CN111961081B - 一种(r)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种(R)‑2‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤的制备方法，该方法包括：将化合物II、化合物III和第一碱性物质加入第一反应溶剂中，在第一温度下进行反应后，重结晶，得到中间体IV；将中间体IV、具有式V结构的化合物V和催化剂加入第二反应溶剂中，在第二温度下进行反应，反应结束后得到中间体VI的第二反应溶剂的溶液；向所述中间体VI的第二反应溶剂的溶液中加入具有式VII结构的化合物VII，在第三温度下进行反应，反应结束后，得到(R)‑2‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤。(R)‑2‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤的合成对有效控制替诺福韦的质量有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法。
背景技术
替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，已被确证对HIV病毒和HBV病毒具有良好的抗病毒活性。目前，已有两种以替诺福韦为体内活性成分的前药上市，即替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。这两种前药分别有多种成药制剂在市场销售，由于其良好的抗病毒活性和安全性，在抗艾滋病和抗乙肝领域成为了重要的治疗药物。替诺福韦二吡呋酯自2001年在美国上市以来，已在全球100多个国家被批准用于艾滋病和慢性乙肝的治疗。美国吉利德科学公司开发的含替诺福韦艾拉酚胺的Genvoya，2015年才获得批准上市，2016年销售额就已到达14.8亿美元。吉利德科学公司陆续地开发了多个含替诺福韦艾拉酚胺的复方制剂用于艾滋病和慢性乙肝的治疗。全球庞大的艾滋病和乙肝患者，对替诺福韦的需求是巨大的。
(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤是制备替诺福韦过程中的副产物，即是一种替诺福韦杂质。而该物质的存在，不仅会影响替诺福韦的纯度，还可能会带来毒副作用。所以在替诺福韦药物的实际生产过程中，利用清楚明确的杂质进行对照是药物生产中不可或缺的环节，是有效控制药物成分和保证药物安全性的必要手段。
然而，针对(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的相关文献报道较少，仅在文章（Identification, synthesis and characterization of new impurities intenofovir, He Jun et al., Die Pharmazie, Volume 70, issue 5, 2015, p. 283-288）中报道过该物质，但对于其制备方法、纯化方法和鉴别方法均未提及。考虑到对替诺福韦药物质量控制的重要性，有必要对(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤展开研究，填补该物质制备方法的空白，为替诺福韦药物的质量研究提供保障。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法，(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤为替诺福韦杂质，为替诺福韦药物的质量研究提供保障。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法，所述制备方法包括：
中间体IV的合成：将化合物II、化合物III和第一碱性物质加入第一反应溶剂中，在第一温度下进行反应，反应结束后，向体系中加入乙醇，分离液体浓缩，得到浓缩液；向所述浓缩液中加入水和第一有机溶剂，分层、有机相干燥，重结晶，得到中间体IV，所述化合物II为腺嘌呤，所述化合物III为R-碳酸丙烯酯，所述中间体IV为(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤；
中间体VI的合成：将所述中间体IV、具有式V结构的化合物V和催化剂加入第二反应溶剂中，在第二温度下进行反应，反应结束后，降温，酸调节pH至中性，加入乙酸乙酯，过滤得到滤液，对所述滤液浓缩得到中间体VI的第二反应溶剂的溶液，所述化合物V为对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，所述中间体VI为(R)-2-(2-磷酸乙酯甲氧基丙基)-腺嘌呤；
化合物I的合成：向所述中间体VI的第二反应溶剂的溶液中加入具有式VII结构的化合物VII，在第三温度下进行反应，反应结束后，加入水和第二有机溶剂，萃取分层得到含有化合物I的水相，再调节所述水相的pH值至2~3后，过滤得到化合物I，所述化合物VII为三甲基溴硅烷，所述化合物I为(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤。
在一个实施例中，向所述浓缩液中加入水和第一有机溶剂，分层、有机相干燥，重结晶，得到中间体IV步骤，包括：
向所述浓缩液中加入水和第一有机溶剂，萃取分层得到含有中间体IV的有机相，用无水硫酸钠对所述含有中间体IV的有机相干燥，得到中间体IV粗品；
