CN116425684A - 一种恶拉戈利钠中间体合成方法 - Google Patents

一种恶拉戈利钠中间体合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种恶拉戈利钠中间体合成方法，合成中间体A使用丙二酸(环)亚异丙酯作原料生成的乙酰基米氏酸与化合物3进行氨解，关环成嘧啶，减小杂质A的生成，并且增加一步精制，可以完全去除杂质A；合成中间体B进行氨酯交换时，缓慢滴加化合物5，能减少杂质B的生成，增加一步精制，可以完全去除杂质B；在保证精制收率90％以上的情况下，提高了后续加工的产率和纯度。

Description

一种恶拉戈利钠中间体合成方法
技术领域
本发明涉及一种恶拉戈利钠中间体合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
噁拉戈利钠(Elagolix Sodium)是一种促性腺激素释放激素拮抗剂，商品名为Orilissa。噁拉戈利是首个也是唯一一个口服非肽类小分子GnRH受体拮抗剂，用于治疗与EMs(子宫内膜异位症)相关的中度至重度疼痛，该药通过与脑垂体中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导，使性激素、雌二醇和黄体酮的血药浓度降低，从而达到EMs的缓解。
该化合物的化学名称为：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-2,6-二氧嘧啶-1-基-1-苯乙基]氨基]丁酸钠，结构式如下：
Figure BDA0004184175550000011
专利WO2005107165A1公开了噁拉戈利钠的一种合成路线：
Figure BDA0004184175550000021
此路线报道了合成了恶拉戈利钠的一种方法，为我们的合成提供了一条有价值的参考路线。但该方法存在一些不足之处：(1)该路线中，多步反应产物涉及柱层析纯化，在实际生产过程中极为不便；(2)使用双乙烯酮，属于易爆有毒物质，不利于工业化生产。(3)芳基硼酸的Suzuki偶联需要使用摩尔量为10％的Pd(PPh3)4作为催化剂，该催化剂价格较高，且用量较大，不利于控制生产成本。
专利WO2009062087A1、WO2019128983A1、WO2018198086A1、CN109970663A等报道了另一种噁拉戈利及中间体合成方法：
Figure BDA0004184175550000031
该方法在之前路线上做了优化，但该方法存在一些不足之处，(1)成嘧啶环时收率不高，且会产生异构体；(2)该路线中，多步反应产物使用柱层析进行纯化，不适合应用于大量生产。
专利CN 108586359 A报道了另一种噁拉戈利及中间体合成方法：
Figure BDA0004184175550000032
该路线提供了两种合成对苯二甲酸单苄酯的方法，但该路线整体也存在一些不足，原料2-氟-6-三氟甲基苄溴和5-溴-6-甲基尿嘧啶价格昂贵，生产过程中成本过高，且5-溴-6-甲基尿嘧啶中N-1和N-3都具有亲核活性，因此反应选择性难以控制。
总结并分析以上内容，我们归纳出合成恶拉戈利钠需要涉及到的两个重要关键中间体A和中间体B，如下式所示：
Figure BDA0004184175550000041
目前已有制备中间体A的方法有很多，主要问题有：1、使用双乙烯酮，属于易爆有毒物质，2、使用乙酰乙酸叔丁酯需要高温回流，收率普遍不高3、不可避免会生成大量异构体杂质A1(5～10％左右)。
基于此，提出本发明。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供了一种恶拉戈利钠中间体合成方法，具体技术方案如下：
经过筛选及优化，使用1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]脲(化合物3)与5-乙酰基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(化合物2)反应成嘧啶，降低杂质A的生成，增加一步精制，可以完全将其去除。
Figure BDA0004184175550000051
关于中间体B的合成，在已有的报道中，使用到化合物5，
Figure BDA0004184175550000052
由于化合物5中Boc的羰基氧易进攻-OMs上的碳，所以会生成杂质，随着反应往后进行，也会以杂质A或者其盐的形式存在下去。
杂质B1的生成机理如下：
Figure BDA0004184175550000061
本发明提供一种高纯度的噁拉戈利钠中间体的合成方法，其要解决的是通过控制几个关键工段的杂质，已达到制备高纯度恶拉戈利钠中间体的目的。
