CN101450946B

CN101450946B - 齐拉西酮的合成方法

Info

Publication number: CN101450946B
Application number: CN2007101949146A
Authority: CN
Inventors: 王亚平; 郑国君; 唐方辉; 高建明; 徐雨航; 蔡刚华; 许德州
Original assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-12-06
Filing date: 2007-12-06
Publication date: 2010-12-15
Anticipated expiration: 2027-12-06
Also published as: CN101450946A

Abstract

本发明提供了一种合成齐拉西酮的新方法。该方法包括以下步骤：以2，5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后与N，N-二甲基二甲氧基甲胺缩合。所得中间体在草酸及乙二醇存在下转化成缩醛化合物。接着跟丙二酸二乙酯反应，然后脱羧、还原、环合得到关键中间体7。化合物7在酸性条件下脱保护得到醛8，醛8在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑反应得到齐拉西酮。本发明的反应容易控制而且简洁，原料易得，操作方便。

Description

齐拉西酮的合成方法

技术领域：

本发明涉及一种药物的合成方法，更具体而言，本发明涉及齐拉西酮的合成方法。

背景技术：

齐拉西酮为一种有效的抗精神病药物，并用于治疗各种疾病包括精神分裂症、焦虑症和偏头疼。盐酸齐拉西酮(Ziprasidone)为辉瑞公司开发的最新非典型广谱抗精神病药，用于治疗精神分裂症，属5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，特别是对5-HT A2/DA D2受体亲合力强。该药口服剂型和肌注剂型分别于1998年和2000年9月在瑞典上市。对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效；对精神分裂症相关症状(包括视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会)有效。与传统抗精神病药相比，该药除可改善阳性症状外，还可改善阴性症状，提高认知功能，不良反应特别是锥体外系症状大大减轻，耐受性明显提高；与已广泛使用的奥氮平、喹地平、利培酮等相比，本品对阴性症状疗效更好或相当，不引起体重增加和血清泌乳素水平升高，副作用小于现有的所有不典型抗精神病药。齐拉西酮其化学名为5-[2-[4-[1，2-苯并异噻唑-3-基]-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，其结构为：

以往公开的合成工艺有很多，但从起始原料与关键的反应步骤考查大致可分为以下两条制备路线。

方法一：以6-氯吲哚-2-酮为起始原料，经付克反应引入氯(或者溴)乙酰基，接着还原羰基得到5-(2-氯(或者溴)乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮，然后在碱存在下与1，2-苯并异噻唑-3-哌嗪基反应得到齐拉西酮。如：EP0568619；US5206366；US5388846；US4831031等。其反应式如下：

方法二：以2，5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后与叔丁氧基-双(二甲基胺基)甲烷缩合得到烯胺，接着与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑反应。然后与丙二酸酯反应再脱羧，最后用亚硫酸氢钠还原关环得到齐拉西酮。如：US6111105；US5359068。其反应式如下：

经对已知的上述方法经过认真的考查后发现：方法一采用了三乙基硅烷在三氟乙酸中还原羰基，这一步反应的成本相当高，导致成本相对偏高。而方法二虽然原料的成本比较低，但其中有几步反应收率太低，特别是最后一步用亚硫酸氢钠还原关环收率只有40％.因此，寻找一条更为方便、高效的生产途径就显得十分重要。

本发明所提供的合成工艺容易控制，而且简洁，原料易得，操作方便，并且成本较低。

发明内容

本发明要解决的问题是提供齐拉西酮的新的制备方法，以便更为安全、方便、高效的合成和工业化生产。

在一种实施方案中，本发明提供了齐拉西酮的制备方法，所述方法包括，在室温～50℃时，在适当的有机溶剂中，使2-(6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛、3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑以及三乙酰氧基硼氢化钠进行反应，

该反应的反应时间可以为2-8小时，优选为4小时。

反应温度优选为40℃到室温。

所述有机溶剂可以是任何适当的溶解但不与反应物反应的溶剂，包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、氯仿、DMF、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基吡咯烷酮等。

在上述实施方案的进一步实施方案中，2-(6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛通过以下方法进行制备：

在室温～50℃时，使5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮在酸性溶液中进行反应，

该反应的反应时间可以为6-24小时，优选为8小时；

反应温度优选为40℃。

所述酸性溶液优选为3N HCl或乙酸和3N HCl的混合溶液。

在上述实施方案的更进一步的实施方案中，5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮通过以下方法进行制备：

使2-(5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯与铁粉在乙酸中反应，

优选2-(5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯与铁粉的摩尔比为1∶1～10，更优选为1～4。

