CN106905203B - 一种对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法 - Google Patents

一种对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：在反应釜中加入硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐经回流反应后，监控酯化转化率95%～99%反应结束；保温压滤后的母液降温结晶，降到‑5～0℃抽滤后，将得到的滤饼经水溶及硫化钠除铜，氨水氨析得到对甲砜基苯基丝氨酸乙酯。本发明方法的平均收率达95%，产品纯度98%以上，且废水少、环保。

Description

一种对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种氟苯尼考中间体合成方法，具体涉及一种收率高、废水少、环保的对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法。
背景技术
氟苯尼考，又名氟洛芬、氟甲砜霉素，为白色或类白色结晶性粉末、无臭、味苦，是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾病，我国早已通过了该药的审批。其中，对甲砜基苯基丝氨酸乙酯是其重要的中间体之一。
对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成以对甲砜基苯基丝氨酸铜盐为原料，已知合成方法主要有以下三种：（1）在反应釜中先配置硫酸乙醇溶液，然后加入对甲砜基苯基丝氨酸铜盐，直接酯化反应，经后处理得到对甲砜基苯基丝氨酸乙酯；（2）在反应釜中加入乙醇和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐，然后升温到60℃滴加浓硫酸，酯化得对甲砜基苯基丝氨酸乙酯；（3）先将对甲砜基苯基丝氨酸铜盐游离成对甲砜基苯基丝氨酸，然后在乙醇中使用硫酸催化酯化合成对甲砜基苯基丝氨酸乙酯。上述的方法（1）、方法（2）和方法（3）均采用大量的硫酸进行催化酯化反应，该生产过程中会产生大量的废酸，不利于环保；另外，乙醇与硫酸在加热时反应生产水，不利于酯化正向进行。
发明内容
本发明的目的在于解决上述的技术问题，提供一种收率高，环保的对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法。
为了实现以上目的，本发明的技术方案具体如下：
一种对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：在反应釜中加入硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐经回流反应后，监控酯化转化率95%～99%反应结束；保温压滤后的母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤后，将滤饼经水溶及硫化钠除铜步骤后，氨水氨析得到对甲砜基苯基丝氨酸乙酯。
其具体包括如下步骤：
1）酯化反应：首先在反应釜中加入硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐经回流反应5～9小时，监控酯化转化率95%～99%反应结束；然后保温压滤，将得到的滤饼使用乙醇洗涤并回收，滤饼为硫酸铜；
压滤过后的母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，结晶母液回收，且待下面步骤套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，再经水溶及硫化钠除铜步骤后，氨水氨析得到对甲砜基苯基丝氨酸乙酯；
2）结晶母液套用酯化反应：在反应釜中加入回收的结晶母液、乙醇、硫酸和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐经回流反应5～9小时，监控酯化转化率大于95%～99%反应结束；然后保温压滤，将得到的滤饼使用乙醇洗涤并回收，滤饼为硫酸铜；
压滤过后的母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，结晶母液回收待套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，再经水溶及硫化钠除铜步骤后，氨水氨析得到对甲砜基苯基丝氨酸乙酯。
所述步骤1）中，硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐的摩尔比为：4.0～5.0:1.0～2.0:0.8～1.5:1.0。
所述步骤2）中，乙醇、硫酸和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐的摩尔比为：1.0～2.0:0.8～1.5:1.0。
优选的，步骤2）中，套用的范围是：母液水分＜7%。
优选的，步骤1）和2）中，监控酯化转化率时使用HPLC。
优选的，步骤1）和2）中，所述氨水氨析步骤为降温到0～5℃滴加氨水，调节pH到8.0，抽滤，烘干得到的白色固体为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯。
本发明的有益效果：
1、抑制了酯化过程中生产的水分（硫酸二乙酯水解），提高酯化转换率＞95%，整个工艺的平均酯化收率约为95%。硫酸二乙酯在本反应中属于脱水剂，与酯化反应生成的水反应，发生水解反应生成硫酸与乙醇。
2、降低了反应中加入的硫酸量，同时降低了废水中废酸的量，保护了环境。硫酸二乙酯虽然是中低度毒性化合物，但是在本反应的放大生产中，全程溶剂体系密闭，基本无外泄，减少反应中产生的废酸量，保护了环境。