向所述中间体IV粗品中加入重结晶溶剂，加热回流，溶清，降温析晶，得到中间体IV。
在一个实施例中，所述第一有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种；
和/或，所述重结晶溶剂选自甲醇、异丙醇和乙醇中的至少一种。
在一个实施例中，所述第一反应溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
在一个实施例中，所述第二反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的至少一种。
在一个实施例中，所述第一碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。
在一个实施例中，所述催化剂为叔丁醇镁。
在一个实施例中，所述腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯的摩尔比为1:1~1.5。
在一个实施例中，所述第二有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种。
在一个实施例中，所述第一温度为100~150℃；
和/或，所述第二温度为40~80℃；
和/或，所述第三温度为40~80℃。
本发明提供的替诺福韦杂质(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法包括将化合物II、化合物III和第一碱性物质加入第一反应溶剂中，在第一温度下进行反应后，重结晶，得到中间体IV；将中间体IV、具有式V结构的化合物V和催化剂加入第二反应溶剂中，在第二温度下进行反应，反应结束后得到中间体VI的第二反应溶剂的溶液；向所述中间体VI的第二反应溶剂的溶液中加入具有式VII结构的化合物VII，在第三温度下进行反应，反应结束后，得到(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤。此方法通过优化溶剂，使得转化率得到了提高；并通过重结晶，获得了高纯度和高收率的(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，该物质的合成对有效控制替诺福韦的质量有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例1中(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤的质谱图；
图2为本发明实施例1中(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例1中(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的质谱图；
图4为本发明实施例1中(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法，包括：
步骤S11，将化合物II、化合物III和第一碱性物质加入第一反应溶剂中，在第一温度下进行反应，反应结束后，向体系中加入乙醇，分离液体浓缩，得到浓缩液；向所述浓缩液中加入水和第一有机溶剂，分层、有机相干燥，重结晶，得到中间体IV，所述化合物II为腺嘌呤，所述化合物III为R-碳酸丙烯酯，所述中间体IV为(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤；
步骤S12，将所述中间体IV、具有式V结构的化合物V和催化剂加入第二反应溶剂中，在第二温度下进行反应，反应结束后，降温，酸调节pH至中性，加入乙酸乙酯，过滤得到滤液，对所述滤液浓缩得到中间体VI的第二反应溶剂的溶液，所述化合物V为对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，所述中间体VI为(R)-2-(2-磷酸乙酯甲氧基丙基)-腺嘌呤；
步骤S13，向所述中间体VI的第二反应溶剂的溶液中加入具有式VII结构的化合物VII，在第三温度下进行反应，反应结束后，加入水和第二有机溶剂，萃取分层得到含有化合物I的水相，再调节所述水相的pH值至2~3后，过滤得到化合物I，所述化合物VII为三甲基溴硅烷，所述化合物I为(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤。
进一步地，在步骤S11中，所述第一反应溶剂包括二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种，优选为N-甲基吡咯烷酮，当N-甲基吡咯烷酮作为第一反应溶剂时，中间体IV的收率最高；第一反应溶剂均为非质子性有机溶剂，有利于增大反应接触面。
所述第一碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种，碱的作用是促使反应中间态氮负离子的产生，是反应中的关键因素。
所述腺嘌呤和所述R-碳酸丙烯酯的摩尔比为1:1~1.5，例如可以为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5等，优选为1:1.2。当腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯的摩尔比例偏低时，反应不完全，当腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯的摩尔比例偏高时，会增大后处理的难度和造成物料浪费。
