CN1271057C - 一种制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1h-氮杂䓬盐酸盐的方法 - Google Patents
一种制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1h-氮杂䓬盐酸盐的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1271057C CN1271057C CN 200410017499 CN200410017499A CN1271057C CN 1271057 C CN1271057 C CN 1271057C CN 200410017499 CN200410017499 CN 200410017499 CN 200410017499 A CN200410017499 A CN 200410017499A CN 1271057 C CN1271057 C CN 1271057C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- ethyl
- azatropylidene
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- AJUMGSLQADLWKL-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=CC=CC=C1 AJUMGSLQADLWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 N-methyl-N-(3-methoxycarbonyl-propyl)-(3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound 0.000 claims abstract description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- CSWJOJPRYYGXQJ-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(C(=O)O)CCNC Chemical compound Cl.CC(C(=O)O)CCNC CSWJOJPRYYGXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910007857 Li-Al Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910008447 Li—Al Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JRSHMRFEWSBYLO-UHFFFAOYSA-N C[C-]1NC=CC1=O Chemical compound C[C-]1NC=CC1=O JRSHMRFEWSBYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(O)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000010025 steaming Methods 0.000 claims description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- IODNYRVZHKRFIW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(N)C(=O)OC IODNYRVZHKRFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- MPJUSISYVXABBH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1-methylazepan-3-yl)phenol;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C1(CC)CCCCN(C)C1 MPJUSISYVXABBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)butyric acid Chemical class C[NH2+]CCCC([O-])=O AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical group [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010719 annulation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229960004473 meptazinol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于制药领域,涉及一种1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-6氢-1H-氮杂卓盐酸盐的制备方法。本发明以间甲氧基苯乙酮为起始原料经Willgerodt重排、氯化亚砜酰化、与4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐酰化缩合合成关键中间体N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺;N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺的环合反应采用氨基钠为碱性试剂,在非极性溶剂中完成得1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-6氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮。其后的乙基化反应选用叔丁醇钾和碘乙烷可减少氧烃化比例,再经Wolff-Kishner-Huang和锂铝氢二步还原反应,最后成盐得目标化合物。本发明所述的方法采用价廉的原料和试剂,生产成本低,各步反应条件温和、操作简便,是一种很有工业应用前景的制备方法。
Description
技术领域
本发明属制药领域,具体涉及的是制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂盐酸盐的方法。
