CN114195661A - 一种苯磺酸米洛巴林的制备方法 - Google Patents

一种苯磺酸米洛巴林的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明为有机合成技术领域，具体涉及了一种治疗神经性痛的药物苯磺酸米洛巴林原料药的合成，式(3)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯反应得到式(4)化合物；式(4)化合物与硝基甲烷在DBU的作用下加成得到式(5)化合物；式(5)化合物在酸性条件下水解得到式(6)化合物；用(S)‑(‑)‑N‑苄基‑alpha‑甲基苄胺拆分得到式(7)化合物；硝基还原得到式(8)化合物；与苯磺酸反应得到米洛巴林的原料药化合物苯磺酸米洛巴林。本发明为治疗神经痛的药物米洛巴林提供一个简便的工业化生产路线，优点在于反应操作简单，成本较低。

Description

一种苯磺酸米洛巴林的制备方法
技术领域
本发明为有机合成技术领域，具体涉及一种苯磺酸米洛巴林的制备方法。
背景技术
苯磺酸米洛巴林(Mirogabalin)是日本第一三共研发的新型治疗周围神经病理性疼痛(pnp)的药物，周围神经病理性疼痛(pnp)是由各种原因引起的周围神经损伤或功能异常所引起的，典型的pnp包括糖尿病性pnp(dpnp)和疱疹后神经痛(phn)。糖尿病引起的周围神经性疼痛属于糖尿病患者的最为常见的长期性的并发症，症状包括急剧疼痛或高敏感性、麻木、失去平衡和协调能力、刺痛感、灼烧感，这些症状在晚间会加重。带状疱疹发病是由于对水痘-带状疮疹病毒的免疫力下降引起的，水痘-带状疮疹病毒在神经节中形成潜伏感染。在phn中，即使在带状疱疹治愈后，烧灼的疼痛或像电一样穿透身体的疼痛依然存在，该病被认为是一种顽固性疼痛，可导致肌肉无力，在罕见情况下可致瘫痪。
目前市场上治疗神经痛痛的药物有加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林，这两种药物在临床上的治疗都存在严重不足。苯磺酸米洛巴林(mirogabalin)，是一种α2δ配体，通过口服给药，可优先和选择性地结合电压依赖性钙通道(1和2)的α2δ-1亚单位，这些钙通道广泛存在于身体各个区域介导疼痛传递和处理的神经系统中，苯磺酸米洛巴林与这些钙通道具有独特的结合特性和长效作用。临床表明效力明显高于加巴喷丁和普瑞巴林。
现有技术中，文献报道苯磺酸米洛巴林的合成方法主要有下面几种：
方法一：文献WO2015005298A1报道下面的方法：经过两次手性化合物测拆分，第一次得到手性式(4a)化合物，收率39％；第二次拆分得到式(7a)化合物。而且该路线中用到剧毒的化学品氰化钠。
Figure BDA0003423565900000021
该路线的缺点在于：用到剧毒的NaCN，经过两次手性拆分，且损失较大，成本比较高。
文献报道方法二：WO2015005298A1，该路线避免了使用了剧毒NaCN，缺点在于：也是通过两次手性拆分，损失较大，工序复杂，合成成本高。
Figure BDA0003423565900000022
方法三、WO2009041453A1、JP2010241796A
Figure BDA0003423565900000031
该路线的缺点在于：用到手性制备分离的方法，制备成本非常高，不利于工业化放大生产。
从以上文献报道几种方法可以看到，都是用到两次手性拆分，收率低，成本比较高。工业化生产上都有一定的缺陷。
发明内容
为了解决目前文献中存在的问题，寻求一种更简单、方便的合成方法，并降低生产成本，对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的低成本路线，利用一次手性拆分的方法，收率比较高，提供一个新的合成方法。
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种苯磺酸米洛巴林的制备方法，反应简单方便，条件比较温和，收率较高，能够实现稳定的工业化生产制备。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种苯磺酸米洛巴林的制备方法，包括：
式(3)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯反应环化得到式(4)化合物；
式(4)化合物与硝基甲烷在催化剂的作用下加成得到式(5)化合物；
式(5)化合物在酸性条件下水解得到式(6)化合物；
式(6)化合物用(S)-(-)-N-苄基-alpha-甲基苄胺拆分得到式(7)化合物；
式(7)化合物经硝基还原得到式(8)化合物；