所述第一温度为100~150℃，例如可以为100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃等，优选为125~135℃。当反应的温度过低时，反应速率慢，当反应的温度过高时，不仅副产物含量会增加，而且对设备要求也会提高。
其中，在步骤S11中，向所述浓缩液中加入水和第一有机溶剂，分层、有机相干燥，重结晶，得到中间体IV步骤，包括：
步骤S111，向所述浓缩液中加入水和第一有机溶剂，萃取分层得到含有中间体IV的有机相，用无水硫酸钠对所述含有中间体IV的有机相干燥，得到中间体IV粗品；
步骤S112，向所述中间体IV粗品中加入重结晶溶剂，加热回流，溶清，降温析晶，得到中间体IV。
其中，在步骤S111中，所述第一有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种。
其中，在步骤S112中，所述重结晶溶剂选自甲醇、异丙醇和乙醇中的至少一种；重结晶的温度为0~40℃，例如可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、10℃、20℃、30℃、40℃等，优选为0~10℃。当重结晶的温度过高时，收率会降低，当重结晶的温度过低时，会有杂质析出，从而导致目标产物中间体IV的纯度降低。
进一步地，在步骤S12中，所述第二反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的至少一种。所述第二反应溶剂均为非质子性有机溶剂，有利于增大反应接触面。
其中，所述催化剂为叔丁醇镁，作用是提高目标产物(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的转化率。
其中，所述第二温度为40~80℃，例如可以为40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、50℃、60℃、70℃、80℃等，优选为60~65℃。当反应温度过高时，反应剧烈，易产生杂质，当反应温度过低时，反应速度慢。
进一步地，在步骤S13中，所述第三温度为40~80℃，例如可以为40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、50℃、60℃、70℃、80℃等，优选为60~65℃。当反应温度过高时，反应剧烈，易产生杂质，当反应温度过低时，反应速度慢。
其中，所述第二有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种。
本发明提供的替诺福韦杂质(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法包括将化合物II、化合物III和第一碱性物质加入第一反应溶剂中，在第一温度下进行反应后，重结晶，得到中间体IV；将中间体IV、具有式V结构的化合物V和催化剂加入第二反应溶剂中，在第二温度下进行反应，反应结束后得到中间体VI的第二反应溶剂的溶液；向所述中间体VI的第二反应溶剂的溶液中加入具有式VII结构的化合物VII，在第三温度下进行反应，反应结束后，得到(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤。此方法通过优化溶剂，使得转化率得到了提高；并通过重结晶，获得了高纯度和高收率的(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，该物质的合成对有效控制替诺福韦的质量有重要意义。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
步骤S1：向2L的三口瓶中加入100.00g（0.74mol）腺嘌呤、90.6g（0.888mol）R-碳酸丙烯酯、0.9g（0.022mol）氢氧化钠和200mL N-甲基吡咯烷酮，升温至125~135℃反应，反应5小时；反应结束后，体系冷却至80~90℃，加入1000mL乙醇，缓慢搅拌，降至室温，搅拌1小时，过滤得到滤液；滤液浓缩至基本无液滴滴下后，得到浓缩液，向浓缩液中加入适量水，用二氯甲烷萃取得到有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到固体14.5g，加入70mL无水乙醇，加热回流，溶清，降温析晶，得到5.9g目标产物(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤。
步骤S2：向1L的三口瓶中加入上述步骤S1中得到的(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤20.0g（0.104mol）、叔丁醇镁和75mLN,N-二甲基甲酰胺，升温至60~65℃，搅拌1小时；然后称取38.5g（0.120mol）对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，分3次加入三口瓶中，升温至75~80℃，发生反应，TLC点板确定反应结束后；降至室温，用适量乙酸调节pH至中性；然后将上述三口瓶中的溶液倒入600mL乙酸乙酯中，快速搅拌，析出固体，过滤得滤液；最后在45℃的条件下，减压浓缩得到(R)-2-(2-磷酸乙酯甲氧基丙基)-腺嘌呤的N,N-二甲基甲酰胺溶液。
