CN106349289A - 替诺福韦酯原料药及片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替诺福韦酯原料药及片剂，所述替诺福韦酯原料药的制备方法包括如下步骤：化合物1与R‑碳酸丙烯酯反应，得R‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤；R‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯进行缩合反应，生成化合物2
Description
技术领域
本发明属于化学药品制备技术领域，具体涉及一种替诺福韦酯原料药及片剂。
背景技术
替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯，与富马酸成盐制备得到富马酸替诺福韦酯，商品名为韦瑞德(Viread)，是由美国Gilead Sciences公司开发研制的一种强效核苷，替诺福韦酯其化学结构式如下：该化合物的制备通常是以具有下列结构的化合物为原料，在碱存在下，例如三乙胺，与氯甲基-2-丙基碳酸进行反应得到。但该方法效率低，成本高，难以大规模工业化生产。
发明内容
为解决现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种替诺福韦酯原料药及片剂。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种替诺福韦酯原料药的制备方法，包括如下步骤：
S1、化合物1与R-碳酸丙烯酯反应，得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；
S2、R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯进行缩合反应，生成化合物2
S3、化合物2水解后得替诺福韦，替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯缩合即得所述替诺福韦酯。
优选地，步骤S1中，所述反应以二甲基亚砜为反应溶剂，以氢氧化钠为催化剂的条件下进行，反应温度为150-180℃。
优选地，所述化合物1与氢氧化钠的摩尔比为3-6:1。
优选地，步骤S2中，所述缩合反应在无水无氧条件下进行，以醇镁为催化剂，反应温度为60-80℃。
优选地，所述醇镁选自C1～C4的醇的镁盐化合物；所述R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和醇镁的投料摩尔比为1∶0.5～1.5。
第二方面，本发明提供了一种前述的方法制备的替诺福韦酯原料药。
第三方面，本发明提供了一种替诺福韦酯片剂，包括以下重量百分含量的各组分：权利要求6所述的替诺福韦酯原料药45-55％、微晶纤维素15-20％、无水乳糖15-20％、羟丙纤维素水溶液3-5％、交联羧甲基纤维素钠7-10％、硬脂酸镁0.5-1％。
优选地，所述替诺福韦酯片剂为胃溶性薄膜包衣片。
第四方面，本发明提供了一种卡格列净片剂的制备方法，包括以下步骤：
A1、将称好的替诺福韦酯原料药、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物；
A2、将羟丙纤维水溶液加入第一混合物中制成软材，过20目筛后进行制粒；
A3、将经步骤A2制备的颗粒进行干燥，过20目筛后，再加入硬脂酸镁混合均匀户压片，即得。
优选地，步骤A3中，所述干燥温度为60℃，干燥时间为30分钟。
现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1)本发明提供了一种新的替诺福韦酯原料药的制备方法，反应收率高、原料试剂易得的优点，大幅降低了替诺福韦酯原料药的生产成本；
2)本发明所述替诺福韦酯的生产工艺操作简便，所有的原材料都价廉和易得具有操作难度低、生产风险低的有点，有利于大规模工业化生产的实现。
3)本发明制备的替诺福韦酯片剂具有溶出迅速，制备工艺简单的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例提供了一种替诺福韦酯原料药的制备方法，包括如下步骤：
S1、化合物1与反应，得
S2、与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯进行缩合反应，生成化合物2
S3、化合物2水解后得替诺福韦替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯缩合即得所述替诺福韦酯。
步骤S1中，所述反应以二甲基亚砜为反应溶剂，以氢氧化钠为催化剂的条件下进行，反应温度为150-180℃。
所述化合物1与氢氧化钠的摩尔比为3-6:1。
步骤S2中，所述缩合反应在无水无氧条件下进行，以醇镁为催化剂，反应温度为60-80℃。
所述醇镁选自C1～C4的醇的镁盐化合物；所述R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和醇镁的投料摩尔比为1∶0.5～1.5。
本实施例还提供了一种替诺福韦酯片剂，包括以下重量百分含量的各组分：替诺福韦酯原料药45-55％、微晶纤维素15-20％、无水乳糖15-20％、羟丙纤维素水溶液3-5％、交联羧甲基纤维素钠7-10％、硬脂酸镁0.5-1％。
所述替诺福韦酯片剂为胃溶性薄膜包衣片。
所述卡格列净片剂的制备方法，包括以下步骤：
A1、将称好的替诺福韦酯原料药、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物；
A2、将羟丙纤维水溶液加入第一混合物中制成软材，过20目筛后进行制粒；
A3、将经步骤A2制备的颗粒进行干燥，过20目筛后，再加入硬脂酸镁混合均匀户压片，即得。
步骤A3中，所述干燥温度为60℃，干燥时间为30分钟。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种替诺福韦酯原料药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、化合物1与R-碳酸丙烯酯反应，得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；
S2、R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯进行缩合反应，生成化合物2
S3、化合物2水解后得替诺福韦，替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯缩合即得所述替诺福韦酯。
2.如权利要求1所述的替诺福韦酯原料药的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应以二甲基亚砜为反应溶剂，以氢氧化钠为催化剂的条件下进行，反应温度为150-180℃。
3.如权利要求2所述的替诺福韦酯原料药的制备方法，其特征在于，所述化合物1与氢氧化钠的摩尔比为3-6:1。
4.如权利要求1所述的替诺福韦酯原料药的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述缩合反应在无水无氧条件下进行，以醇镁为催化剂，反应温度为60-80℃。
5.如权利要求1所述的替诺福韦酯原料药的制备方法，其特征在于，所述醇镁选自C1～C4的醇的镁盐化合物；所述R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和醇镁的投料摩尔比为1∶0.5～1.5。
6.一种基于如权利要求1所述的方法制备的替诺福韦酯原料药。
7.一种替诺福韦酯片剂，其特征在于，包括以下重量百分含量的各组分：权利要求6所述的替诺福韦酯原料药45-55％、微晶纤维素15-20％、无水乳糖15-20％、羟丙纤维素水溶液3-5％、交联羧甲基纤维素钠7-10％、硬脂酸镁0.5-1％。
8.如权利要求7所述的替诺福韦酯片剂，其特征在于，所述替诺福韦酯片剂为胃溶性薄膜包衣片。
9.一种如权利要求7所述的替诺福韦酯片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A1、将称好的替诺福韦酯原料药、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物；
A2、将羟丙纤维水溶液加入第一混合物中制成软材，过20目筛后进行制粒；
A3、将经步骤A2制备的颗粒进行干燥，过20目筛后，再加入硬脂酸镁混合均匀户压片，即得。
10.一种如权利要求9所述的替诺福韦酯片剂的制备方法，其特征在于，步骤A3中，所述干燥温度为60℃，干燥时间为30分钟。
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