式(8)化合物与苯磺酸反应得到式(9)化合物，即苯磺酸米洛巴林；其中，
Figure BDA0003423565900000041
在一些实施例中，所述式(3)化合物的制备方法包括：
以丁酰乙酸乙酯和3-溴丙烯作为起始原料，首先在碱性条件下将丁酰乙酸乙酯与3-溴丙烯反应，然后羰基用硼氢化钠还原得到式(1)化合物；
式(1)化合物在碱性条件下水解得到式(2)化合物；
式(2)化合物在醋酸钾的作用下环化得到式(3)化合物；其中，
Figure BDA0003423565900000042
进一步地，在一些实施例中，式(1)化合物的制备过程中，碱性条件采用氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂中的一种或几种；溶剂为THF、DMF、DCM中的一种或几种。
进一步地，在一些实施例中，式(1)化合物到式(2)化合物的制备过程中，所用碱为氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种。
进一步地，在一些实施例中，式(2)化合物到式(3)化合物的制备过程中，所用的盐为醋酸钾、醋酸钠中的一种或几种。
在一些实施例中，式(3)化合物到式(4)化合物的制备过程中，所用的碱为氢化钠。
在一些实施例中，式(4)化合物到式(5)化合物的制备过程中，催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在一些实施例中，式(5)化合物到式(6)化合物的制备过程中，酸性条件采用盐酸。
在一些实施例中，式(7)化合物到式(8)化合物的制备过程中，硝基还原所用的试剂为氯化铵和铁粉，或钯碳和氢气。
在一些实施例中，式(8)化合物到式(9)化合物的制备过程中，所用的反应溶剂为乙腈、DMF、DCM中的一种或几种。
本发明以丁酰乙酸乙酯和3-溴丙烯作为起始原料，首先在碱性条件下将丁酰乙酸乙酯与3-溴丙烯反应，然后羰基用硼氢化钠还原得到式(1)化合物；式(1)化合物在碱性条件下水解得到式(2)化合物；式(2)化合物在醋酸钾的作用下环化得到式(3)化合物；式(3)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯反应环化得到式(4)化合物；式(4)化合物与硝基甲烷在催化剂DBU的作用下加成得到式(5)化合物；式(5)化合物在酸性条件下水解得到式(6)化合物；式(6)化合物用手性拆分试剂(S)-(-)-N-苄基-alpha-甲基苄胺拆分得到式(7)化合物；硝基还原得到式(8)化合物；与苯磺酸反应得到式(9)化合物。
采用特定的手性拆分试剂选择(S)-(-)-N-苄基-alpha-甲基苄胺。只需要经过一次拆分即可，而且该手性拆分试剂反应条件比较温和，成本大大降低。
有益效果：
本发明提供的苯磺酸米洛巴林的制备方法，有利于工业化生产，具体表现为以下几个方面：反应简单、方便，反应条件比较温和，反应收率较高，避免了两次手性拆分，不仅降低了成本，而且简化了操作步骤，这对于治疗神经性痛的药物苯磺酸米洛巴林原料药的合成，制备方法并放大化生产，具有重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
一种治疗神经性痛的药物苯磺酸米洛巴林药物，化学结构式如下：
Figure BDA0003423565900000051
制备方法如下：以丁酰乙酸乙酯和3-溴丙烯作为起始原料，首先在碱性条件下将丁酰乙酸乙酯与3-溴丙烯反应，然后羰基用硼氢化钠还原得到式(1)化合物；式(1)化合物在碱性条件下水解得到式(2)化合物；式(2)化合物在醋酸钾的作用下环化得到式(3)化合物；式(3)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯反应环化得到式(4)化合物；式(4)化合物与硝基甲烷在DBU的作用下加成得到式(5)化合物；式(5)化合物在酸性条件下水解得到式(6)化合物；用(S)-(-)-N-苄基-alpha-甲基苄胺拆分得到式(7)化合物；硝基还原得到式(8)化合物；与苯磺酸反应得到式(9)化合物，即苯磺酸米洛巴林。
在一些实施例中，苯磺酸米洛巴林的合成路线如下：
Figure BDA0003423565900000061
实施例一：
Figure BDA0003423565900000062
