CN1898236A - 制备齐拉西酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了由1，2－苯并噻唑－3－哌嗪基(BITP)和5－(2－氯乙基)－6－1，3－二氢－吲哚－2(2H)酮(CEI)用各种溶剂、碱和助催化剂制备齐拉西酮的方法。
Description
相关申请
本申请要求保护2003年10月24日提交的序列号为60/514,096和2003年10月28日提交的序列号为60/515,328的美国临时申请的权益，两者所有的内容结合到本文中。
发明领域
本发明涉及齐拉西酮的制备方法。
发明背景
齐拉西酮为一种抗精神病药物，其在化学上与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物无关。齐拉西酮的化学名称如下：5-[2-[4-1，2-苯并异噻唑-3-基]-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，结构为：
齐拉西酮给予宿主如哺乳动物，优选人类，用来治疗精神障碍如精神分裂症。在WO 03/070246、WO 01/91756中公开了齐拉西酮的其它用途，通过引用结合到本文中。在美国专利No.6,150,366和EP 0 965 343 A2中公开了制备平均粒径等于或小于85微米的齐拉西酮盐酸盐一水合物的方法。
齐拉西酮以名称GEODON作为口服胶囊和注射用药物已上市。GEODON胶囊包含齐拉西酮的一水合物盐酸盐，并有20、40、60和80mg剂型。注射用GEODON包含齐拉西酮甲磺酸盐三水合物的冻干形式，并含有20mg碱形式的齐拉西酮。
在美国专利4,831,031中公开了一种制备齐拉西酮(“ZPR”)样化合物的方法。在专利‘031的实施例16中，齐拉西酮通过在甲基-异-丁基-酮中，Na2CO3作为碱，在催化量的碘化钠(“NaI”)存在下，1，2-苯并异噻唑-3-哌嗪基(“BITP”)和5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2(2H)-酮(“CEI”)之间进行亲核反应制得。反应粗产物经色谱法纯化后的产率为～20％。
美国专利Nos.5,206,366和5,388,846公开了一种制备齐拉西酮的方法，所述方法为使BITP游离碱或其盐酸盐在水中，在没有有机溶剂的情况下与CEI反应。在专利‘846实施例1中，在5倍体积的水中碳酸钠溶液与CEI和BITP盐酸盐混合。然后将混合物加热回流搅拌反应13小时，然后在室温下打浆1小时。然后将所得产物进行后处理。粗品通过在异丙醇(“IPA”)中打浆，并在四氢呋喃(“THF”)中结晶纯化。产率为83.8％(反应+结晶)，晶状固体的纯度为99.7％。
在专利‘366实施例1中，齐拉西酮由以下反应制得：将BITP游离碱在5倍体积的水、碳酸钠和CEI的反应混合物在没有有机溶剂的情况下在100℃反应16小时。大约回流16小时后，将反应混合物冷至室温，搅拌约1小时，然后过滤。所得粗品产率为91％，纯度为94.5％。
在美国专利No.5,312,925(EP05686191)的实验部分，将碳酸盐在5倍体积水中的溶液与BITP和CEI混合，所得浆液加热回流14小时。然后冷却反应混合物，过滤。湿产物在异丙醇中重新打浆，在室温下反应2小时。
在WO 03/070246的第35页，含有少量脱氯杂质的齐拉西酮通过以下方法制备：将CEI与BITP在水中，在碳酸盐存在下，在回流温度反应约1天。冷却后，将所得固体在异丙醇中打浆，用THF重结晶。通过在反应前纯化CEI来控制杂质的水平。
WO 01/91756公开了被称作s-甲基-二氢-齐拉西酮的齐拉西酮的衍生物。其中提供的唯一的实施例以二氢-齐拉西酮为起始原料。
WO 00/59489公开了齐拉西酮的代谢产物，特别是齐拉西酮亚砜和齐拉西酮砜。WO 00/59489中提供的实施例为现在式时态，即预言的(are in the present tense，i.e.，prophetic)。WO 00/59489中齐拉西酮基本上以美国专利No.4,831,031中的方式制备。然后通过用过氧化物氧化得到亚砜和砜。
WO 00/72847公开了包含齐拉西酮游离碱或药学可接受齐拉西酮酸加成盐、水、聚山梨酸酯、增粘剂和胶体二氧化硅的齐拉西酮药用组合物。
BITP与CEI的反应经常产生杂质并且产率低，包括由于BITP和CEI的未消耗完而产生杂质。除在水中反应之外，一直很难找到BITP和CEI反应的合适的有机溶剂。例如，在美国专利No.4,831,031中，其中用了MIK，产率只有20％。在本领域中，需要BITP与CEI进行反应所需的有机溶剂。
