CN116253685A - 一种特戈拉赞中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种特戈拉赞中间体的制备方法,属于有机合成技术领域。本发明的制备方法采用1‑苄基‑4‑羟基‑2‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑6‑羧酸为原料,经过三步反应制备得到特戈拉赞中间体。本发明的制备方法具有反应收率高,中间体和产品易于结晶纯化、质量可控、操作简单的优点,且不使用剧毒试剂和昂贵催化剂,对环境友好,成本低,适合商业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,尤其涉及一种特戈拉赞中间体的制备方法。
背景技术
特戈拉赞,又名替戈拉生、tegoprazan、cj-12420,于2018年7月获韩国食品药品安全部(mfds)批准上市,用于胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的治疗。Tegoprazan是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(p-cab)和氢离子/钾离子交换ATP酶(h+/k+atpase)抑制剂,起效快,可长时间控制胃液pH值,是一款全新的用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎的药物。
专利US2007142448A1公开了一种特格拉赞中间体1的制备方法,采用2-氨基-3-硝基苯酚为原料,经过苄基保护,溴化,乙酰化,钯催化氰化,合环,氰基水解,酰胺化共七道工序制备得到,合成路线为:
该方法步骤长,总体反应收率低,产品纯化难度大,多步产品需要柱层析提纯,不适合商业化。且第四步需要用到剧毒物质氰化物和昂贵的钯催化剂,对环境不友好,成本很高。
专利WO2005111000A1公开了一种特格拉赞中间体的制备方法,同样采用2-氨基-3-硝基苯酚为原料,经过苄基保护,溴化,还原,合环,高压催化偶联共五道工序制备得到,合成路线为:
其虽然缩短了步骤,但最后一步反应条件苛刻,需要高温高压,且需要用到昂贵的钯催化剂,导致成本偏高,不适合商业化。
因此需要提供一种操作简单,不使用剧毒试剂和昂贵催化剂的特戈拉赞中间体的制备方法。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的是提供一种特戈拉赞中间体的制备方法,简化了制备步骤,提高了产物的收率。
本发明特戈拉赞中间体的制备方法,具体合成路线为:
优选的,所述特戈拉赞中间体的制备方法,包括以下步骤:
第一步:将化合物4(1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸)加入到二氯甲烷中,然后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF),滴加氯化亚砜,升温至30℃~40℃反应1.5h~2h;反应完成后降温至0-15℃,然后滴加到二甲胺水溶液中,反应1h~1.2h后,向反应体系中加入水进行分液,得到二氯甲烷层和水层,采用无水硫酸钠对二氯甲烷层进行干燥,过滤,浓缩得到类白色固体化合物3(4-羟基-N,N,2-三甲基-1-(苯甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺);
第二步:将化合物3加入到冰醋酸中,然后加入钯炭,通入氢气,50~60℃的温度下氢化5h~8h,过滤,滤液采用氢氧化钠调节PH=7,析出固体,过滤,得到固体粗品,将固体粗品用乙醇和水打浆纯化,得到类白色固体化合物2(4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺);
第三步:将化合物2加入到有机溶剂1、乙醇和水的混合溶液中,然后加入无机碱,混合均匀后降温至-20~0℃,滴加卤化苄,控温-5℃~5℃反应15h~20h,加入水和二氯甲烷,萃取分液,二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品;所述粗品用有机溶剂2溶解,滴入到水中析晶,过滤,得白色固体化合物1特戈拉赞中间体。降温至-20~0℃,温度低有利于控制副反应,减少杂质的产生。
优选的,第一步所述的化合物4、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜的重量比为1:8~12:0.01~0.05:0.6~0.8。
优选的,第一步所述二甲胺水溶液的浓度为35~40%;所述二甲胺水溶液与化合物4的重量比为2~5:1。
优选的,第二步所述化合物3、冰醋酸和钯炭的重量比例为1:3~5:0.05~0.2。
优选的,第二步所述通入氢气的量为0.3~0.5MPa。
优选的,第二步所述打浆纯化过程中,乙醇、水与固体粗品的体积比例为2~3:4~6:1。
优选的,第三步所述有机溶剂1为DMSO,NMP,DMF,DMAc,乙醇,异丙醇,二氧六环,乙腈中的任意一种;所述有机溶剂2为乙腈,甲醇,乙醇,异丙醇中的任意一种;所述有机溶剂2与粗品的体积比为3~5:1。
优选的,第三步所述混合溶液中,有机溶剂1、乙醇和水的体积比为4~5:4~5:1~3;所述化合物2与混合溶液的体积比例为1:8~12。
优选的,第三步所述无机碱为氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钾,磷酸钾,碳酸钠中的任意一种;所述无机碱与化合物2的摩尔比为1~1.5:1。