反应时间可以为1～4小时，优选为2小时。

该反应可以在50～100℃下进行。

在上述实施方案的更进一步实施方案中，2-(5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯可以通过以下方法进行制备：

在适当的有机溶剂中，使2-(5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯、无机卤化物及水进行反应，

优选在该反应中，2-(5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯、无机卤化物与水的摩尔比为1∶1～5∶1～5，更优选为1∶3∶3；

该反应的反应时间可以为10～24小时，优选为15小时。

上述的有机溶剂可以是，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等。

优选该反应在90～120℃下进行。

优选所述无机卤化物为碱金属或者碱土金属卤化物，更优选为碱金属或者碱土金属的氯化物或溴化物，最优选为氯化钠或者氯化镁。

在上述实施方案的更进一步实施方案中，2-(5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯可以通过以下方法进行制备：

在30～100℃时，在适当的有机溶剂中，使2-(2，5-二氯-4-硝基苄基)-1，3-二氧戊环、丙二酸二乙酯、氢化钠及氯化亚铜进行反应，

优选在该反应中，2-(2，5-二氯-4-硝基苄基)-1，3-二氧戊环、丙二酸二乙酯、氢化钠及氯化亚铜的摩尔比为1∶1～5∶1～5∶1～3，更优选为1∶3∶3∶1；

该反应的反应时间可以为5～20小时，优选为15小时；

优选反应温度为45℃。

上述的有机溶剂可以是二氧六环、苯、甲苯、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等。

在上述实施方案的更进一步实施方案中，2-(2，5-二氯-4-硝基苄基)-1，3-二氧戊环可以通过以下方法进行制备：

在50～120℃时，在适当的有机溶剂中，使2-(2，5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺、草酸和乙二醇进行反应，

在该反应中，优选2-(2，5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺、草酸和乙二醇的摩尔比为1∶1～3∶1～10，更优选为1∶2∶6；

反应时间为5～10小时，优选为8小时。

上述的有机溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、二氯乙烷、四氯乙烷、氯仿等。

在上述实施方案的更进一步实施方案中，2-(2，5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺可以通过以下方法进行制备：

在适当的有机溶剂中，以2，5-二氯-4-硝基甲苯及二甲氧基-N，N-二甲基甲胺为原料进行反应，

在该反应中，优选2，5-二氯-4-硝基甲苯与二甲氧基-N，N-二甲基甲胺的摩尔比为1∶1～3，更优选为1∶2；

该反应的反应时间可以为1～5小时，优选为3小时。

反应温度可以为80～150℃，优选为100～120℃。

上述的有机溶剂可以是DMF、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。

在上述实施方案的更进一步实施方案中，2，5-二氯-4-硝基甲苯可以通过以下方法进行制备：在浓硫酸、乙酸酐、乙酸或它们的混合溶剂中，在0～50℃时，以2，5-二氯甲苯及发烟硝酸为原料进行反应，

在该反应中，优选2，5-二氯甲苯与发烟硝酸的摩尔比为1∶1～1.5，更优选为1∶1.05；

该反应的反应时间可以为1～4小时，优选为2.5小时。

本发明的反应路线可以概括如下：

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例一：制备合成2，5-二氯-4-硝基甲苯

向一个配有机械搅拌和冷凝器的温度计的500ml的烧瓶中，加入2，5-二氯甲苯100g，浓硫酸50ml开启搅拌冷却至10℃。在另外的烧杯中量取浓硫酸80ml再称发烟硝酸43.2g(95％)向烧杯中滴加，注意冷却降温。把混合好的混酸加入到100ml的滴液漏斗中再向500ml的烧瓶中缓慢滴加，刚开始控制温度在10-15℃，当固体析出时再缓慢升至25℃左右。保持在这一温度下加完。加完后在35℃下继续搅拌2小时后倒入冰水中冰解。析出的固体抽滤，得到的固体再用150ml的乙醇重结晶。得产物(80g，收率63％).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.44(s，3H，CH₃)，7.43(s，1H，ArH)，7.93(s，1H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：19.3，123.7，125.7，132.6，133.3，143.0，145.5；Ms：M＝205，Found：205(M⁺)，207(M⁺+2)；IR(film，cm^-1)：3097，1568，1524，1460，1349，1082，890，827，752，716，953，545.

