CN106748920B - 一种氟苯尼考原料dl-乙酯制备方法 - Google Patents

一种氟苯尼考原料dl-乙酯制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氟苯尼考原料DL‑乙酯制备方法。包括以下过程：将以对甲砜基苯甲醛、硫酸铜和甘氨酸为主要原料制备的对甲砜基苯丝氨酸铜，加入到酯化反应釜中，再加入浓硫酸、无水乙醇、酯化助剂，加热升温反应，趁热过滤掉硫酸铜，降温结晶，过滤得DL‑乙酯硫酸盐和酯化反应母液，将DL‑乙酯硫酸盐溶入水中，加碱游离得DL‑乙酯，酯化反应母液套下一批继续参与反应，如此反复套用。本发明具有工艺简单、收率比相关文献高、成本低而且环境污染小等优点。

Description

一种氟苯尼考原料DL-乙酯制备方法
技术领域
本发明涉及了药物合成领域，特别是涉及了一种氟苯尼考原料DL-乙酯制备方法。
背景技术
氟苯尼考是一种化学合成的氯霉素类动物专用的新型广谱抗菌药，80年代由美国先灵葆稚公司研制，1990年首次在日本上市，主要用于水产养殖业。该药以其广谱、高效、低毒、吸收良好、体内分布广泛和无潜在的致再生障碍性贫血等特点而备受兽医界的关注和欢迎。氟苯尼考对革兰氏阴性菌和阳性菌均有效，尤其对多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、肺炎霉形体和链球菌的作用更好。对耐氯霉素和对甲飒霉素的大肠杆菌、沙门氏菌、克雷白菌亦有效。目前氟苯尼考己成为氯霉素禁用后的主要替代品种，在兽医临床上发挥着重要作用。DL-乙酯是制备氟苯尼考的一种重要中间体。目前，该中间体的制备方法主要有两种路线：对甲砜基苯丝氨酸路线和对甲砜基苯丝氨酸铜路线。对甲砜基苯丝氨酸铜路线后处理步骤简单，后续酯化收率较高，成本较低，优于对甲砜基苯丝氨氨酸路线。
发明内容
为了解决背景技术中存在的问题，本发明的目的在于提供了一种氟苯尼考原料DL-乙酯制备方法，氟苯尼考原料DL-乙酯属于医药中间体。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
本发明DL-乙酯制备：将对甲砜基苯对甲醛I与甘氨酸、硫酸铜、氨水在水中加热反应得到对甲砜基苯丝氨酸铜II，所述对甲砜基苯丝氨酸铜II与乙醇在浓硫酸、催化剂存在条件下反应生成DL-乙酯硫酸盐III，再将上述硫酸盐III用氨水碱化得到DL-乙酯IV。具体的合成路线如下：
具体的制备过程是：
1)将以对甲砜基苯对甲醛、硫酸铜和甘氨酸为主要原料制备的对对甲砜基苯丝氨酸铜，加入到酯化反应釜中，再加入反应剂，加热升温进行酯化反应，趁热过滤掉硫酸铜，滤液降温结晶，过滤得DL-乙酯硫酸盐和酯化反应母液；
2)将DL-乙酯硫酸盐溶入水中，加碱调节PH后游离得到DL-乙酯；
3)重复上述步骤将酯化反应母液在下一次制备过程中作为反应剂之一继续参与反应，反复循环套用。
第一次制备过程中加入的所述反应剂包括浓硫酸、无水乙醇和酯化助剂，第二次以及后续的所有制备过程中加入的所述反应剂包括无水乙醇、酯化助剂和上一次制备留下的酯化反应母液。
本发明第二次以及后续的所有制备过程中的酯化反应母液为上一次酯化反应后滤出硫酸铜的滤液降温结晶，再过滤掉DL-乙酯硫酸盐后的酯化反应母液。其酯化反应母液循环套用，来于提高收率、减少污染、降低成本。
第一次制备过程中对甲砜基苯丝氨酸铜、浓硫酸、无水乙醇和酯化助剂加入摩尔配比是：1：3.7：6.6：1.5-6，优选的:1：3.7：6.6：3.1。
第二次以及后续次的所有制备过程中对甲砜基苯丝氨酸铜、无水乙醇和酯化助剂加入量摩尔比为：1:4.4:1.5-1.7，优选为：1:4.4:1.7。
所述的碱采用氨水，调节PH达到9。
所述酯化反应的温度为75-80℃。
所述酯化助剂包括但不仅限于碳酸二乙酯、甲磺酸乙酯、对甲基苯磺酸乙酯、甲基苯磺酸乙酯、硫酸二乙酯、硫酸氢乙酯、甲酸乙酯、原甲酸三乙酯或以上几种助剂的混合物，其中优选碳酸二乙酯。