首先，本发明提供一种中间体A(结构式如式A所示)的合成方法，并提供与其相关的异构体杂质，所述杂质具有杂质A1(结构式如式A1所示)的结构或其盐，结构式如下：
Figure BDA0004184175550000062
当所述恶拉戈利钠中间体为中间体A时，最终合成得到的混合物是包含杂质A1的化合物或其盐和中间体A或其盐，其中，杂质A1的质量百分比小于等于0.10％；如式A所示的中间体A所占的质量百分比由高效液相色谱、核磁共振氢谱，质谱等物质鉴定方法测试确认。
涉及到的恶拉戈利钠关键中间体A的合成方法如下：
(1)、中间体A的合成方法：化合物1(结构式如式1所示)，乙酸乙酯，三乙胺，4-二甲氨基吡啶混合后，在0～10℃的温度下滴加醋酐，反应2h，反应结束后降温，过滤，再加水溶解后滴加37％盐酸，调至pH<2，过滤，干燥，得到化合物2(结构式如式2所示)；
Figure BDA0004184175550000071
(2)、将化合物2与化合物3(结构式如式3所示)、甲苯混合，加热至70～75℃，搅拌2h，在70～75℃滴加甲磺酸后反应，反应结束后降温至室温，过滤，用异丙醇打浆，抽滤，干燥，得到中间体A粗品；
Figure BDA0004184175550000072
(3)、将中间体A粗品精制一次，得到中间体A。
(4)、进一步的，步骤(1)中的化合物1、乙酸乙酯、三乙胺、4-二甲胺基吡啶、醋酐、水和37％盐酸的用量比为：5.0kg：13.5kg(15L)：5.3kg：0.2kg：5.3～5.5kg：25kg：5.3kg。
(5)、进一步的，步骤(2)中的化合物2、化合物3、甲苯、甲磺酸的用量比为：4.0kg：5.7kg：34.9kg(40L)：2.0kg。
(6)、进一步的，步骤(3)中精制操作包括如下步骤：
中间体A粗品、异丙醇、水混合，升温至75～80℃，搅拌30min，缓慢降温至0～5℃，抽滤，干燥，得到中间体A；其中，中间体A粗品、异丙醇、水的用量比为：7.2-7.8kg：15.7kg(20L)：4kg。
其次，本发明提供中间体B(结构式如式B所示)的合成方法，并提供与其相关的杂质，所述杂质具有杂质B1(结构式如式B1所示)的结构或其盐，结构式如下：
Figure BDA0004184175550000081
当所述恶拉戈利钠中间体为中间体B时，最终合成得到的混合物是包含杂质B1的化合物或其盐和中间体B或其盐，其中，杂质B1的质量百分比小于等于0.10％；式B所示的中间体B所占的质量百分比由高效液相色谱、核磁共振氢谱，质谱等物质鉴定方法测试确认。
涉及到的恶拉戈利钠的中间体B的合成方法如下：
(1)、中间体B的合成方法：将化合物4(结构式如式4所示)，四甲基胍，乙腈混合后为反应液，升温至40～50℃，将化合物5(结构式如式5所示)溶于乙腈中缓慢滴加至反应液中，滴加后反应12h，浓缩至干后，加入醋酸异丙酯，用质量分数为10％的磷酸溶液洗涤，静置分液，有机层中加入盐酸，加热至50～60℃反应3h，反应结束后加入质量分数为27％的碳酸钾溶液调至pH＝7～8，静置分液，有机层浓缩至干，得到中间体B粗品，中间体B粗品中含有中间体B(结构式如式B所示)和杂质B1(结构式如式B1所示)。
(2)、中间体B粗品，加入甲醇，升温至50℃溶解，加入水，水杨酸，晶种，缓慢降温至10～15℃，析晶，过滤，干燥，得到中间体B水杨酸盐；中间体B水杨酸盐的结构式如式10所示。
(3)、将中间体B水杨酸盐精制一次，得到精制中间体B水杨酸盐。
Figure BDA0004184175550000091
(4)、进一步的，步骤(1)中：化合物4，化合物5，四甲基胍，乙腈的用量比为：4.0kg：6.3kg：2.0kg：15.7kg(20L)；
(5)、进一步的，步骤(2)中：中间体B粗品、甲醇、水杨酸、水、晶种的用量比为：4.5～5.0kg：31.6kg(40L)：1.42kg：24kg(24L)：2.0g；
(6)、进一步的，步骤(3)中的精制包括以下步骤：
中间体B水杨酸盐、甲醇混合，加热至45～50℃溶解，滴加入水和晶种，缓慢降温析至10～15℃析晶，过滤，干燥，得到精制中间体B水杨酸盐；其中，中间体B水杨酸盐、甲醇、水、晶种的用量比为：5.2～5.5kg：31.6kg(40L)：24kg(24L)：2.0g。
本发明的有益效果：
1、合成中间体A使用丙二酸(环)亚异丙酯作原料生成的乙酰基米氏酸与化合物3进行氨解，关环成嘧啶，减小杂质A1的生成，并且增加一步精制，可以完全去除杂质A1。
2、合成中间体B进行氨酯交换时，缓慢滴加化合物5，能减少杂质B1的生成，增加一步精制，可以完全去除杂质B1；在保证精制收率90％以上的情况下，提高了后续加工的产率和纯度。
附图说明
