链有机胺与式V所示的尿苷单磷酸化合物的摩尔比为1～5∶1。
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