CN101830831B - 一种制备邻肼基苯甲腈的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备邻肼基苯甲腈的方法，可以解决现有技术存在的反应步骤繁琐、反应周期过长且成本较高的问题。步骤包括：(1)重氮化反应：邻氨基苯腈、水与工业盐酸搅匀后滴加亚硝酸钠溶液，-5-10℃低温反应至澄清待用；(2)还原反应：滴加邻肼基苯甲腈重氮盐中间体于亚硫酸钠的水溶液中，升温至20-100℃反应2-3小时，滴加工业盐酸，热滤、调节pH至中性，冷却析晶、干燥后重结晶即得邻肼基苯甲腈。本发明方法操作简便安全，收率好，纯度高，成本低廉，能耗少，具有较好的推广价值。

Description

一种制备邻肼基苯甲腈的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地说，涉及一种自由基清除剂中间体的合成方法，尤其涉及一种改进的制备邻肼基苯甲腈的方法。
背景技术
依达拉奉(edaravone)，化学名为2，4-二氢-5-甲基-2-苯基-3H-吡唑-3-酮，是由日本Mitsubishi-Tokyo公司研制开发的自由基清除剂，于2001年4月首次在日本上市，商品名Radicut，临床用于改善脑卒中急性期出现的神经症状、日常生活的动作及功能障碍。脑神经保护是脑卒中治疗的重要环节，日本最新的脑卒中治疗指南中首次根据循证医学的证据推荐使用脑保护剂依达拉奉，为脑卒中的治疗注入了新的生机。本品不影响血液凝固及血液纤维蛋白，治疗谱较广，可治疗脑血栓及有出血倾向的卒中，而现有抗凝血药则对此无效。在此基础上，苯并噁嗪并吡唑类化合物(俗称泰瑞拉奉)通过引入新的活性基团跟依达拉奉具有高度的结构拟合性，有望在脑卒中治疗上实现新的突破。
目前有关泰瑞拉奉及其中间体的报道较少，具有代表性的文献是：
沈磊，杨文革，胡永红，陆修涛.邻肼基苯甲腈的合成研究[J]广东化工，2009，36(10)：46～47。所述文献提供的方法是：冰浴下制备重氮盐溶液，并在0℃下滴加到配置好的氯化亚锡盐酸溶液中搅拌反应过夜，得到白色沉淀，抽滤，滤饼用大量的饱和氯化钠溶液冲洗后红外干燥，得到白色粉末固体邻肼基苯甲腈盐酸盐。再将邻肼基苯甲腈盐酸盐加水完全溶解，用25％的NaOH溶液进行中和，调pH＝8～9，得絮状沉淀，抽滤，所得产品用二氯甲烷纯化，乙醇重结晶。即得邻肼基苯甲腈。
上述反应步骤繁琐，且多一步红外干燥过程，此过程能耗高，不仅使成本增加，而且延长了反应周期，并且采用氯化亚锡作为还原剂，不仅价格昂贵，而且中间产物邻肼基苯甲腈盐酸盐的处理相对较为繁琐，不利于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种制备邻肼基苯甲腈的方法，可以解决现有技术存在的反应步骤繁琐、反应周期过长且成本较高的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案，
一种制备邻肼基苯甲腈的方法，包括如下步骤：
(1)重氮化反应：将邻氨基苯腈加入强酸性体系中，低温搅拌滴加亚硝酸盐溶液进行重氮化反应，控制反应体系温度-5℃～10℃，滴加完毕，继续反应15～20分钟，得邻氨基苯腈的重氮化反应中间体，其中邻氨基苯腈与亚硝酸盐的摩尔比为1∶1～1.5；
(2)还原反应：将上述重氮化反应中间体于强酸体系中，细流加入到适当还原剂中，反应温度为20～100℃，反应时间2～3小时，过滤，调节pH至中性得到沉淀，过滤、重结晶即得邻肼基苯甲腈。