优选的,第三步所述卤化苄为溴化苄或氯化苄中的任意一种,所述卤化苄与化合物2的摩尔比为0.8~1.2:1。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明提供了一种特戈拉赞中间体的制备方法,采用已商业化的化合物4为原料,经过三步反应制备得到化合物1,反应收率高,中间体和产品易于结晶纯化,质量可控。操作简单,不使用剧毒试剂和昂贵催化剂,对环境友好,成本低,适合商业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种特戈拉赞中间体的制备方法,步骤如下:
第一步:将化合物4加入到的二氯甲烷中,加入DMF,滴加氯化亚砜,升温至35℃反应2小时;反应完成后降温至0-15℃,滴加到二甲胺水溶液(质量浓度为40%)中,反应1小时后,向反应体系中加入水进行分液,二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到类白色固体化合物3,收率为92%;
所述化合物4、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜的重量比为1:10:0.02:0.7;所述二甲胺水溶液与化合物4的重量比为3:1;
第二步:将化合物3加入到冰醋酸中,然后加入钯炭,通入氢气,50-60℃氢化7小时,过滤,用氢氧化钠调PH=7,析出固体,过滤,得到固体粗品,固体粗品用乙醇和水打浆纯化,得到类白色固体化合物2,收率为95%;
所述化合物3、冰醋酸和钯炭的重量比例为1:3:0.1;所述通入氢气的压力为0.3~0.5MPa;所述纯化过程中,乙醇、水与固体粗品的体积比例为2:4:1;
第三步:按照化合物2与混合溶液的体积比为1:10,将化合物2加入到混合溶液(混合溶液由DMF、乙醇和水按照体积比为4:4:2混合而成)中,按照无机碱与化合物2的摩尔比为1.2:1加入碳酸钾,降温至-10~0℃,按照溴化苄与化合物2的摩尔比为1.0:1滴加溴化苄,控温0℃反应16小时,加入化合物2体积的8倍的水和8倍的二氯甲烷,萃取分液,二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品,将粗品用甲醇(甲醇与粗品的体积比为3:1)溶解,滴入到水中析晶,过滤,得白色固体化合物1,收率为77%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述特戈拉赞中间体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
第一步:将化合物41-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸加入到二氯甲烷中,然后加入N,N-二甲基甲酰胺,滴加氯化亚砜,升温至30℃~40℃反应1.5h~2h;反应完成后降温至0-15℃,滴加到二甲胺水溶液中,反应1h~1.2h后,向反应体系中加入水进行分液,得到二氯甲烷层和水层,对二氯甲烷层进行干燥,过滤,浓缩得到类白色固体化合物34-羟基-N,N,2-三甲基-1-(苯甲基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺;
第二步:将化合物3加入到冰醋酸中,然后加入钯炭,通入氢气,50~60℃的温度下氢化5h~8h,过滤,滤液采用氢氧化钠调节PH=7,析出固体,过滤,得到固体粗品,将固体粗品用乙醇和水打浆纯化,得到类白色固体化合物24-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺;
第三步:将化合物2加入到有机溶剂1、乙醇和水的混合溶液中,然后加入无机碱,混合均匀后降温至-20~0℃,滴加卤化苄,控温-5℃~5℃反应15h~20h,加入水和二氯甲烷,萃取分液,二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品;所述粗品用有机溶剂2溶解,滴入到水中析晶,过滤,得白色固体化合物1特戈拉赞中间体。
3.根据权利要求2所述特戈拉赞中间体的制备方法,其特征在于,第一步所述的化合物4、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺与氯化亚砜的重量比为1:8~12:0.01~0.05:0.6~0.8。
4.根据权利要求2所述特戈拉赞中间体的制备方法,其特征在于,第一步所述二甲胺水溶液的质量浓度为35~40%;所述二甲胺水溶液与化合物4的重量比为2~5:1。
5.根据权利要求2所述特戈拉赞中间体的制备方法,其特征在于,第二步所述化合物3、冰醋酸和钯炭的重量比例为1:3~5:0.05~0.2;所述通入氢气的压力为0.3~0.5MPa。
6.根据权利要求2所述特戈拉赞中间体的制备方法,其特征在于,第二步所述打浆纯化过程中,乙醇、水与固体粗品的体积比例为2~3:4~6:1。
7.根据权利要求2所述特戈拉赞中间体的制备方法,其特征在于,第三步所述有机溶剂1为DMSO,NMP,DMF,DMAc,乙醇,异丙醇,二氧六环,乙腈中的任意一种;所述有机溶剂2为乙腈,甲醇,乙醇,异丙醇中的任意一种;所述有机溶剂2与粗品的体积比为3~5:1。
8.根据权利要求2所述特戈拉赞中间体的制备方法,其特征在于,第三步所述混合溶液中,有机溶剂1、乙醇和水的体积比为4~5:4~5:1~3;所述化合物2与混合溶液的体积比例为1:8~12。
9.根据权利要求2所述特戈拉赞中间体的制备方法,其特征在于,第三步所述无机碱为氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钾,磷酸钾,碳酸钠中的任意一种;所述无机碱与化合物2的摩尔比为1~1.5:1。
10.根据权利要求2所述特戈拉赞中间体的制备方法,其特征在于,第三步所述卤化苄为溴化苄或氯化苄中的任意一种,所述卤化苄与化合物2的摩尔比为0.8~1.2:1。
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