实施例二：制备2-(2，5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺

向一个配有机械搅拌和冷凝器的温度计的300ml的烧瓶中，加入2，5-二氯-4-硝基甲苯33.8g，二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(29.3g，1.5eq)，DMF70ml，加完搅拌回流温度大约维持在120度左右，反应4小时。停止加热，冷却到100度把反应液倒入到150ml的水中洗涤，有紫褐色固体析出。抽滤滤饼用水洗涤压干。固体在90度下烘干。得产物(40g，收率93％).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.00(s，6H，2NCH₃)，5.29(d，J＝13.2Hz，1H，CH＝)，7.07(d，J＝13.2Hz，1H，NCH＝)，7.34(s，1H，ArH)，8.03(s，1H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，d-DMSO)δ：42.1，42.6，88.3，122.2，124.5，125.6，127.5，138.0，145.3，148.5；Ms：M＝260，Found(260，M⁺)，(262，M+2)；IR(film，cm^-1)：2917，1633，1574，1430，1323，1284，1207，1106，1063，954，868，787.

实施例三：制备2-(2，5二氯-4-硝基苄基)-1，3-二氧戊环

向一个配有机械搅拌和冷凝器的温度计的300ml的烧瓶中依次加入2-(2，5-二氯-4-硝基苯)-N，N-二甲基乙烯胺(40g)，甲苯80ml草酸(38.6g，2eq)，乙二醇38g。加完搅拌回流8小时。反应完毕后把反应液加入到100ml的水中洗涤，再用200ml的乙酸乙脂萃取，收集有机层，有机层再用100ml的水洗涤。有机层再用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，剩余物用50ml乙酸乙脂和100ml的正己烷的混和溶剂重结晶，得到产品(22g，收率52％).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.16(d，J＝4.6Hz，2H，CH₂)，3.86-3.90(m，2H，OCH₂)，3.95-3.99(m，2H，OCH₂)，5.15(t，J＝4.6Hz，1H，CH)，7.58(s，1H，ArH)，7.95(s，1H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，d-DMSO)δ36.9，64.4(2C)，101.7，123.3，126.0，133.0，134.2，140.9，146.2；MsM＝277，Found 277(M⁺)，279(M⁺+2)；IR(film，cm-1)：3086，2899，2372，1566，1521，1340，1131，1082，1027，991，937，834，665.

实施例四：制备2-(5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯

向一个配有机械搅拌和冷凝器的温度计的300ml的烧瓶中(氮气保护)依次加入DMF100ml和8.42g的氢化钠(60％，3eq)。加完后开启搅拌，在室温下缓慢滴加丙二酸二乙脂(33.7g 3eq)，加完温度升至40度保温半小时。再向烧瓶中依次加入氯化亚铜(6.94g，1eq)，2-(2，5-二氯-4-硝基苄基)-1，3-二氧戊环19.5g，加完控制反应温度在45度反应，反应15小时。用HPLC监测，至反应中没有原料停止反应。把反应液加入到由200ml乙酸乙脂和150ml盐水的混合液中洗涤萃取。分出有机层，有机层再用100ml的盐水洗涤两次后用无水硫酸镁干燥。脱出溶剂，经柱层析分离得到20克的淡黄色固体，收率70％。¹H NMR(400MHz，d-DMSO)δ1.19(t，J＝7.2Hz，6H，2CH₃)，3.15(d，J＝4.6Hz，2H，CH₂)，3.77-3.88(m，4H，2OCH₂)，4.18(q，J＝7.2Hz，4H，2OCH₂)，5.11(t，J＝4.6Hz，1H，CH)，5.40(s，1H，CH)，7.56(s，1H，ArH)，8.22(s，1H，ArH)；¹³C NMR(d-DMSO，100MHz)δ14.2(2C)，37.6，54.7，62.2(2C)64.9(2C)，102.3，126.1，127.2，134.6，135.7，140.9，147.6，167.0(2C)；Ms(+C，ESI)M＝401，Found 402(M+1)，419(M+1+H₂O)，421(M+3+H₂O)；IR(film，cm-1)：2994，2906，2862，1746，1528，1477，1403，1357，1308，1237，1166，1042，983，942，900，862，8012，748，495.

实施例五：制备化合物2-(5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯

向一个配有机械搅拌和冷凝器的温度计的500ml的烧瓶中依次加入DMSO85ml，2-(5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(32.1g)。开启搅拌，在加入氯化钠20克(4当量)、水6克(4当量)，控制反应温度100度，反应14小时，用HPLC监测原料点无变化时停止反应。把反应液加入到由200ml乙酸乙脂和150ml盐水的混合液中洗涤萃取。分出有机层，有机层再用100ml的盐水洗涤两次后，用无水硫酸镁干燥。脱除溶剂，经柱层析分离得到18克的淡黄色固体。收率69％¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，3.18(d，J＝4.6Hz，2H，CH₂)，3.84-3.97(m，4H，2OCH₂)，3.99(s，2H，CH₂)，4.16(q，J＝7.2Hz，4H，OCH₂)，5.16(t，J＝4.6Hz，1H，CH)，7.36(s，1H，ArH)，8.15(s，1H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃，)δ14.1，37.8，39.4，61.4，65.1(2C)，102.4，126.1，128.2，134.4，136.4，140.5，147.5，169.6；Ms(-C，ESI)M＝329，Found 328(M-1)，330(M-1+2)；IR(film，cm-1)：2982，2896，1726，1525，1343，1201，1134，1035，841，709，498.