背景技术
1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂盐酸盐的通用名为盐酸美普他酚(Meptazinol Hydrochloride),86年上市,商品名为Meptid(Wyeth.UK)以及Meptid(Ger)和Meptidol(Aust),98年被英国药典收载。已报道的1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂盐酸盐的合成路线有,(1)GB1285025(式1),需要在低温下于液氨中进行反应,同时酰化成环反应往往无法重复出相同结果,不适合实验室制备和工业大生产;(2)US4197239(式2),可以应用于实验室制备和工业大生产,但是需要用到丁基锂,生产成本高;(3)ES540148(式3),采用的起始原料无相应的合成方法,合成路线设计有待改进。
技术内容
本发明的目的是为避免现有技术的缺陷,提供一种可采用价廉易得的原料和试剂制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂盐酸盐的方法。
本发明采用式(4)路线,以间甲氧基苯乙酮(V)为起始原料经Willgerodt重排、氯化亚砜酰化、与以2-甲基吡咯烷酮(II)为起始原料经酸性开环、甲酯化所得的4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)酰化缩合得到关键中间体N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII),再在氨基钠强碱性条件下缩合成环得到中间体1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(IX);后在叔丁醇钾作用下,碘乙烷取代活性亚甲基得到1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(X),接着用Wolff-Kishner-黄鸣龙反应还原、去甲基得到1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂-2-酮(XI),然后采用锂铝氢在无水四氢呋喃中还原得到1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂(I),最后在异丙醇中通氯化氢气体成盐。以间甲氧基苯乙酮为起始原料合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂(I)盐酸盐的工艺步骤如下:
一、合成4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)
1、开环反应:2-甲基吡咯烷酮(II)在浓盐酸中回流24小时,减压蒸出水,析出固体,即为4-甲氨基丁酸盐酸盐(III);
2、酯化反应:4-甲氨基丁酸盐酸盐(III)在盐酸甲醇中30℃搅拌3小时,蒸出盐酸甲醇,加甲醇和活性炭回流脱色,蒸出甲醇,放冷析出的固体即为4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)。
二、合成中间体N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)
1、Willgerodt重排反应:a、升华硫、吗啡啉和间甲氧基苯乙酮(V)机械搅拌下回流15小时;b、加入水、冰醋酸和浓硫酸的混合溶液,回流5.5小时;c、倾入冰水,析出固体,过滤;d、固体溶于氢氧化钠水溶液,加Raney Ni作催化剂回流2小时e、重复d过程;f、盐酸调成酸性,析出间甲氧基苯乙酸;
2、酰化反应:在间甲氧基苯乙酸(VI)中加入氯化亚砜和苯,进行酰化反应,减压蒸馏制得间甲氧基苯乙酰氯(VII);
3、酰化反应:a、4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)溶于二氯甲烷,冰浴下滴加三乙胺;b、搅拌15分钟后,冰浴下滴加间甲氧基苯乙酰氯(VII),室温搅拌3小时;c、过滤,滤液加活性炭脱色,加干燥剂干燥d、减压浓缩即得N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)。或式(VIII)的合成采用无水二氯甲烷或二氯乙烷或氯仿非极性溶剂,用无水三乙胺或吡啶作为有机碱进行酰化反应。
三、合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂盐酸盐
1、环合反应:a、N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)在无水四氢呋喃中加入氨基钠,回流4小时;b、减压蒸去四氢呋喃,加乙酸乙酯后冰浴下用稀盐酸调节到酸性;c、乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤,加干燥剂干燥后滤除干燥剂,减压浓缩即得1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(IX);
环合反应若采用乙醇钠或异丙醇钠作碱性试剂,会发生相应的醇解反应,得到的主要产物分别是它们的酯代物N-甲基-N-(3-乙氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺,HNMR(CDCl3):7.22,6.80(m,4H)4.16(m,2H)3.80(s,-OCH3)3.70(d,2H)3.38(dt,2H)2.96(d,-NCH3)2.26(m,2H)1.82(m,2H)1.24(t,3H)和N-甲基-N-(3-异丙氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺,HNMR(CDCl3):7.22,6.78(m,4H)5.00(m,1H)3.78(s,-OCH3)3.70(s,2H)3.38(m,2H)2.98(s,-NCH3)2.24(m,2H)1.80(m,2H)1.12(d,6H);
2、乙基化反应:a、叔丁醇中加入金属钾,回流使固体消失吧;b、30℃下,加入1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(IX),30-40℃搅拌12小时,回流2小时;c、减压蒸去叔丁醇,加乙酸乙酯溶解后冰浴下稀盐酸调节到酸性;d、有机相浓缩后硅胶柱层析,分离得到1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(X);
