一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种氨基酸酯化的合成方法,更具体的说是涉及一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成方法。
背景技术
近年来,氨基酸酯的应用越来越广泛,尤其是在化工、医药工业,食品加工,日用化妆品和香料行业,农产品护理等行业发挥着重要的作用,应用前景非常广阔。
DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯,白色粉末状晶体,是一种重要的医药中间体,例如是合成兽药氟苯尼考和抗菌原料药甲砜霉素的关键中间体。其分子结构中含有氨基,易聚合、易氧化,稳定性较差,不易久置保存。DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯虽有较强的吸水性,但稳定性较湿品高,干燥后便于保存。
目前DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法主要有两种:一是氨基酸与无水乙醇在98%硫酸的作用下反应来制取相应的氨基酸乙酯,二是氨基酸铜盐与乙醇在98%硫酸作用下反应,得到相应的氨基酸乙酯。上述两种合成方法都存在反应时间长、操作步骤多、总收率不高的缺陷。
公开号为CN 102442930 A的中国专利申请公开了一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法,该制备方法以对甲砜基苯丝氨酸铜盐为主要起始原料,依次经过酯化、游离、中和反应制成,酯化反应步骤中采用苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷等作为带水剂,促进酯化反应进行。该酯化反应通过采用额外的带水剂,有效地提高了反应收率,然而由于需要采用多种溶剂,在工业上不利于溶剂的回收套用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成工艺,该合成工艺合成路线简单,收率高,产生的三废数量少,溶剂回收率高,成本较低。
一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法,包括以下步骤:
(1)将铜盐和无水乙醇加入到反应器中,然后滴加硫酸进行酯化反应,反应完成后经过过滤得到酯化滤液;
步骤(1)中,酯化反应的温度为80~85℃,优选为82~84℃;
(2)将步骤(1)得到的酯化滤液进行升温,浓缩,然后加入无水乙醇进行带水处理,带水结束后经过后处理得到所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯;
步骤(2)中,带水处理的温度为85~100℃。
在工业生产中所用的铜盐一般通过对甲砜基苯甲醛、甘氨酸和铜盐进行反应制备得到,得到的铜盐中含有一定量的对甲砜基苯甲醛,对甲砜基苯丝氨酸铜盐的外标含量一般在82-84%。在实验室中合成DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯之前,往往需要对该铜盐进行提纯操作;采用本发明的方法,直接以82-84%含量的铜盐进行投料,即可以较高的效率获得DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯产品。
本发明中,在酯化反应结束之后,在进行一步加入无水乙醇带水操作,在带水操作的同时可以进一步提高原料的转化率;采用乙醇进行带水时,不需要增加额外的带水剂,溶剂回收方法简单同时回收成本底。
步骤(1)中,所述铜盐和无水乙醇的投料重量比例为1:1.5~5,优选为1:2~2.5。
作为优选,步骤(1)中,所述的硫酸的浓度为98%,硫酸的滴加温度为20~85℃,所述铜盐和硫酸的投料重量比例为0.5~1;所述铜盐的投料重量比为1:0.5~0.65。
作为优选,步骤(1)中,过滤为趁热过滤,过滤温度为50~85℃,作为优选,过滤前用水适当降温至60~65℃,滤饼用100ml无水乙醇洗涤。
作为优选,步骤(2)中,浓缩时温度为85~100℃,优选为90~94℃。
步骤(2)中,带水处理优选为一边滴加无水乙醇一边浓缩乙醇,温度优选为90~94℃;该步另一特征是:需要的带水料液与带水的无水乙醇可以连续操作达到效率提升目标。
作为优选,步骤(2)中,用于带水的无水乙醇用量是铜盐重量的2~10倍,优选为2~5倍。
作为优选,步骤(2)中,所述的后处理包括以下步骤:
将带水结束的反应液加入冰水中,进行混合操作,然后加入硫化钠水溶液和活性炭进行除铜脱色,过滤后再加碱中和,过滤洗涤得到所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
步骤(2)中,后处理的混合操作的温度范围为0~25℃。
步骤(2)中,当料液混合均匀后向反应器中加入活性炭和缓慢滴加20%硫化钠水溶液,(其中20%硫化钠水溶液用量以检测滤液中铜离子≤10ppm为准)同时产生的废气用碱液吸收,去除铜脱色的温度范围为0~25℃。