将丁酰乙酸乙酯(50.0g，316mmol，1.0eq)、THF(500mL)加入反应瓶中，氮气保护，降温至-10℃。缓慢加NaH(27.9g，60％，696mmol，2.2eq)，加完在此温度下搅拌反应30min。缓慢加入烯丙基溴(42.1g，348mmol，1.1eq)，加完，继续搅拌反应1h。GC监控反应完。向反应液中缓慢滴加1N HCl(500mL)，调水相pH＝1～2，，用正己烷萃取(250mL*3)，水洗涤1次(250mL)，有机相无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，加入EtOH(250mL)溶解，转移至反应瓶中，氮气置换2次，降温0～10℃，分批加NaBH4(12.0g，316mmol)。在此温度下搅拌反应2h，GC监控反应完。向反应液中缓慢滴加1N HCl(250mL)。加毕，搅拌30min，有大量白色固体，过滤，滤液用EA萃取(300mL*3)，水液洗涤1次(250mL)，分出有机相，减压旋干得62.0g中间体1粗品，收率97.9％，外观：棕黄色油状。
实施例二：
Figure BDA0003423565900000071
将中间体1(50.0g，250mmol，1.0eq)、MeOH(500mL)，KOH(21g，375mmol，1.5eq)加入反应瓶中，室温搅拌反应18h。GC监测反应完。旋去大部分MeOH，加入H2O(200mL)，EA萃取(200mL*3)三次去除杂质。水相用6N HCl调pH＝1～2，EA萃取(200mL*3)分液，分出有机相，减压旋干得41g中间体2，外观为橘黄色油状，收率95.3％。
实施例三：
Figure BDA0003423565900000072
将中间体2(39.0g，226mmol)、乙酸酐(195mL)、乙酸钾(51.4g，542mmol)加入反应瓶中，室温搅拌反应1h，升温至130℃，搅拌反应4h，GC监控反应完。加H2O(200mL)，EA萃取(200mL*3)，1N NaOH洗涤(100mL)水洗(200mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得中间体3粗品，高真空减压蒸馏得到16g中间体3，外观为无色至淡黄色油状液体，收率51.6％。
实施例四：
Figure BDA0003423565900000073
中间体3(130g，0.97mol，1.0eq)，THF(1300mL)，二乙基磷酰基乙酸叔丁酯(289.1g，1.16mol，1.2eq)依次加入反应瓶中，再分批次加入NaH(58.2g，1.46mol，1.5eq，60％)。加完室温搅拌约1h，LC监测反应完。加水(1L)，用乙酸乙酯萃取(1L*3)。合并有机相，水洗涤1次，分出有机相，减压旋干得226.5g中间体4，外观为棕色油状液体，收率99.8％。
实施例五：
Figure BDA0003423565900000081
中间体4(140g，0.524mol，1eq)，硝基甲烷(430mL)，DBU(240g，1.57mol，3.0eq)依次加入到反应瓶中，氮气置换2次。反应升温至50～55℃搅拌反应3h。LC监控反应完。加200mL饱和KH2PO4溶液淬灭反应，用MTBE(700mL*3)萃取3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得152g中间体5，外观为油状液体，收率98.1％。
实施例六：
Figure BDA0003423565900000082
中间体5(100g，0.339mol,1.0eq)溶解在乙醇(600mL)和水(200mL)中，加入NaOH(16.27g，0.41mol，1.2eq)，反应室温搅拌2～4小时，LC中控反应完，加入甲苯(500mL)萃取分液，分出水相，用6N盐酸调pH＝3～4，加入乙酸乙酯(500mL)萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得70g中间体6，外观为类白色固体，收率86.4％。
实施例七：
Figure BDA0003423565900000091
反应瓶中依次加入中间体6(50g，0.21mol，1.0eq)甲醇(500mL)和(S)-(-)-N-苄基-alpha-甲基苄胺(24.3g，0.116mol，0.55eq)，混合物在室温下搅拌8小时，旋干，加入甲叔醚(500mL)，体系降温至0～5℃搅拌1小时结晶，过滤，固体用少许冷的甲叔醚洗涤2次，50℃减压烘干得到中间体7的(S)-(-)-N-苄基-alpha-甲基苄胺盐，盐溶解在水中(200mL)，浓盐酸调pH＝1,乙酸乙酯(200mL*2)萃取2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压旋干得到21.5g中间体7，纯度98％，收率43％。
实施例八：
Figure BDA0003423565900000092