图1为化合物2的1HNMR图谱；
图2为中间体A的1HNMR图谱；
图3为中间体A的精制前有关物质图谱；
图4为中间体A的精制后有关物质图谱；
图5为中间体B的1HNMR图谱；
图6为中间体B的精制前有关物质图谱；
图7为中间体B的精制后有关物质图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
Figure BDA0004184175550000111
向100L玻璃釜中投入5.0kg(34.691mol)化合物1，15L乙酸乙酯，5.3kg(52.03mol)三乙胺，0.2kg4-二甲氨基吡啶后，0～10℃滴加5.3kg(52.03mol)醋酐，反应2h，反应结束后，过滤，滤饼再加25L水溶解，滴加5.3kg37％盐酸，过滤，60℃干燥6h，得到类白色固体(化合物2)5.9kg，收率：91.3％，纯度：99.9％。
其鉴定结构数据如下：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.16(1H)，2.72(3H)，1.78(6H)；
化合物2的1HNMR图谱见图1。
实施例2
Figure BDA0004184175550000121
向100L玻璃釜中投入4.0kg(17.082mol)化合物3、5.7kg(30.748mol)化合物2、40L甲苯，加热至70～75℃，搅拌2h，在此温度下滴加2.0kg甲磺酸后反应6h，反应结束后，降温至室温，过滤，滤饼用异丙醇打浆，抽滤，60℃干燥6h，得到白色固体(中间体A粗品)：4.3kg，收率：83.3％，纯度：97.5％；其中，中间体A：杂质A1的比例为：98.7:1.3。
其鉴定结构数据如下：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(2H)，7.67-7.68(2H)，7.53-7.62(4H)，5.58(2H)，5.24(4H)，2.21(6H)。
中间体A的1HNMR图谱见图2。
实施例3
基于实施例2，精制中间体A的制备方法：
将4.3kg中间体A粗品、20L异丙醇、5L水混合，升温至75-80℃，搅拌30min，缓慢降温至0-5℃，抽滤，干燥，得到白色精制中间体A：4.1kg，收率：95.3％，纯度：99.7％；其中，中间体A与杂质A的比例为：100:0。
中间体A的精制前后有关物质图谱见图3、4。
实施例4
Figure BDA0004184175550000131
向100L玻璃釜中投入4.0kg(93.82mol)化合物4，6.5kg(197.02mol)化合物5，2.0kg四甲基胍，20L乙腈后，加热至50～55℃下反应8h，反应完全后，浓缩至无明显馏分，加入24L醋酸异丙酯，用24L质量分数10％磷酸溶液洗涤，静置分液，有机层中加入3.0kg37％盐酸，加热至50～60℃反应3h，反应结束后，加入质量分数27％碳酸钾溶液调至pH＝7～8，静置分液，有机层浓缩至干，得到中间体B粗品。其中，中间体B粗品中含有中间体B和杂质B1。
其鉴定结构数据如下：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.70(1H)，7.28-7.30(4H)，7.17-7.22(3H)，6.64-6.76(1H)，5.37(2H)，4.15(1H)，3.94-3.96(2H)，3.88(3H)，2.13(3H)，2.02-2.04(2H)。
中间体B的1HNMR图谱见图5。
实施例5
Figure BDA0004184175550000132
基于实施例4，向100L玻璃釜中投入上述中间体B粗品，加入40L甲醇，加热至45～50℃溶解，加入24L水，1.42kg水杨酸，晶种，缓慢降温至10～15℃，析晶，过滤，干燥，得到中间体B水杨酸盐(如式10所示)5.39kg，收率：84.0％，纯度：96.9％，其中，中间体B水杨酸盐与杂质B1的比例为：98.7:1.3。
实施例6
精制中间体B水杨酸盐的制备方法：
向100L玻璃釜中投入5.39kg中间体B水杨酸盐、40L甲醇混合，加热至45～50℃溶解，加入24L水、2.0g晶种，缓慢降温至10～15℃析晶，过滤，干燥，得到精制中间体B水杨酸盐5.01kg，收率：93％，纯度：99.1％，其中，中间体B水杨酸盐与杂质B1的比例为：100:0。
中间体B的精制前后有关物质图谱见图6、7。
实施例7
精制中间体B制备方法：
向100L玻璃釜中投入5.0kg中间体B水杨酸盐、25L乙酸乙酯混合，加入13.8kg5％NaOH溶液，搅拌10min，静置分液，水层废弃，有机层浓缩至无馏分，得到精制中间体B浓缩物：3.96kg，收率：99％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：所述恶拉戈利钠中间体为如式A所示的中间体A或如式B所示的中间体B，