针对现有技术中泰瑞拉奉中间体制备方法的不足，本发明提供一种改进的泰瑞拉奉中间体邻肼基苯甲腈的制备方法。该方法简便易行，能耗少、成本低，生产周期大为缩短，并能获得收率高、纯度好且符合质量要求的邻肼基苯甲腈，整体工艺更为适合工业化生产。
进一步地，所述还原剂或为活泼的金属单质如：Na、Al、Zn或Fe中的一种或几种；或硫化物如：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或两种的混合物。
所述还原剂优选为亚硫酸钠，所述亚硫酸钠的摩尔数为重氮化反应中间体的2～4倍；优选的亚硫酸钠用量为重氮化反应中间体的4倍。
更进一步地，所述还原反应步骤中反应温度优选为80℃～90℃。
进一步地，在所述重氮化反应中，所述强酸性体系为工业盐酸体系。
更进一步地，所述亚硝酸盐溶液为亚硝酸钠溶液，所述亚硝酸钠的摩尔数用量为邻氨基苯腈的1～1.5倍。
所述重氮化反应控制反应体系温度优选为0～5℃。
上述泰瑞拉奉中间体的制备方法，其步骤主要包括：邻氨基苯腈在合适的条件下进行重氮化反应，然后选择合适的还原剂在合适的条件下对重氮化产物进行还原反应。
本发明制备方法制得的邻肼基苯甲腈平均收率为79.6％，未经纯化纯度一般达到98.5％～99.6％。方法简便易行，能耗少、成本低，生产周期短，生产得到的邻肼基苯甲腈收率高、纯度好且完全符合质量要求，工艺更为适合工业化生产。本发明方法中还原剂不使用氯化亚锡，试验操作简易，避免了使用氯化亚锡带来的高原料成本和二次红外干燥带来的高能耗，产品收率高、纯度好。
本发明方法得到的产物邻肼基苯甲腈为合成泰瑞拉奉的初级产物，通过该产物可继续合成盐酸秦瑞拉奉，继而进一步合成泰瑞拉奉。
具体实施方式
以下结合实施例子对本发明作进一步的详细描述。
实施例1
搅拌条件下将水300ml，工业盐酸573g，邻氨基苯腈177g加入2000ml三口烧瓶中，低温搅拌至无大结块，滴加105.6gNaNO2溶于水210ml的溶液，控制反应体系温度0℃～5℃。滴加完毕，继续反应15～20分钟，冰水中静置待用。
在3000ml三口烧瓶中，加入水900ml，剧烈搅拌下分别加入Na2SO3510g，细流加入上述重氮盐溶液，升温至90℃反应3小时，细流滴加重量百分浓度31％的工业盐酸溶液200ml(反应放出大量二氧化硫，用碱液吸收)，滴加完毕，85℃反应2小时，热过滤。滤液搅拌调节pH约为7，冷却析晶。过滤，滤饼用大量水洗，干燥，重结晶即得邻肼基苯甲腈。平均收率为79.6％，mp(熔点)：156.5℃～157.2℃。
上述反应的结构式为：
Figure BSA00000126321700041
实施例2
搅拌条件下将水300ml，工业盐酸573g，邻氨基苯腈177g加入2000ml三口烧瓶中，低温搅拌至无大结块，滴加105.6gNaNO2溶于水210ml的溶液，控制反应体系温度0℃～5℃。滴加完毕，继续反应15～20分钟，冰水中静置待用。
在3000ml三口烧瓶中，加入水900ml，剧烈搅拌下分别加入摩尔数4倍于重氮化反应中间体的铁粉、锌粉、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，细流加入上述重氮盐溶液，升温至90℃反应3小时，细流滴加重量百分浓度31％的工业盐酸溶液200ml(反应放出大量二氧化硫，用碱液吸收)，滴加完毕，85℃反应2小时，热过滤。滤液搅拌调节pH约为7，冷却析晶。过滤，滤饼用大量水洗，干燥，重结晶即得邻肼基苯甲腈。平均收率分别为65％、68％、79.6％、70％，mp(熔点)：156.5℃～157.2℃。
实施例3
搅拌条件下将水300ml，工业盐酸573g，邻氨基苯腈177g加入2000ml三口烧瓶中，低温搅拌至无大结块，滴加105.6gNaNO2溶于水210ml的溶液，控制反应体系温度分别在-5℃、10℃。滴加完毕，继续反应20分钟，冰水中静置待用。