反应瓶中依次加入中间体7(25g，0.104mol，1.0eq)，乙醇(250mL)，氯化铵(10.7g，0.2mol，2.0eq)和铁粉(33.6g，0.6mol，6eq)。混合物升温至回流搅拌约5小时，LC监控反应完，反应体系降至室温，过滤，滤液减压旋干得固体，固体用二氯甲烷(100mL)，35℃搅拌溶解，不溶物过滤去除，滤液减压旋干得19.2g中间体8，纯度97％，收率88％。
实施例九：
Figure BDA0003423565900000093
向反应瓶中加入甲苯(160mL)，丙酮(8mL)和水(2mL)，控制0～5℃，搅拌下慢慢加入中间体8(8g，33.4mmol，1.0eq)，加完继续搅拌打浆至浆状。向其中滴加BsOH(7.9g，33.4mmol，1.0eq)的丙酮(8mL)溶液。混合液室温搅拌3～4小时，再缓慢降温至-10～-15℃搅拌3小时，过滤得到晶体，用冷的丙酮洗涤，40～45℃真空干燥至恒重得13.4g化合物9，收率90％，纯度>99％，熔点：170～172℃，比旋光度-63°～-73°。1H-NMR(400MHz,DMSO):δppm:1.06(3H,t),1.31-1.33(1H,dd),1.98-2.02(1H,d),2.10(3H,m),2.33(3H,m),2.74(1H,m),3.07(1H,d),3.13-3.21(2H,d),5.22(1H,d),7.33-7.44(3H,m),7.62-7.63(2H,m),7.78(3H,m),12.23(1H,m)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种苯磺酸米洛巴林的制备方法，其特征在于，包括：
式(3)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯反应环化得到式(4)化合物；
式(4)化合物与硝基甲烷在催化剂的作用下加成得到式(5)化合物；
式(5)化合物在酸性条件下水解得到式(6)化合物；
式(6)化合物用(S)-(-)-N-苄基-alpha-甲基苄胺拆分得到式(7)化合物；
式(7)化合物经硝基还原得到式(8)化合物；
式(8)化合物与苯磺酸反应得到式(9)化合物，即苯磺酸米洛巴林；
其中，
Figure FDA0003423565890000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(3)化合物的制备方法包括：
以丁酰乙酸乙酯和3-溴丙烯作为起始原料，首先在碱性条件下将丁酰乙酸乙酯与3-溴丙烯反应，然后羰基用硼氢化钠还原得到式(1)化合物；
式(1)化合物在碱性条件下水解得到式(2)化合物；
式(2)化合物在醋酸钾的作用下环化得到式(3)化合物；
其中，
Figure FDA0003423565890000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(1)化合物的制备过程中，碱性条件采用氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂中的一种或几种；溶剂为THF、DMF、DCM中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(1)化合物到式(2)化合物的制备过程中，所用碱为氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(2)化合物到式(3)化合物的制备过程中，所用的盐为醋酸钾、醋酸钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，式(3)化合物到式(4)化合物的制备过程中，所用的碱为氢化钠。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，式(4)化合物到式(5)化合物的制备过程中，催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，式(5)化合物到式(6)化合物的制备过程中，酸性条件采用盐酸。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，式(7)化合物到式(8)化合物的制备过程中，硝基还原所用的试剂为氯化铵和铁粉，或钯碳和氢气。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，式(8)化合物到式(9)化合物的制备过程中，所用的反应溶剂为乙腈、DMF、DCM中的一种或几种。
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