本发明方法的平均收率达95%，产品纯度98%以上。
具体实施方式
为了阐明本发明的技术方案及技术目的，下面结合具体实施方式对本发明做进一步的介绍。
本发明涉及一种对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：
反应一（新）、在反应釜中加入硫酸二乙酯，乙醇（1eq），硫酸（1eq）和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐（1eq）经回流反应5～9 h，HPLC监控酯化转化率大于95%～99%反应结束。保温压滤，滤饼少量乙醇洗涤，滤饼为硫酸铜（回收待套用）。母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，母液回收待套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，再经水溶，硫化钠除铜，氨水氨析得到对甲砜基苯基丝氨酸乙酯。
反应二（套用）、在反应釜中加入回收母液，乙醇（1eq），硫酸（1eq）和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐（1eq）经回流反应5～9 h，HPLC监控酯化转化率大于95%～99%反应结束。保温压滤，滤饼少量乙醇洗涤，滤饼为硫酸铜（回收待套用）。母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，母液回收待套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，再经水溶，硫化钠除铜，氨水氨析得到对甲砜基苯基丝氨酸乙酯。
上述两个的反应相同，该步的反应方程式为：
主反应：
副反应1：
杂质1
副反应2：
杂质2
实施例1
1）、向1000mL反应釜中加入硫酸二乙酯200g，乙醇20g，硫酸34g和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐100g，室温搅拌1h，加热回流反应5～9h，HPLC监控酯化转化率大于95%～99%反应结束。保温压滤，滤饼少量30g热乙醇洗涤，滤饼为硫酸铜（回收待套用）。母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，母液回收待套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，加水250g溶解，硫化钠饱和溶液30g除铜，降温到0～5℃滴加氨水，调节pH到8.0；抽滤，烘干得到白色固体对甲砜基苯基丝氨酸乙酯93g（约94%）。
2）、在反应釜中加入回收母液300g，乙醇24g，硫酸35g和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐：100g，室温搅拌1h，加热回流反应5～9h，HPLC监控酯化转化率大于95%～99%反应结束。保温压滤，滤饼30g热乙醇洗涤，滤饼为硫酸铜（回收待套用）。母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，母液回收待套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，加水250g溶解，硫化钠饱和溶液：30g除铜，降温到0～5℃滴加氨水，调节pH到8.0；抽滤，烘干得到白色固体对甲砜基苯基丝氨酸乙酯96g（约97%）。
实施例2
1）、向1000mL反应釜中加入硫酸二乙酯250g，乙醇24g，硫酸45g和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐100g，室温搅拌1h，加热回流反应5～9h，HPLC监控酯化转化率大于95%～99%反应结束。保温压滤，滤饼少量30g热乙醇洗涤，滤饼为硫酸铜（回收待套用）。母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，母液回收待套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，加水250g溶解，硫化钠饱和溶液30g除铜，降温到0～5℃滴加氨水，调节pH到8.0；抽滤，烘干得到白色固体对甲砜基苯基丝氨酸乙酯91g（约92%）。
2）、在反应釜中加入回收母液300g，乙醇27g，硫酸48g和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐100g，室温搅拌1h，加热回流反应5～9h，HPLC监控酯化转化率大于95%～99%反应结束。保温压滤，滤饼30g热乙醇洗涤，滤饼为硫酸铜（回收待套用）。母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，母液回收待套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，加水250g溶解，硫化钠饱和溶液：30g除铜，降温到0～5℃滴加氨水，调节pH到8.0；抽滤，烘干得到白色固体对甲砜基苯基丝氨酸乙酯94g（约95%）。
实施例3
1）、向1000mL反应釜中加入硫酸二乙酯200g，乙醇16g，硫酸27g和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐100g，室温搅拌1h，加热回流反应5～9h，HPLC监控酯化转化率大于95%～99%反应结束。保温压滤，滤饼少量30g热乙醇洗涤，滤饼为硫酸铜（回收待套用）。母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，母液回收待套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，加水250g溶解，硫化钠饱和溶液30g除铜，降温到0～5℃滴加氨水，调节pH到8.0；抽滤，烘干得到白色固体对甲砜基苯基丝氨酸乙酯88g（约89%）。