本发明的有益效果是：
本发明制备方法工艺简单，能够循环利用其中主要的母液原料，适用于工业化生产，成本低、收率高、污染小。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
本发明的实施例如下：
实施例一
步骤一：对甲砜基苯丝氨酸铜的制备
往缩合釜中投入自来水12000L；开启搅拌，投入五水硫酸铜560kg；升温至40℃，恒温搅拌半小时至硫酸铜全部溶解；投入甘氨酸395kg；搅拌20-30分钟后加入氨水调节pH至9.0-9.3；继续升温至54℃，投对甲砜基苯对甲醛750kg；在65℃恒温反应25小时，过程中检测PH值，保持pH在9.0-9.3之间；将物料转入中转釜；压滤，自来水洗至滤液至淡青色；滤液去除铜处理；烘干，得到对甲砜基苯丝氨酸铜1125kg。
步骤二：酯化反应
在干燥的酯化釜中，加入150kg无水乙醇、180kg浓硫酸(98％)、86.7kg碳酸二乙酯和对甲砜基苯丝氨酸铜300千克。从35℃每小时升温10摄氏度，升温到75-80℃，搅拌反应4小时。趁热滤掉硫酸铜，后于3小时降温到35℃，使结晶，再于3小时降温到0-5℃，搅拌3-5小时，过滤压干滤液得到硫酸盐。母液套下批。将得到的硫酸盐用纯化水溶解到反应釜中，加入活性炭，经过过滤器，将滤液压入结晶釜，加入20％氨水调节pH至9，产生沉淀，经过离心甩滤，将滤饼放入烘箱进行干燥，得到产物DL-乙酯。
于酯化釜中投入上批母液，投入对甲砜基苯丝氨酸铜300kg，40℃以下，加入86.7kg碳酸二乙酯和100kg无水乙醇。从35℃每小时升温10摄氏度，升温到75-80℃，搅拌反应4小时。趁热滤掉硫酸铜，后于3小时降温到35℃，使结晶，再于3小时降温到0-5℃，搅拌3-5小时，过滤压干滤液得到硫酸盐。母液套下批。将得到的硫酸盐用纯化水溶解到反应釜中，加入活性炭，经过过滤器，将滤液压入结晶釜，加入20％氨水调节pH至9，产生沉淀，经过离心甩滤，将滤饼放入烘箱进行干燥，得到产物DL-乙酯。共得到产品506kg，收率90％.
实施例二
步骤一：对甲砜基苯丝氨酸铜的制备。与实施例步骤1相同。
步骤二：酯化反应
在干燥的酯化釜中，加入150kg无水乙醇、180kg浓硫酸(98％)、180kg碳酸二乙酯和对甲砜基苯丝氨酸铜300千克。从35℃每小时升温10摄氏度，升温到75-80℃，搅拌反应4小时。趁热滤掉硫酸铜，后于3小时降温到35℃，使结晶，再于3小时降温到0-5℃，搅拌3-5小时，过滤压干滤液得到硫酸盐。母液套下批。将得到的硫酸盐用纯化水溶解到反应釜中，加入活性炭，经过过滤器，将滤液压入结晶釜，加入20％氨水调节pH至9，产生沉淀，经过离心甩滤，将滤饼放入烘箱进行干燥，得到产物DL-乙酯。
于酯化釜中投入上批母液，投入对甲砜基苯丝氨酸铜300kg，40℃以下，加入100kg碳酸二乙酯和100kg无水乙醇。从35℃每小时升温10摄氏度，升温到75-80℃，搅拌反应4小时。趁热滤掉硫酸铜，后于3小时降温到35℃，使结晶，再于3小时降温到0-5℃，搅拌3-5小时，过滤压干滤液得到硫酸盐。母液套下批。将得到的硫酸盐用纯化水溶解到反应釜中，加入活性炭，经过过滤器，将滤液压入结晶釜，加入20％氨水调节pH至9，产生沉淀，经过离心甩滤，将滤饼放入烘箱进行干燥，得到产物DL-乙酯。共得到产品540kg，收率96％。
实施例三
步骤一：对甲砜基苯丝氨酸铜的制备。与实施例步骤1相同。
步骤二：酯化反应
在干燥的酯化釜中，加入150kg无水乙醇、180kg浓硫酸(98％)、347kg碳酸二乙酯和对甲砜基苯丝氨酸铜300千克。从35℃每小时升温10摄氏度，升温到75-80℃，搅拌反应4小时。趁热滤掉硫酸铜，后于3小时降温到35℃，使结晶，再于3小时降温到0-5℃，搅拌3-5小时，过滤压干滤液得到硫酸盐。母液套下批。将得到的硫酸盐用纯化水溶解到反应釜中，加入活性炭，经过过滤器，将滤液压入结晶釜，加入20％氨水调节pH至9，产生沉淀，经过离心甩滤，将滤饼放入烘箱进行干燥，得到产物DL-乙酯。