实施例六：制备化合物5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮

向一个配有机械搅拌和冷凝器的温度计的300ml的烧瓶中依次加入冰醋酸100ml，2-(5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-4-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯(26.3g)，分批次缓慢加入铁粉31g，加完温度升到90度反应半小时。在减压下蒸除大部分的冰醋酸，剩余物120ml用乙酸乙酯溶解过滤，滤饼再用50ml的乙酸乙脂洗涤。合并有机层用50ml的1N盐酸洗涤三次，再用100ml的盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下脱除溶剂得到一淡黄色固体，用60ml正己烷+40ml乙酸乙脂重结晶得到产物(16g，收率80％)。¹H NMR(400MHz，d-DMSO)δ2.96(d，J＝4.8Hz，2H，CH₂)，3.49(s，2H，CH₂)，3.78-3.84(m，2H，OCH₂)，3.89-3.95(m，2H，OCH₂)，5.00(t，J＝4.8Hz，1H，CH)，6.84(s，1H，ArH)，7.22(s，1H，ArH)，10.44(s，1H，NH)；¹³C NMR(d-DMSO，100MHz)δ35.3，37.0，64.2(2C)，102.7，109.3，124.9，126.0，127.6，131.7，143.6，176.2；Ms(-C，ESI)：M＝253，Found 252(M-1)，254(M-1+2)；IR(film，cm-1)3157，2884，1719，1630，1484，1314，1131，1045，1002，838，691，572.

实施例七：制备化合物2-(6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛

向一个配有机械搅拌和冷凝器的温度计的300ml的烧瓶中依次加入5-((1，3-二氧戊环-2-基)-甲基)-6-氯吲哚-2-酮(9g)，冰醋酸50ml水50ml加完搅拌。在室温下再把配好的20ml的浓盐酸(36％)和100ml的水的混合液向烧瓶中滴加。加完把温度升到40度，反应8小时。用HPLC检测已无原料时停止反应。把反应液倒入200ml的水中洗涤抽滤，滤饼用50ml的水洗三次。收集滤饼烘干得到淡黄色产品(7g，收率92％).¹H NMR(400MHz，d-DMSO)δ3.51(s，2H，CH₂)，3.87(s，2H，CH₂)，6.89(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)，9.69(s，1H，CHO)，10.51(s，1H，NH)；¹³C NMR(d-DMSO，100MHz)δ35.8，47.7，110.0，124.0，125.8，128.3，132.6，144.7，176.7，199.9；Ms(-C，ESI)：M＝209，Found 208(M-1)，210(M-1+2)；IR(film，cm-1)3203，2844，2365，1721，1626，1485，1384，1315，1248，1000，933，866，755，661，557.

实施例八：制备齐拉西酮

向一个配有机械搅拌和冷凝器的温度计的300ml的烧瓶中(氮气保护)依次加入3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑(10g)、二氯甲烷80ml、2-(6-氯-2-羰基吲哚-5-基)乙醛(9.5g，1eq)，加完搅拌回流2小时。停止加热，冷却到室温后再把三乙酰氧基硼氢化钠10.8g(1.1当量)加入其中。反应2小时后，在减压条件下把溶剂蒸除。再加入50ml的水洗涤抽滤，用40ml的四氢呋喃重结晶。得成品(11g，收率70％).¹H NMR(d-DMSO，400MHz)δ2.53-2.57(m，2H，CH₂)，2.69(s，br，4H)，2.83-2.87(m，2H，CH₂)，3.60(s，br，6H)，6.81(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)，7.41-7.45(m，2H，ArH)，7.54-7.58(m，2H，ArH)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，10.41(s，1H，NH)；¹³C NMR(d-DMSO，100MHz)δ30.5，35.8，50.1(2C)，52.9(2C)，58.7，110.0，121.5，124.6，124.9，125.7，127.3，127.8，128.3，130.3，131.7，143.7，152.5，164.0，176.7；Ms(+C，ESI)：M＝412，Found 413(M+1)，415(M+3)；IR(film，cm-1)3438，2930，2675，2603，1715，1630，1491，1381，1295，1250，1176，978，745.