Figure FDA0004184175540000011
当所述恶拉戈利钠中间体为中间体A时，最终合成得到的混合物是包含杂质A1的化合物或其盐和中间体A或其盐，其中，杂质A1的质量百分比小于等于0.10％；
Figure FDA0004184175540000012
当所述恶拉戈利钠中间体为中间体B时，最终合成得到的混合物是包含杂质B1的化合物或其盐和中间体B或其盐，其中，杂质B1的质量百分比小于等于0.10％；
Figure FDA0004184175540000021
2.根据权利要求1所述的一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：当所述恶拉戈利钠中间体为中间体A时，中间体A的合成方法包括以下步骤：
步骤S1、如式1所示的化合物1、乙酸乙酯、三乙胺、4-二甲氨基吡啶混合后，在0～10℃的温度下滴加醋酐，反应2～3h，反应结束后降温，过滤，再加水溶解后滴加浓盐酸，过滤，干燥，得到如式2所示的化合物2；
Figure FDA0004184175540000022
步骤S2、将化合物2与如式3所示的化合物3)、甲苯混合，加热至70～75℃，搅拌2～3h，在70～75℃滴加甲磺酸后反应，反应结束后降温至室温，过滤，用异丙醇打浆，抽滤，干燥，得到中间体A粗品；
Figure FDA0004184175540000031
步骤S3、将中间体A粗品精制一次，得到中间体A。
3.根据权利要求2所述的一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：在步骤S1中，化合物1、乙酸乙酯、三乙胺、4-二甲胺基吡啶、醋酐、水和盐酸的质量比为5:13.5:5.3:0.2:(5.3～5.5):25:5.3。
4.根据权利要求2所述的一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：在步骤S2中，化合物2、化合物3、甲苯、甲磺酸的质量比为4:5.7:34.9:2。
5.根据权利要求2所述的一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：在步骤S3中，精制操作包括如下步骤：
将中间体A粗品、异丙醇、水混合，升温至75～80℃，搅拌30min，降温至0～5℃，抽滤，干燥，得到中间体A；其中，中间体A粗品、异丙醇、水的质量比为(7.2-7.8):15.7:4。
6.根据权利要求1所述的一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：当所述恶拉戈利钠中间体为中间体B时，中间体B的合成方法包括以下步骤：
步骤P1、将如式4所示的化合物4、四甲基胍、乙腈混合后为反应液，升温至40～50℃，将如式5所示的化合物5溶于乙腈中滴加至反应液中，滴加后反应12～24h，浓缩至干后，加入醋酸异丙酯，用质量分数为10％的磷酸溶液洗涤，静置分液，有机层中加入盐酸，加热至50～60℃反应3～5h，反应结束后加入质量分数为27％的碳酸钾溶液反应，静置分液，有机层浓缩至干，得到中间体B粗品，中间体B粗品中含有中间体B和杂质B1；
步骤P2、将中间体B粗品加入甲醇，升温至50℃溶解，加入水、水杨酸、晶种，降温至10～15℃，析晶，过滤，干燥，得到中间体B水杨酸盐，中间体B水杨酸盐的结构式如式10所示；
步骤P3、将中间体B水杨酸盐精制一次，得到精制中间体B水杨酸盐；
Figure FDA0004184175540000041
7.根据权利要求6所述的一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：在步骤P1中，化合物4、化合物5、四甲基胍、乙腈的质量比为4:6.3:2:15.7。
8.根据权利要求6所述的一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：在步骤P2中，中间体B粗品、甲醇、水杨酸、水、晶种的质量比为(4.5～5):31.6:1.42:24:2。
9.根据权利要求6所述的一种恶拉戈利钠中间体合成方法，其特征在于：在步骤P3中，精制包括以下步骤：
将中间体B水杨酸盐与甲醇混合，加热至45～50℃溶解，滴加入水和晶种，降温析至10～15℃析晶，过滤，干燥，得到精制中间体B水杨酸盐；其中，中间体B水杨酸盐、甲醇、水、晶种的质量比为(5.2～5.5):31.6:24:2。
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