步骤S3：向三口瓶中加入上述步骤S2中所得到的(R)-2-(2-磷酸乙酯甲氧基丙基)-腺嘌呤的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌，然后缓慢滴加47.6g三甲基溴硅烷，升温至60~65℃，反应完全后，降至室温；加入水和乙酸乙酯各100mL，水相用50mL乙酸乙酯洗一次，得到水相；水相用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH=2~3，过滤得到8.9g目标产物(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤。
(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤的质谱图如图1所示：
该化合物的分子式为C8H11N5O，分子量为193.21，测得数据为[M+H]+=194.06，[2M+H]+=387.20，与该化合物结构相符，表明该化合物为(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤。
(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤的核磁共振氢谱图如图2所示：
化学位移在2.5120ppm处的峰为溶剂峰1H信号峰；化学位移在8.1961ppm和7.7417ppm处的峰为单峰，是腺嘌呤环上1H信号峰；化学位移在7.8685ppm处的峰为钝峰，是腺嘌呤环上-NH2 1H信号峰；化学位移在5.1525ppm处的峰为单峰，是侧链上-OH1H信号峰；化学位移在4.0156-4.356ppm处的峰为多重峰，是侧链上-CH2-和-CH-的1H信号峰；化学位移在1.1201ppm处的峰为二重峰，是-C-CH3的1H信号峰，结果表明，该化合物为(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤。
(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的质谱图如图3所示：
该化合物的分子式为C9H14N5O4P，分子量为287.22，测得数据为[M+H]+=288.0909，与该化合物结构相符，表明该化合物为(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤。
(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的核磁共振氢谱图如图4所示：
化学位移在4.700ppm处的峰为溶剂水峰1H信号峰；化学位移在8.527ppm和8.369ppm处的峰为单峰，是腺嘌呤环上1H信号峰；化学位移在4.612ppm处为多重峰，是-N-CH2的1H信号峰；化学位移在4.588ppm处的峰为多重峰，是-OCH2P-的1H信号峰；化学位移在4.021ppm处的峰为多重峰，是-CH-O的1H信号峰；化学位移在1.223ppm处的峰为二重峰，是-C-CH3的1H信号峰，结果表明，该化合物为(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤。
实施例2
步骤S1：向2L的三口瓶中加入100.00g（0.74mol）腺嘌呤、90.6g（0.888mol）R-碳酸丙烯酯、0.9g（0.022mol）氢氧化钠和200mLN,N-二甲基甲酰胺，升温至125~135℃反应，反应5小时；反应结束后，体系冷却至80~90℃，加入1000mL乙醇，缓慢搅拌，降至室温，搅拌1小时，过滤得到滤液；滤液浓缩至基本无液滴滴下后，得到浓缩液，向浓缩液中加入适量水，用二氯甲烷萃取得到有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到固体13.5g，加入70mL无水乙醇，加热回流，溶清，降温析晶，得到5.1g目标产物(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤。
步骤S2：向1L的三口瓶中加入上述步骤S1中得到的(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤20.0g（0.104mol）、叔丁醇镁和75mLN,N-二甲基甲酰胺，升温至60~65℃，搅拌1小时；然后称取38.5g（0.120mol）对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，分3次加入三口瓶中，升温至75~80℃，发生反应，TLC点板确定反应结束后；降至室温，用适量乙酸调节pH至中性；然后将上述三口瓶中的溶液倒入600mL乙酸乙酯中，快速搅拌，析出固体，过滤得到滤液；最后在45℃的条件下，减压浓缩得到(R)-2-(2-磷酸乙酯甲氧基丙基)-腺嘌呤的N,N-二甲基甲酰胺溶液。
步骤S3：向三口瓶中加入上述步骤S2中所得到的(R)-2-(2-磷酸乙酯甲氧基丙基)-腺嘌呤的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌，然后缓慢滴加47.6g三甲基溴硅烷，升温至60~65℃，反应完全后，降至室温；加入水和乙酸乙酯各100mL，水相用50mL乙酸乙酯洗一次，得到水相；水相用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH=2~3，过滤得到8.9g目标产物(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤。
实施例3