乙基化反应若用氢氧化钾作碱性试剂,在水溶液、室温下不反应,长时间搅拌或加热回流则得到其酯解物N-甲基-N-(3-羧丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺。HNMR(CDCl3):7.20,6.80(m,4H)3.80(s,-OCH3)3.72(m,2H)3.40(m,2H)2.98(m,-NCH3)2.30(m,2H)1.82(m,2H);
3、Wolff-Kishner-Huang反应:a、在1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(X)中加入一缩二乙二醇,溶解后加入水合肼,升温到160℃,保持温度3小时;b、补加水合肼后,160℃保温1小时;c、改用蒸馏装置,蒸出多余的肼和水,直到内温达到210℃,保持温度半小时;d、降至室温,加入氢氧化钾,升温至210℃,保持温度在210℃4小时;e、冷却后用盐酸调节至PH=3,用二氯甲烷提取,二氯甲烷用饱和食盐水洗涤后加干燥剂干燥,滤除干燥剂后,减压浓缩,浓缩即得1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂-2-酮(XI);
4、锂铝氢还原反应:a、将1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂-2-酮(XI)中滴加到锂铝氢和四氢呋喃中,回流7小时;b、依次滴加水、氢氧化钠水溶液和水,使析出凝胶状固体,过滤;c、滤饼用四氢呋喃加热溶解,趁热过滤;d、合并滤液后浓缩至干,滴加氯化铵水溶液即析出1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂(I),母液用氯仿提取后经干燥浓缩得到部分1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂(I)。
5、1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(X)还原反应:a、将1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(X)和锂铝氢加入到无水四氢呋喃中;b、氮气保护下回流6小时;c、蒸去四氢呋喃,加乙酸乙酯和冷水,分离;d、水层用稀盐酸调节到PH到4,乙酸乙酯萃取;合并有机相硅胶柱层析分离得到1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-4-羟基-六氢-1H-氮杂(XII)HNMR:7.22,6.92,6.78(m,4H)3.92(s,-OH)3.78(s,-OCH3)3.24(m,1H)2.68-2.04(m,4H)2.42(s,-NCH3)1.96(q,2H)1.62-1.58(m,2H)0.60(t,3H)。
6、成盐反应:将1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂(I)溶解于异丙醇中,通入干燥的氯化氢气体,析出固体,用甲醇和异丙醇混合溶剂重结晶即得1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂盐酸盐的白色针状晶,熔点186~188℃。
本发明优点在于采用价廉的原料和试剂,避免苛刻的反应条件,各步反应条件温和、操作简便,适宜于工业生产。
附图说明
图1是1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂盐酸盐的IR。
具体实施方式:
实施例1:合成4-甲氨基丁酸盐酸盐(III)
500ml的烧瓶中加入100ml 2-甲基吡咯烷酮(II)和150ml浓盐酸,电磁搅拌下回流36小时,减压蒸除溶剂至干,得白色固体。固体残留物加100ml冷而干燥的乙醚,机械搅拌打碎混合。过滤,用少许乙酸乙酯冲洗,干燥得155.4g白色固体,收率99%,熔点119-120℃。
实施例2:合成4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)
250ml的三口烧瓶中加入150ml甲醇,通氯化氢气体15分钟。加入15.35g 4-甲氨基丁酸盐酸盐(III),溶解后升温到30℃反应4小时,TLC检测反应完全。减压除去溶剂重新加入100ml无水甲醇,加0.5g活性炭室温下搅拌20分钟。将活性炭滤除,滤液减压浓缩。冷却后得到凝胶状固体,干燥后称重16.7g,直接用于下步反应,收率99%。
实施例3:合成间甲氧基苯乙酸(VI)
1000ml的三口瓶中加入33g升华硫,96.5ml 3-甲氧基苯乙酮(V)和92ml吗啉,机械搅拌下回流反应15小时。降温到约30℃,机械搅拌下加入由350ml冰醋酸、105ml蒸馏水和70ml浓硫酸配置而成的混合溶液,继续回流5.5小时。反应混合物倾入冰水(400g冰+100ml水)中,机械搅拌直至黄褐色的固体析出(必要时补充碎冰),冰浴下快速冷却过滤。固体用300ml20%的氢氧化钠水溶液溶解,过滤,褐色的不溶物加入到100ml20%的氢氧化钠水溶液中加热回流半小时,趁热过滤。滤液合并,加入10g活化后的粉末活性炭回流半小时脱色。过滤。加入15gRaney Ni作催化剂回流搅拌2小时,将反应后的Ni除去,再加15gRaney Ni加热回流2小时。过滤,滤液在冰浴、机械搅拌下用2N的盐酸酸化至PH1-2,得到羽片状白色沉淀,冰浴下放置半小时过滤,干燥,得到58g间甲氧基苯乙酸,收率49.8%,熔点68-71℃。
实施例4:
合成N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)
27g间甲氧基苯乙酸(VI)加入20ml苯中,冰浴下缓慢滴加50ml氯化亚砜,室温搅拌24小时。减压蒸出多余的氯化亚砜和苯,加50ml二氯甲烷稀释备用。28.5g4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)溶于200ml二氯甲烷中,冰浴下滴加50ml三乙胺,滴加完毕冰浴搅拌15分钟后慢慢滴加二氯甲烷稀释的间甲氧基苯乙酰氯(VII),约45分钟滴完;室温搅拌4小时。过滤,滤液用50ml 1N盐酸、50ml10%碳酸钠水溶液、50ml蒸馏水洗涤后加1g活性炭脱色,过滤后加干燥剂干燥,滤除干燥剂后减压浓缩得到淡黄色液体40.1g,收率88.5%。bp 230-235℃/0.5mmHg,MS:279(M+16.84);HNMR(CDCl3):7.18(m,1H)6.82(m,3H)3.82(s,-OCH3)3.78(m,5H)3.34,3.24(t,2H)2.96(d,-NCH3)2.21(m,2H)1.84(m,2H)
