CN104530129A

CN104530129A - 制备(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的方法

Info

Publication number: CN104530129A
Application number: CN201410720936.1A
Authority: CN
Inventors: 陈志军; 黎利军; 王仲青; 王志刚; 黎锡辉
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2014-03-26
Filing date: 2014-11-27
Publication date: 2015-04-22

Abstract

一种“多相复式非连续生产法”制备(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(II)的方法其包括：a)腺嘌呤(III)与R-碳酸丙烯酯(IV)反应，反应完毕之后，b)加入对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯和(RO)₂Mg，反应完毕之后

Description

制备(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的方法

技术领域

本发明涉及药物合成，具体涉及(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法。

背景技术

泰诺富韦酯(亦称为泰诺富韦双异丙酰氧基甲酯)，化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙酰氧基甲基)酯，其结构如式(I)所示，是一种抗乙型肝炎的一线治疗药物，人体吸收后迅速转变成(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA)，其结构式如式(II)。PMPA被证实对人类免疫缺陷病毒HIV和HBV具有广谱的抗病毒活性，已于2001年经美国FDA批准用于临床治疗艾滋病的药物，

中国专利申请CN 102295660和CN 101418017用腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯反应制得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；所得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9[(二乙基磷酰甲氧基)丙基]嘌呤，所得R-9[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]嘌呤水解得到泰诺福韦。这其中，每一步反应完毕之后涉及操作繁琐的后处理过程，才能进行下一步反应。

后处理方法一般有过滤、萃取、洗涤、蒸馏(水蒸汽蒸馏、分馏、精馏)、重结晶、酸处理、碱处理或其结合，这些操作需要消耗能量或产生废水、废渣、废气。于是多相复式非连续生产法即中间不需要分离,连续反应得到目标产物的方法被广泛研究，但一般通过多相复式非连续生产法制备得到的产品其纯度相对较低。因此，多相复式非连续生产法一般用于一些对产品纯度要求低的化工产品生产应用。

发明内容

这里提供一种多相复式非连续生产法制备(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的方法，所述的“多相复式非连续生产法”产率和纯度高，能耗小，环境友好。

术语定义

术语“多相复式非连续生产法”是指在同一反应容器中进行，期间不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体，只需要依次加入反应物。

术语“不需要进行后处理”指上一步反应完毕后，直接加入下一步反应需要的反应物，期间不需要进行本领域技术人员所熟知的有机化学反应常用的后处理方法如过滤、萃取、洗涤、蒸馏(水蒸汽蒸馏、分馏、精馏)、重结晶、酸处理、碱处理、目标中间体纯化处理或色谱法处理或其组合。

术语“不需要分离目标中间体”指上一步反应完毕后，所得反应液可以进行简单的过滤去反应液中的固体如过滤除掉氢化催化剂，或进行减压蒸馏除去反应溶剂得到浓缩液，浓缩液可以含有残留的反应物质或者反应试剂，而不需要分离和纯化出目标中间体。

术语“反应完毕”指所述反应步骤反应到一定程度如经检测反应原料消耗大约大于90％，大于95％，或经检测反应原料基本消失后。可以通过常规的方法如薄层层析法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)等方法进行检测反应程度。本发明可以采用TLC或HPLC监测原的反应程度，如采用HPLC监测，当峰面积小于10％,小于5％或者小于1％时视反应完毕。本发明下文中所述的“纯度”是指采用高效液相色谱法(HPLC)检测，HPLC的峰面积。

在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。

发明详述

这里提供一种“多相复式非连续生产法”制备(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(II)的方法

其包括：

a)腺嘌呤(III)与(R)-碳酸丙烯酯(IV)反应，反应完毕之后，

b)加入对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯和(RO)₂Mg，反应完毕之后

其中，R为碳原子数1-6的脂肪族烃基，

c)加入去烷基化试剂进行去烷基化反应，

其特征在于：所述步骤a)或步骤b)反应完毕之后,不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体即可进行下一步反应。

在一些实施例中，步骤a)的反应温度为大约120摄氏度至大约150摄氏度，在某些实施例中为大约130摄氏度，反应完毕之后，将反应体系的温度降低大约50摄氏度至大约80摄氏度后，再进行步骤b)的操作。

在一些实施例中，相对于1摩尔当量的腺嘌呤(III)，所述的(R)-碳酸丙烯酯(IV)的量为大约1.3摩尔当量至大约2.0摩尔当量。

在一些实施例中，在步骤a)加入催化量的碱如氢氧化钠或氢氧化钾或其组合，相对于1摩尔当量的腺嘌呤，所述催化量的碱为大约0.08摩尔当量至大约0.3摩尔当量。

在一些实施例中，步骤b)的R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正已基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基和1-乙基丁基等碳原子数1-6的烷基；在某些实施例中，R为乙基，在一些实施例中，R为异丙基，在另一实施例中R为叔丁基。