步骤S1：向2L的三口瓶中加入100.00g（0.74mol）腺嘌呤、90.6g（0.888mol）R-碳酸丙烯酯、0.9g（0.022mol）氢氧化钠和200mL二甲基亚砜，升温至125~135℃反应，反应5小时；反应结束后，体系冷却至80~90℃，加入1000mL乙醇，缓慢搅拌，降至室温，搅拌1小时，过滤得到滤液；滤液浓缩至基本无液滴滴下后，得到浓缩液，向浓缩液中加入适量水，用二氯甲烷萃取得到有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到固体14.5g，加入70mL无水乙醇，加热回流，溶清，降温析晶，得到4.8g目标产物(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤。
步骤S2：向1L的三口瓶中加入上述步骤S1中得到的(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤20.0g（0.104mol）、叔丁醇镁和75mLN,N-二甲基甲酰胺，升温至60~65℃，搅拌1小时；然后称取38.5g（0.120mol）对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，分3次加入三口瓶中，升温至75~80℃，发生反应，TLC点板确定反应结束后；降至室温，用适量乙酸调节pH至中性；然后将上述三口瓶中的溶液倒入600mL乙酸乙酯中，快速搅拌，析出固体，过滤得到滤液；最后在45℃的条件下，减压浓缩得到(R)-2-(2-磷酸乙酯甲氧基丙基)-腺嘌呤的N,N-二甲基甲酰胺溶液。
步骤S3：向三口瓶中加入上述步骤S2中所得到的(R)-2-(2-磷酸乙酯甲氧基丙基)-腺嘌呤的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌，然后缓慢滴加47.6g三甲基溴硅烷，升温至60~65℃，反应完全后，降至室温；加入水和乙酸乙酯各100mL，水相用50mL乙酸乙酯洗一次，得到水相；水相用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH=2~3，过滤得到8.9g目标产物(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
中间体IV的合成：
将化合物II、化合物III和第一碱性物质加入第一反应溶剂中，在第一温度下进行反应，反应结束后，向体系中加入乙醇，分离液体浓缩，得到浓缩液；向所述浓缩液中加入水和第一有机溶剂，分层、有机相干燥，重结晶，得到中间体IV，所述化合物II为腺嘌呤，所述化合物III为R-碳酸丙烯酯，所述中间体IV为(R)-(+)-2-(2-羟丙基)腺嘌呤；
中间体VI的合成：
将所述中间体IV、具有式V结构的化合物V和催化剂加入第二反应溶剂中，在第二温度下进行反应，反应结束后，降温，酸调节pH至中性，加入乙酸乙酯，过滤得到滤液，对所述滤液浓缩得到中间体VI的第二反应溶剂的溶液，所述化合物V为对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，所述中间体VI为(R)-2-(2-磷酸乙酯甲氧基丙基)-腺嘌呤；
化合物I的合成：
向所述中间体VI的第二反应溶剂的溶液中加入具有式VII结构的化合物VII，在第三温度下进行反应，反应结束后，加入水和第二有机溶剂，萃取分层得到含有化合物I的水相，再调节所述水相的pH值至2~3后，过滤得到化合物I，所述化合物VII为三甲基溴硅烷，所述化合物I为(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤；
所述第一有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种；
所述重结晶溶剂选自甲醇、异丙醇和乙醇中的至少一种；
所述第一反应溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；
所述第二反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的至少一种；
所述第一碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种；
所述催化剂为叔丁醇镁；
所述第二有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种；
所述第一温度为100~150℃；
所述第二温度为40~80℃；
所述第三温度为40~80℃。
2.如权利要求1所述的(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法，其特征在于，向所述浓缩液中加入水和第一有机溶剂，分层、有机相干燥，重结晶，得到中间体IV步骤，包括：
向所述浓缩液中加入水和第一有机溶剂，萃取分层得到含有中间体IV的有机相，用无水硫酸钠对所述含有中间体IV的有机相干燥，得到中间体IV粗品；
向所述中间体IV粗品中加入重结晶溶剂，加热回流，溶清，降温析晶，得到中间体IV。
3.如权利要求1所述的(R)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法，其特征在于，所述腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯的摩尔比为1:1~1.5。
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