实施例5:
合成1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(IX)
40.1g的上步产物溶于500ml无水四氢呋喃,加入17.2g研碎的氨基钠,回流6小时。回收四氢呋喃至干,加250ml乙酸乙酯溶解,冰浴下用3N盐酸调节PH到3,水层再用75ml乙酸乙酯提取,合并有机层后用75ml 10%的碳酸氢钠洗涤,水层再用75ml乙酸乙酯提取,合并有机层后用100ml蒸馏水和100ml饱和食盐水洗涤后加1g活性炭脱色,滤除活性炭后加无水硫酸钠干燥过夜,滤除干燥剂后减压浓缩300ml溶剂后,冷却使析出结晶17.8g,mp 80-82℃;MS:247(M+27.26);HNMR(CDCl3):7.22,6.84(m,4H)4.82(s,1H)3.80(s,-OCH3)3.60(m,2H)3.06(s,-NCH3)2.68(m,2H)2.02(m,2H),浓缩母液得到18g油状物,粗略柱层析得到13g,1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(IX)的总收率86.8%;
实施例6:
合成1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(X)
加1.6g金属钾100ml无水叔丁醇中,升温回流至固体完全消失,降温到30℃,加入10g1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(XI),固体完全溶解后加滴加3.55ml碘乙烷,保温在30℃搅拌12小时后,加热回流2小时。减压蒸出叔丁醇至干,加100ml乙酸乙酯溶解后冰浴下用1N盐酸调节PH到3,水层再用50ml乙酸乙酯提取,合并有机层分别用50ml10%碳酸氢钠水溶液、蒸馏水和饱和食盐水洗涤,加无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂后,减压浓缩,硅胶柱层析得到5.08g固体1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(X),收率45.6%。mp:83-85℃ MS:275(M+,21.22);HNMR(CDCl3):7.08,7.02,6.98,6.76(m,4H)3.78(s,-OCH3)3.40,2.96(m,2H)3.04(s,-NCH3)2.58(m,2H)2.22,1.82(m,2H)2.02(m,2H)0.82(t,3H);同时分得氧烃化产物2.45g,收率22。0%。HNMR(CDCl3):7.18-6.76(m,4H)3.80(q,2H-OCH2CH3)3.78(s,-OCH3)3.52(t,2H)3.10(s,-NCH3)2.44(t,2H)2.04(m,2H)1.12(t,CH2CH3)。
实施例7:
合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂-2-酮(XI)
2g 1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(X)加入50ml一缩二乙二醇中,升温到40℃使溶解,加入8.5ml 85%的水合肼,升温回流,内温稳定在142-150℃之间3小时,补加2ml水合肼,保持温度在140-150℃之间1小时,改用蒸馏装置将多余的水合肼和水分蒸出,直到内温达到210℃,保持210℃半小时后,冷却到室温,加入11.4g 88%的粉末氢氧化钾,升温到210℃,保持温度在210℃3小时。冷却后加50ml冰水和30ml乙酸乙酯,乙酸乙酯层用10%氢氧化钠水溶液30ml提取,合并水层,冰浴下3N稀盐酸调节PH到3,用50ml二氯甲烷提取,水层再用25ml×2的二氯甲烷提取,合并有机层后用25ml 10%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤,加无水硫酸钠干燥过夜,滤除干燥剂后减压浓缩得到固体1.1g,收率61.2%。mp 176-178℃;MS:247(M+,28.56);HNMR(DMSO-d6):9.16(s,-OH)7.04,6.60,6.46(m,4H)3.72-3.40(m,2H)2.96(s,-NCH3)2.06-1.30(m,8H)0.64(m,3H)。
实施例8:
合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂(I)
将氢化锂铝5.2g混悬于干燥四氢呋喃50ml中,加热至回流,稍冷却后,滴加上步制得的产物15.5g溶解于四氢呋喃200ml的溶液(需事先加热溶解),30分钟滴加完毕,回流8小时后停止反应,冷却至室温,缓慢加水2ml,搅拌30分钟后加入少量粗硅胶继续搅拌30分钟后抽滤,滤液浓缩至干得淡黄色油状物,加水55ml搅拌,再加入氯化铵5.5g调节PH值至8,析出大量的白色固体,抽滤得部分1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂粗品,水层再用二氯甲烷50ml×2提取,合并有机层浓缩至干得另一部分1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂(I)粗品,两部分粗品合并后共计16g,用乙腈50ml重结晶得白色晶体11g,收率93%,熔点127~133℃。
实施例9:
合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂盐酸盐
将1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂(I)5.43g溶解于异丙醇50ml中,通入干燥的氯化氢气体,析出固体8.4g,用甲醇和异丙醇混合溶剂重结晶即得1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂(I)盐酸盐白色针状晶4.7g,收率75.2%,熔点186~188℃。(IR:和英国药典98版一致,附图5;MS:233(M+19.54);HNMR(DMSO-d6):10.5,8.7(d,1H,NH+重水交换消失)9.6-9.5(d,1H,-OH重水交换消失)7.2(m,1H)6.9-6.2(m,3H)3.9-3.1(m,4H)2.85(d,-NCH3)2.4-1.6(m,6H)1.5(m,2H)0.5(m,3H);元素分析:C 66.815% H 8.86% N 5.36% Cl 13.33%(理论值C 66.79% H 8.90% N 5.19% Cl 13.17%)。
Claims (7)