步骤(2)中,滤液转到中和反应器中,用冷冻水降温,缓慢滴加氨水,至ph值到7.5-8.0,中和的温度范围为0~25℃,优选0~10℃。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:
(1)本发明采用铜盐与无水乙醇在98%硫酸催化带水酯化条件下合成DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯,反应路线简单,产品收率高,合成的产品稳定性好、纯度高,可用于下游产品的合成,同时达到连续化操作大大提升设备利用率缩短工时;
(2)采用本发明的制备方法,不会因投料量增加导致副反应增多,在反应投料量较大时,反应也具有较高的收率,便于工业化生产;
(3)本发明的方法所用的原料在80%左右,也能以较高的收率和纯度得到相应的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明进一步详细描述,无水乙醇先投入反应器内开启搅拌,再加入铜盐后滴加98%硫酸并用水浴控制温度,恒温反应结束;降温、过滤,滤饼用100ml无水乙醇洗涤;滤液转到浓缩器中升温浓缩至温度达到90~94℃,开始滴加无水乙醇进行带水,当带水结束后将料液缓慢倒入冰水中,加入活性炭和20%硫化钠水溶液,除铜脱色过滤,滤液在低温下用氨水中和,过滤、水洗,得到目标产物DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
实施例1
在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82%),875g乙醇,在水浴控制条件下滴加207g(0.59倍,3.5倍摩尔的铜盐量)98%硫酸,滴加完毕后在82-84℃反应3小时,降温到60-65℃后趁热过滤,滤饼用100ml无水乙醇洗涤,滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85%,蒸出的乙醇套用至下一批或是处理后集中使用(也可与新无水乙醇混用),至温度达到92-94℃,滴加带水乙醇1050g(3倍),带水过程温度维持在92-94℃,当(约蒸出带水乙醇的95%视为带水结束)带水结束后,温度控制在0-25℃,将料液缓慢倒入冰水中,混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20%硫化钠水溶液,搅拌0.2小时后过滤,滤饼用100ml水洗涤,滤液再降温到0-10℃后,滴加氨水进行中和,至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后,过滤、洗涤,得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品262.3g,以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计,收率为92.35%;经HPLC检测,酯含量≥99.4%,酸残留≤0.35%。产物与标准品对照后,HPLC保留时间一致。
实施例2
在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82%),875g乙醇,在水浴控制条件下滴加224.7g(0.64倍,3.8倍摩尔的铜盐量)98%硫酸,滴加完毕后在82-84℃反应3小时,降温到60-65℃后趁热过滤,滤饼用100ml无水乙醇洗涤,滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85%,至温度达到92-94℃,滴加带水乙醇1050g(3倍),带水过程温度维持在92-94℃,当(约蒸出带水乙醇的95%视为带水结束)带水结束后,温度控制在0-25℃,将料液缓慢倒入冰水中,混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20%硫化钠水溶液,搅拌0.2小时后过滤,滤饼用100ml水洗涤,滤液再降温到0-10℃后,滴加氨水进行中和,至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后,过滤、洗涤,得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品262.8g,以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计,收率为92.5%;经HPLC检测,酯含量≥99.4%,酸残留≤0.35%。产物与标准品对照后,HPLC保留时间一致。
实施例3