在3000ml三口烧瓶中，加入水900ml，剧烈搅拌下加入Na2SO3510g，细流加入上述重氮盐溶液，升温至85℃反应3小时，细流滴加重量百分浓度31％的工业盐酸溶液200ml(反应放出大量二氧化硫，用碱液吸收)，滴加完毕，继续反应2小时，热过滤。滤液搅拌调节pH约为7，冷却析晶。过滤，滤饼用大量水洗，干燥，重结晶即得邻肼基苯甲腈。平均收率分别为72％、74％，mp(熔点)：156.5℃～157.2℃。
实施例4
搅拌条件下将水300ml，工业盐酸573g，邻氨基苯腈177g加入2000ml三口烧瓶中，低温搅拌至无大结块，滴加105.6gNaNO2溶于水210ml的溶液，控制反应体系温度0℃～5℃。滴加完毕，继续反应15～20分钟，冰水中静置待用。
在3000ml三口烧瓶中，加入水900ml，剧烈搅拌下分别加入Na2SO3189g、252g、378g。细流加入上述重氮盐溶液，升温至90℃反应3小时，细流滴加重量百分浓度31％的工业盐酸溶液200ml(反应放出大量二氧化硫，用碱液吸收)，滴加完毕，85℃反应2小时，热过滤。滤液搅拌调节pH约为7，冷却析晶。过滤，滤饼用大量水洗，干燥，重结晶即得邻肼基苯甲腈。平均收率分别为55％、62％、75％，mp(熔点)：156.5℃～157.2℃。
实施例5
搅拌条件下将水300ml，工业盐酸573g，邻氨基苯腈177g加入2000ml三口烧瓶中，低温搅拌至无大结块，滴加105.6gNaNO2溶于水210ml的溶液，控制反应体系温度0℃～5℃。滴加完毕，继续反应15～20分钟，冰水中静置待用。
在3000ml三口烧瓶中，加入水900ml，剧烈搅拌下分别加入Na2SO3189g、252g、378g、510g。细流加入上述重氮盐溶液，升温至90℃反应3小时，细流滴加重量百分浓度31％的工业盐酸溶液200ml(反应放出大量二氧化硫，用碱液吸收)，滴加完毕继续反应2小时，热过滤。滤液搅拌调节pH约为7，冷却析晶。过滤，滤饼用大量水洗，干燥，重结晶即得邻肼基苯甲腈。平均收率分别为53％、60％、73％、76％，mp(熔点)：156.5℃～157.2℃。
由上述实施例可见，实施例1得到的邻肼基苯甲腈的平均收率为最高，达到79.6％，可见实施例1的反应条件是最佳的。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (3)

1.一种制备邻肼基苯甲腈的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)重氮化反应：将邻氨基苯腈加入强酸性体系中，低温搅拌滴加亚硝酸盐溶液进行重氮化反应，控制反应体系温度0～5℃，滴加完毕，继续反应15～20分钟，得邻氨基苯腈的重氮化反应中间体，其中邻氨基苯腈与亚硝酸盐的摩尔比为1∶1～1.5；
(2)还原反应：将上述重氮化反应中间体于强酸体系下，细流加入到还原剂中，反应温度为80℃～90℃，反应时间2～3小时，过滤，调节pH至中性得到沉淀，过滤、重结晶即得邻肼基苯甲腈；
所述还原剂或为活泼金属单质Na、Al、Zn或Fe中的一种或几种；或硫化物亚硫酸钠，所述亚硫酸钠的摩尔数为重氮化反应中间体的2～4倍。
2.根据权利要求1所述的制备邻肼基苯甲腈的方法，其特征在于：所述强酸性体系为工业盐酸体系。
3.根据权利要求1或2所述的制备邻肼基苯甲腈的方法，其特征在于：所述亚硝酸盐溶液为亚硝酸钠溶液。
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