1、一种制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂盐酸盐的方法,其特征是,以间甲氧基苯乙酮(V)为起始原料经Willgerodt重排、氯化亚砜酰化、与以2-甲基吡咯烷酮(II)为起始原料经酸性开环、甲酯化所得的4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)酰化缩合得到中间体N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII),再在氨基钠强碱性条件下缩合成环得到中间体1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H氮杂-2、4-二酮(IX);后在叔丁醇钾作用下,碘乙烷取代活性亚甲基得到1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(X),接着用Wolff-Kishner-黄鸣龙反应还原、去甲基得到1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂-2-酮(XI),用锂铝氢在无水四氢呋喃中还原得到1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂(I),最后在异丙醇中通氯化氢气体成盐。
2、根据权利要求1的方法,其中所述的N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)采用酰化反应:4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)溶于二氯甲烷,冰浴下滴加三乙胺,搅拌15分钟后,冰浴下滴加以间甲氧基苯乙酮(V)为起始原料经Willgerodt重排、氯化亚砜酰化所得到的间甲氧基苯乙酰氯(VII),室温搅拌3小时;过滤,滤液加活性炭脱色后,加干燥剂干燥,滤除干燥剂后,减压浓缩制备得N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)。
3、根据权利要求1的方法,其中所述的1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(IX)采用环合反应:N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)在无水四氢呋喃中加入氨基钠,回流4小时,减压蒸去四氢呋喃,加乙酸乙酯后,冰浴下用稀盐酸调节至酸性,乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤后,加干燥剂干燥,滤除干燥剂,减压浓缩制得1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(IX)。
4、根据权利要求1的方法,其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(X)的合成采用乙基化反应:叔丁醇中加入金属钾,回流使固体消失,30℃下,加入1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(IX),固体完全溶解后滴加碘乙烷,30-40℃搅拌12小时,回流2小时;蒸去叔丁醇,加乙酸乙酯溶解后,冰浴降温,用稀盐酸调节到酸性;有机相浓缩后硅胶柱层析,分离得1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(X)。
5、根据权利要求1所述的方法,其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂-2-酮(XI)的合成采用Wolff-Kishner-Huang还原、去甲基:在1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂-2、4-二酮(X)中加入一缩二乙二醇,溶解后加入水合肼,升温至160℃,保温3小时;补加水合肼,160℃保温1小时,蒸馏,去多余肼和水至内温210℃,保温半小时;降至室温,加入氢氧化钾,升温至210℃,保温210℃4小时,冷却后用盐酸调节至PH到3,用二氯甲烷提取,二氯甲烷用饱和食盐水洗涤后加干燥剂干燥,滤除干燥剂后,减压浓缩,得1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂-2-酮(XI)。
6、根据权利要求1的方法,其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂(I)的合成采用锂铝氢还原反应:a、将1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂-2-酮(XI)滴加到锂铝氢和四氢呋喃中,回流7小时;依次滴加水、氢氧化钠水溶液和水,使析出凝胶状固体,过滤,滤饼用四氢呋喃加热溶解,合并滤液后浓缩至干,滴加氯化铵水溶液析出美普他酚,母液用氯仿提取后,干燥浓缩得1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂(I)。
7、根据权利要求1的方法,其中所述的N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)的合成采用无水二氯甲烷或二氯乙烷或氯仿溶剂,用无水三乙胺或吡啶作为有机碱进行酰化反应。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200410017499 CN1271057C (zh) | 2004-04-07 | 2004-04-07 | 一种制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1h-氮杂䓬盐酸盐的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200410017499 CN1271057C (zh) | 2004-04-07 | 2004-04-07 | 一种制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1h-氮杂䓬盐酸盐的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1562975A CN1562975A (zh) | 2005-01-12 |
CN1271057C true CN1271057C (zh) | 2006-08-23 |
Family