在一些实施例中，相对于1摩尔当量的腺嘌呤，(RO)₂Mg的量为大约1.1摩尔当量至大约1.5摩尔当量，对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯为大约1.3摩尔当量至大约1.8摩尔当量。

在一些实施例中，所述的“多相复式非连续生产法”所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、或其组合；在某些实施例中，所述的多相复式非连续生产法在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。

在一些实施例中，步骤b)反应完毕之后，加入无水乙酸淬灭反应。

在一些实施例中，步骤b)反应完毕之后，减压蒸馏出溶剂如DMF，然后进行步骤c)的水解反应。

在一些实施例中，步骤c)所述的去烷基化试剂为盐酸、三甲基氯硅烷(TMSCl)、氢溴酸、三甲基溴硅烷(TMSBr)、或其组合；在某些实施例中，步骤c)所述的去烷基化试剂为浓盐酸。

在一些实施例中，步骤c)所述的水解反应在大约80摄氏度至大约100摄氏度下进行，在某些实施例中，步骤c)所述的水解反应在大约90摄氏度下进行。

在有机合成中“多相复式非连续生产法”虽然操作方便，但一般被视为纯度低，产率不理想，不适合用于制备药品活性成分(API)，或药物中间体。

这里提供的“多相复式非连续生产法”制备(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，以腺嘌呤(III)为起始原料，经三步操作制得(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA)，期间不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体，只需要依次加入反应物，操作非常简便。

本发明还对反应条件和反应试剂进行优化，提高收率和纯度，以腺嘌呤(III)计，制得(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的总收率在65％以上，高效液相HPLC纯度在99％以上，优选99.5％以上，HPLC纯度在99％以上的(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤与氯甲基异丙基碳酸酯反应制得高纯度的泰诺富韦酯。

所述的“多相复式非连续生产法”，能耗小，环境友好，所采用的试剂廉价易得，使得成本明显降低。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，g表示克，ml表示毫升。

实施例1R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的制备

在250ml反应瓶中加入10g腺嘌呤，9.83g R-碳酸丙烯酯，50ml DMF和0.44g NaOH，室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至大约130℃，HPLC检测，在反应液中产物的纯度为90.5％，反应完毕后，将反应液降温至70℃。

实施例2R-9-[(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备

在实施例1制得的70℃的反应液中加入13.9g叔丁醇镁，保温搅拌0.5小时，开始滴加47.7g对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；滴加完搅拌6小时后，HPLC检测，在反应液中产物的纯度为92.3％,原料的纯度≤1.0％，反应完毕后，滴加无水乙酸(2ml)；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；减压蒸出DMF，蒸除完毕后不需要分离目标中间体,得到R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤油状物。

实施例3R-9-[(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备

在实施例1制得的70℃的反应液中加入12.7g乙醇镁，保温搅拌0.5小时，开始滴加33.4g对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；滴加完搅拌6小时后，HPLC检测，在反应液中产物的纯度为95.1％原料的纯度≤1.0％，反应完毕后，滴加无水乙酸(2ml)；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；用减压蒸出DMF，蒸除完毕后不需要分离目标中间体,得到R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤油状物。

实施例4R-9-[(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备

在实施例1制得的70℃的反应液中加入13.2g异丙醇镁，保温搅拌0.5小时，开始滴加33.4g对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；滴加完搅拌6小时后，HPLC检测，在反应液中产物的纯度为93.1％,原料的纯度≤1.0％，反应完毕后，滴加无水乙酸(2ml)；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；用减压蒸出DMF，蒸除完毕后不需要分离目标中间体,得到R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤油状物。

实施例5(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的制备

在实施例2-4任一制备得到的R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤油状物中加入100ml浓盐酸，90℃下搅拌6小时后，降温至室温，加入80ml二氯甲烷，取水层，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3.0左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5℃，抽滤，得到的白色固体。用150ml水110℃下重结晶，过滤烘干后得到13.6g的(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，高效液相HPLC的最高峰的峰面积为99.56％。

实施例6(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙酰氧基甲基)酯的制备

室温下，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤在NMP(6mL/g)中搅拌，加入TBAB(1.0eq),Et3N(2.5eq),固体溶解，升温至50℃，加入氯甲基异丙基碳酸酯(4.0eq),反应5.5-6h，反应结束后，迅速降到0℃。反应完毕后，快速降至0℃，加入乙酸乙酯(12mL/g)，加入5％KH₂PO4溶液(6mL/g)，分液，水相用乙酸乙酯(6mL/g)萃取，合并有机相，水洗，有机相减压蒸馏得白色固体，收率90％。