在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82%),875g乙醇,在水浴控制条件下滴加224.7g(0.64倍,3.8倍摩尔的铜盐量)98%硫酸,滴加完毕后在82-84℃反应3小时,降温到60-65℃后趁热过滤,滤饼用100ml无水乙醇洗涤,滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85%,至温度达到92-94℃,滴加带水乙醇1400g(4倍),带水过程温度维持在92-94℃,当(约蒸出带水乙醇的95%视为带水结束)带水结束后,温度控制在0-25℃,将料液缓慢倒入冰水中,混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20%硫化钠水溶液,搅拌0.2小时后过滤,滤饼用100ml水洗涤,滤液再降温到0-10℃后,滴加氨水进行中和,至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后,过滤、洗涤,得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品264.5g,以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计,收率为93.13%;经HPLC检测,酯含量≥99.4%,酸残留≤0.35%。产物与标准品对照后,HPLC保留时间一致。
实施例4
在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82%),875g乙醇,在水浴控制条件下滴加224.7g(0.64倍,3.8倍摩尔的铜盐量)98%硫酸,滴加完毕后在82-84℃反应3小时,降温到60-65℃后趁热过滤,滤饼用100ml无水乙醇洗涤,滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85%,至温度达到92-94℃,滴加带水乙醇1750g(5倍),带水过程温度维持在92-94℃,当(约蒸出带水乙醇的95%视为带水结束)带水结束后,温度控制在0-25℃,将料液缓慢倒入冰水中,混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20%硫化钠水溶液,搅拌0.2小时后过滤,滤饼用100ml水洗涤,滤液再降温到0-10℃后,滴加氨水进行中和,至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后,过滤、洗涤,得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品265.0g,以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计,收率为93.31%;经HPLC检测,酯含量≥99.4%,酸残留≤0.35%。产物与标准品对照后,HPLC保留时间一致。
实施例5
在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82%),875g回收无水乙醇,在水浴控制条件下滴加224.7g(0.64倍,3.8倍摩尔的铜盐量)98%硫酸,滴加完毕后在82-84℃反应3小时,降温到60-65℃后趁热过滤,滤饼用100ml无水乙醇洗涤,滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85%,至温度达到92-94℃,滴加带水回收无水乙醇1750g(5倍),带水过程温度维持在92-94℃,当(约蒸出带水乙醇的95%视为带水结束)带水结束后,温度控制在0-25℃,将料液缓慢倒入冰水中,混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20%硫化钠水溶液,搅拌0.2小时后过滤,滤饼用100ml水洗涤,滤液再降温到0-10℃后,滴加氨水进行中和,至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后,过滤、洗涤,得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品265.0g,以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计,收率为93.31%;经HPLC检测,酯含量≥99.4%,酸残留≤0.35%。产物与标准品对照后,HPLC保留时间一致。
实施例6
在1000ml三口瓶中加入350g铜盐(外标质量含量82%),875g无水乙醇,在水浴控制条件下滴加224.7g(0.64倍,3.8倍摩尔的铜盐量)98%硫酸,滴加完毕后在82-84℃反应3小时,降温到60-65℃后趁热过滤,滤饼用100ml无水乙醇洗涤,滤液升温浓缩约蒸出投料乙醇的85%,至温度达到92-94℃,滴加带水回收无水乙醇1750g(5倍),带水过程温度维持在92-94℃,当(约蒸出带水乙醇的95%视为带水结束)带水结束后,温度控制在0-25℃,将料液缓慢倒入冰水中,混合均匀后向料液中加入活性炭及缓慢加入20%硫化钠水溶液,搅拌0.2小时后过滤,滤饼用100ml水洗涤,滤液再降温到0-10℃后,滴加氨水进行中和,至ph值7.5-8.0再恒温搅拌1小时后,过滤、洗涤,得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯干品265.0g,以对甲砜基苯丝氨酸铜盐折纯计,收率为93.31%;经HPLC检测,酯含量≥99.4%,酸残留≤0.35%。产物与标准品对照后,HPLC保留时间一致。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明,而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换,均应属于本发明的保护范围。