于酯化釜中投入上批母液，投入对甲砜基苯丝氨酸铜300kg，40℃以下，加入100kg碳酸二乙酯和100kg无水乙醇。从35℃每小时升温10摄氏度，升温到75-80℃，搅拌反应4小时。趁热滤掉硫酸铜，后于3小时降温到35℃，使结晶，再于3小时降温到0-5℃，搅拌3-5小时，过滤压干滤液得到硫酸盐。母液套下批。将得到的硫酸盐用纯化水溶解到反应釜中，加入活性炭，经过过滤器，将滤液压入结晶釜，加入20％氨水调节pH至9，产生沉淀，经过离心甩滤，将滤饼放入烘箱进行干燥，得到产物DL-乙酯。共得到产品530.4kg，收率94％。
实施例四
步骤一：对甲砜基苯丝氨酸铜的制备。与实施例步骤1相同。
步骤二：酯化反应
在干燥的酯化釜中，加入150kg无水乙醇、180kg浓硫酸(98％)、235kg硫酸二乙酯和对甲砜基苯丝氨酸铜300千克。从35℃每小时升温10摄氏度，升温到75-80℃，搅拌反应4小时。趁热滤掉硫酸铜，后于3小时降温到35℃，使结晶，再于3小时降温到0-5℃，搅拌3-5小时，过滤压干滤液得到硫酸盐。母液套下批。将得到的硫酸盐用纯化水溶解到反应釜中，加入活性炭，经过过滤器，将滤液压入结晶釜，加入20％氨水调节pH至9，产生沉淀，经过离心甩滤，将滤饼放入烘箱进行干燥，得到产物DL-乙酯。
于酯化釜中投入上批母液，投入对甲砜基苯丝氨酸铜300kg，40℃以下，加入130kg硫酸二乙酯和100kg无水乙醇。从35℃每小时升温10摄氏度，升温到75-80℃，搅拌反应4小时。趁热滤掉硫酸铜，后于3小时降温到35℃，使结晶，再于3小时降温到0-5℃，搅拌3-5小时，过滤压干滤液得到硫酸盐。母液套下批。将得到的硫酸盐用纯化水溶解到反应釜中，加入活性炭，经过过滤器，将滤液压入结晶釜，加入20％氨水调节pH至9，产生沉淀，经过离心甩滤，将滤饼放入烘箱进行干燥，得到产物DL-乙酯。共得到产品524千克，收率93％。
以上所述，仅是本发明的较优实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (2)

1.一种氟苯尼考原料DL-乙酯制备方法，其特征在于方法步骤如下：将对甲砜基苯甲醛I与甘氨酸、硫酸铜、氨水在水中加热反应得到对甲砜基苯丝氨酸铜II，所述对甲砜基苯丝氨酸铜II与乙醇在浓硫酸、酯化助剂存在条件下反应生成DL-乙酯硫酸盐III，再将上述硫酸盐III碱化得到DL-乙酯IV；
所述方法具体制备过程是：
1)将以对甲砜基苯对甲醛、硫酸铜和甘氨酸为主要原料制备的对甲砜基苯丝氨酸铜，加入到酯化反应釜中，再加入反应剂，加热升温进行酯化反应，趁热过滤掉硫酸铜，滤液降温结晶，过滤得DL-乙酯硫酸盐和酯化反应母液；
所述酯化反应的温度为75-80℃；
所述酯化助剂包括但不仅限于碳酸二乙酯、甲磺酸乙酯、对甲基苯磺酸乙酯、甲基苯磺酸乙酯、硫酸二乙酯、硫酸氢乙酯、甲酸乙酯、原甲酸三乙酯或以上几种助剂的混合物；
2)将DL-乙酯硫酸盐溶入水中，加碱调节PH后游离得到DL-乙酯；
3)重复上述步骤将酯化反应母液在下一次制备过程中作为反应剂之一继续参与反应，反复循环套用；
第一次制备过程中加入的所述反应剂包括浓硫酸、无水乙醇和酯化助剂，第二次以及后续的所有制备过程中加入的所述反应剂包括无水乙醇、酯化助剂和上一次制备留下的酯化反应母液；
第一次制备过程中对甲砜基苯丝氨酸铜、浓硫酸、无水乙醇和酯化助剂加入摩尔配比是：1：3.7：6.6：1.5-6；
第二次以及后续次的所有制备过程中对甲砜基苯丝氨酸铜、无水乙醇和酯化助剂加入量摩尔比为：1:4.4:1.5-1.7。
2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考原料DL-乙酯制备方法，其特征在于：所述的碱采用氨水，调节PH达到9。
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