ID=34479001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200410017499 Expired - Fee Related CN1271057C (zh) | 2004-04-07 | 2004-04-07 | 一种制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1h-氮杂䓬盐酸盐的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1271057C (zh) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101037430B (zh) | 2006-07-27 | 2012-08-01 | 复旦大学 | (-)-美普他酚双配基衍生物和/或其盐类及其制备方法和用途 |
CN102321022B (zh) * | 2011-06-03 | 2014-11-12 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 美普他酚及其类似物的制备方法 |
CN102675071A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-09-19 | 江苏康恒化工有限公司 | 一种3-甲氧基-2-环己烯-1-酮的制备方法 |
CN103467376A (zh) * | 2013-08-19 | 2013-12-25 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种制备盐酸美普他酚关键杂质的新方法 |
CN105218388B (zh) * | 2015-10-26 | 2017-07-11 | 西北农林科技大学 | β‑羰基烯胺类化合物及作为制备植物病原菌抗菌剂的应用 |
CN109651250A (zh) * | 2018-12-20 | 2019-04-19 | 深圳市祥根生物科技有限公司 | 美普他酚杂质d盐酸盐制备方法 |
CN111303031B (zh) * | 2020-03-16 | 2022-04-01 | 北京四环科宝制药股份有限公司 | 一种盐酸美普他酚的晶型及制备方法 |
CN112094198A (zh) * | 2020-06-15 | 2020-12-18 | 南京红太阳医药研究院有限公司 | 一种n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸的合成方法 |
CN114507184B (zh) * | 2020-11-17 | 2024-02-13 | 好医生药业集团有限公司 | 1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法及其应用 |
-
2004
- 2004-04-07 CN CN 200410017499 patent/CN1271057C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1562975A (zh) | 2005-01-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103384663B (zh) | 用于制备安塞曲匹及其衍生物的中间体的合成 | |
CN114195661B (zh) | 一种苯磺酸米洛巴林的制备方法 | |
CN1271057C (zh) | 一种制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1h-氮杂䓬盐酸盐的方法 | |
CN107365275B (zh) | 高纯度的赛乐西帕 | |
CN101993407A (zh) | 用于制备西洛多辛的吲哚啉化合物及其制备方法 | |
CN114957101A (zh) | 一种3-芳基取代二哌啶酮及尼拉帕利的合成方法 | |
CN113717176B (zh) | 一种制备瑞马唑仑的方法 | |
JP6904519B2 (ja) | 抗腫瘍薬物ニラパリブの中間体を合成するための製造方法および中間体 | |
CN101531654A (zh) | 一种卢帕他定的制备方法 | |
CN103804225B (zh) | 合成(2e)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用 | |
CN103665084A (zh) | 一种制备醋酸阿比特龙的方法 | |
JP3563643B2 (ja) | イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法 | |
KR20040046274A (ko) | 올티프라즈(Oltipraz) 제조방법 | |
CN101298448B (zh) | 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2h-吡喃-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法 | |
CN112341433A (zh) | 一种氯雷他定的制备方法 | |
CN113336703A (zh) | 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成 | |
CN112778193B (zh) | 一种(s)-3-(4-氯苯基)-哌啶的合成方法 | |
CN111320622A (zh) | 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法 | |
CN114790178B (zh) | 一种噁拉戈利钠的制备方法 | |
CN104098556A (zh) | 一种新的利伐沙班的合成工艺 | |
CN116120163B (zh) | 一种贝派地酸的合成方法及其中间体 | |
CN112358447B (zh) | 7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法 | |
CN116283798B (zh) | 一种乌拉地尔的制备新方法 | |
CN101450946B (zh) | 齐拉西酮的合成方法 | |
CN109942584B (zh) | 一种Beclabuvir中间体的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060823 Termination date: 20100407 |