实施例7(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤

在250ml反应瓶中加入10g腺嘌呤，9.83g R-碳酸丙烯酯，50ml DMF和0.44g NaOH，室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至大约130℃，HPLC检测，在反应液中产物的纯度为90.5％，反应完毕后，将反应液降温至70℃。往反应液中加入13.9g叔丁醇镁，保温搅拌0.5小时，开始滴加47.7g对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；滴加完搅拌6小时后，HPLC检测，在反应液中产物的纯度为92.3％,原料的纯度低于1.0％时滴加无水乙酸(2ml)；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；减压蒸出DMF，蒸除完毕后得到R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤油状物，往油状物中加入100ml浓盐酸，90℃下搅拌6小时后，降温至室温，加入80ml二氯甲烷，取水层，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3.0左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5℃，抽滤，得到的白色固体。用150ml水110℃下重结晶，过滤烘干后得到14.1g的(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，高效液相HPLC的最高峰的峰面积为99.76％。

实施例8HPLC检测条件

色谱柱：ODS-AQ(4.6*250，5μm)由(日本)维美希/YMC生产。

流动相：A相：pH 6.0，30mM KH₂PO₄

B相：甲醇

柱温：30℃

流速：1.3ml/min

检测波长：260nm

实施例5的HPLC检测采用的稀释剂为2M的盐酸。

实施例1-4的HPLC检测反应液中产物的纯度采用的稀释剂为水。

梯度：

时间

A％

B％

0	100％	0％
			10	97％	3％
27	72％	28％
			30	72％	28％
40	30％	70％
			45	20％	80％
50	20％	80％
			52	100％	0％
58	100％	0％

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims

1.一种多相复式非连续生产法制备(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(II)的方法

其包括：

a)腺嘌呤(III)与(R)-碳酸丙烯酯(IV)反应，反应完毕之后，

b)加入对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯和(RO)₂Mg，反应完毕之后

其中，R为碳原子数1-6的脂肪族烃基，

c)加入去烷基化试剂进行去烷基化反应，

2.根据权利要求1所述的方法，所述步骤b)的R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正已基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基和1-乙基丁基。

3.根据权利要求1或2所述的方法，所述步骤a)的反应温度为大约120摄氏度至大约150摄氏度，或者为大约130摄氏度。

4.根据权利要求1所述的方法，所述步骤a)反应完毕之后，将反应液的温度降低大约50摄氏度至大约80摄氏度后，再进行步骤b)的操作。

5.根据权利要求1所述的方法，相对于1摩尔当量的腺嘌呤(III)，所述的R-碳酸丙烯酯(IV)的量为大约1.2摩尔当量至大约2.0摩尔当量。

6.根据权利要求1所述的方法，在步骤a)加入催化量的碱如氢氧化钠或氢氧化钾或其组合，相对于1摩尔当量的腺嘌呤，所述催化量的碱为大约0.08摩尔当量至大约0.3摩尔当量。

7.根据权利要求1所述的方法，对于1摩尔当量的腺嘌呤，(RO)₂Mg的量为大约1.1摩尔当量至大约1.5摩尔当量，对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯为大约1.3摩尔当量至大约1.8摩尔当量。

8.根据权利要求1所述的方法，所述的多相复式非连续生产法所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲亚砜、或其组合；或者所述的多相复式非连续生产法在N,N-二甲基甲酰胺中进行。

9.根据权利要求1所述的方法，步骤c)所述的去烷基化试剂为盐酸、三甲基氯硅烷、氢溴酸、三甲基溴硅烷、或其组合，所述的去烷基化反应在大约80摄氏度至大约100摄氏度下进行。

10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其包括：在250ml反应瓶中加入10g腺嘌呤，9.83g R-碳酸丙烯酯，50ml DMF和0.44g NaOH，室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至大约130℃，HPLC检测，在反应液中产物的纯度为90.5％，反应完毕后，将反应液降温至70℃,往反应液中加入13.9g叔丁醇镁，保温搅拌0.5小时，开始滴加47.7g对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；滴加完搅拌6小时后，HPLC检测，在反应液中产物的纯度为92.3％,原料的纯度低于1.0％时滴加无水乙酸(2ml)；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；减压蒸出DMF，蒸除完毕后得到R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤油状物，往油状物中加入100ml浓盐酸，90℃下搅拌6小时后，降温至室温，加入80ml二氯甲烷，取水层，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3.0左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5℃，抽滤，得到的白色固体,用150ml水110℃下重结晶，过滤烘干后得到(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。