2）、在反应釜中加入回收母液300g，乙醇20g，硫酸30g和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐100g，室温搅拌1h，加热回流反应5～9h，HPLC监控酯化转化率大于95%～99%反应结束。保温压滤，滤饼30g热乙醇洗涤，滤饼为硫酸铜（回收待套用）。母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，母液回收待套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，加水250g溶解，硫化钠饱和溶液30g除铜，降温到0～5℃滴加氨水，调节pH到8.0；抽滤，烘干得到白色固体对甲砜基苯基丝氨酸乙酯：89g（约90%）。
对比例1
1）、向1000mL反应釜中加入乙醇400 g，硫酸120 g和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐100g，室温搅拌1h，加热回流反应5～9h，HPLC监控酯化转化率大于95%～99%反应结束。保温压滤，滤饼少量30g热乙醇洗涤，滤饼为硫酸铜（回收待套用）。母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，母液回收待套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，加水250g溶解，硫化钠饱和溶液30g除铜，降温到0～5℃滴加氨水，调节pH到8.0；抽滤，烘干得到白色固体对甲砜基苯基丝氨酸乙酯90 g（约91%）。
2）、在反应釜中加入回收母液300 g，乙醇200 g，硫酸120 g和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐100g，室温搅拌1h，加热回流反应5～9h，HPLC监控酯化转化率大于95%～99%反应结束。保温压滤，滤饼30g热乙醇洗涤，滤饼为硫酸铜（回收待套用）。母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，母液回收待套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，加水250g溶解，硫化钠饱和溶液30g除铜，降温到0～5℃滴加氨水，调节pH到8.0；抽滤，烘干得到白色固体对甲砜基苯基丝氨酸乙酯89 g（约89.6%）。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，本发明要求保护范围由所附的权利要求书、说明书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
1）酯化反应：首先在反应釜中加入硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐经回流反应5～9小时，监控酯化转化率95%～99%反应结束；然后保温压滤，将得到的滤饼使用乙醇洗涤并回收，滤饼为硫酸铜；
压滤过后的母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，结晶母液回收，且待下面步骤套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，再经水溶及硫化钠除铜步骤后，氨水氨析得到对甲砜基苯基丝氨酸乙酯；
2）结晶母液套用酯化反应：在反应釜中加入回收的结晶母液、乙醇、硫酸和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐经回流反应5～9小时，监控酯化转化率大于95%～99%反应结束；然后保温压滤，将得到的滤饼使用乙醇洗涤并回收，滤饼为硫酸铜；
压滤过后的母液降温结晶，降到-5～0℃抽滤，结晶母液回收待套用；滤饼为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯硫酸盐，再经水溶及硫化钠除铜步骤后，氨水氨析得到对甲砜基苯基丝氨酸乙酯。
2.如权利要求1所述的一种对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，硫酸二乙酯、乙醇、硫酸和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐的摩尔比为：4.0～5.0:1.0～2.0:0.8～1.5:1.0。
3.如权利要求1所述的一种对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，乙醇、硫酸和对甲砜基苯基丝氨酸铜盐的摩尔比为：1.0～2.0:0.8～1.5:1.0。
4.如权利要求1所述的一种对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，套用的范围是：母液水分＜7%。
5.如权利要求1所述的一种对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤1）和2）中，监控酯化转化率时使用HPLC。
6.如权利要求1所述的一种对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤1）和2）中，所述氨水氨析步骤为降温到0～5℃滴加氨水，调节pH到8.0，抽滤，烘干得到的白色固体为对甲砜基苯基丝氨酸乙酯。
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