即使在水中发生反应，这些反应的重复进行导致BITP消耗不完，并且未被消耗的BITP的HPLC面积百分率为CEI水平的10倍。剩余的CEI和BITP的水平差异是成问题的，因为如果CEI已消耗完，剩余的BITP就无法再反应。剩余的BITP成为杂质，并导致产率下降。在本领域中需要另外的制备齐拉西酮的方法，所述方法可提高产率并消耗掉大部分的CEI和BITP。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI在水中，在碱和非碱性离子添加剂存在下反应，得到齐拉西酮，然后回收齐拉西酮。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI在碱和水的反应混合物中反应，其中在反应混合物中加入有机溶剂，用以加快反应速率或改善纯度图谱(purity profile)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI在丙三醇中，在碱存在下反应，然后回收齐拉西酮。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI在极性有机溶剂中，在碱和多于0.5摩尔的助催化剂存在下，得到齐拉西酮，然后回收齐拉西酮。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI在环丁砜中，在碱存在下反应，然后回收齐拉西酮。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI在甲苯中，在碱存在下反应，然后回收齐拉西酮。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI反应，然后回收齐拉西酮，其中所述反应在高于十水碳酸钠的熔点但低于无水碳酸钠的熔点的温度下，在十水碳酸钠存在下进行。
在另一个实施方案中，齐拉西酮被转化为其药学可接受盐，优选盐酸盐。
附图简述
图1提供了通过‘846专利中的方法和本发明的方法进行反应的实例的比较
发明详述
本文中所用的术语“CEI”是指5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2(2H)-酮。本文中所用的术语“BITP”是指1，2-苯并异噻唑-3-哌嗪基。
本发明提供了适于制备齐拉西酮的方法。这些方法可适于工业生产。本发明公开了提供CEI与BITP反应的合适的产率的有机溶剂，特别是甲苯、环丁砜(硫杂环戊烷-1，1-二氧化物)、正丁醇和丙三醇。碳酸钠可溶于所有四种溶剂，而CEI不可以，因此，提供了一种其中所用碱不会破坏CEI的浆液反应。这些溶剂是通过广泛而艰难的找寻才得到的，因为大多数其它的有机溶剂所得的产率有限。除了发现该方法的有机溶剂之外，还发现了改善在水中进行反应的方法的多种方式。
在一个实施方案中，本发明提供了制备齐拉西酮的方法，所述方法为将BITP或其盐与CEI在水中，在碱和非碱性离子添加剂存在下反应。本文所用的术语“非碱性离子添加剂”是指在水中的溶解不会产生碱的水可溶性盐。这种添加剂的实例包括氯化物(卤化物)(由盐酸产生)、硝酸盐(由硝酸产生)和硫酸盐(由硫酸产生)。优选的盐包括碱金属和碱土金属盐，如氯化钠和硫酸钠。但是该术语不包括碘化钠。一个碱性盐试剂的实例为碳酸钠，其碳酸盐阴离子为碱性的。优选的反应温度为约80℃至约回流温度，约回流温度为优选的。为了提高反应速率，除非碱性无机盐试剂外，该实施方案还需要用碱。在一个优选的实施方案中，所述碱被分批加入，即，至少在不同的时间分独立的两批，更优选地，至少在不同的时间分独立的四批加入。优选的碱为碳酸钠或碳酸钾。
图1提供了比较的实例，以‘846专利中的方式并在非碱性无机盐的存在下进行反应。用硫酸钠反应9小时后的结果优于不用硫酸钠反应16小时的结果。在硫酸钠存在下，9小时后，CEI和BITP(HPLC面积百分比)的剩余量是相同的。但是，在没有硫酸钠的情况下，剩余BITP与CEI的比率为3∶1(HPLC面积百分比)，因为没有剩下足够的CEI与BITP反应，所以很难消耗掉所有的BITP。
本发明还提供了合成齐拉西酮的方法，所述方法为在碱存在下，在水和有机溶剂约9∶1(v/v)的混合物中，将BITP或BITP盐与CEI反应。另外要加入约5％-约15％，更优选约10％体积的正丁醇，可使大部分BITP和CEI基本上被反应完。优选地，有机溶剂选自C1-C5醇。更优选地，所述醇为正丁醇。在没有正丁醇的情况下，许多BITP未被反应，大多数CEI被反应。在一个优选的实施方案中，碱被分批加入，即至少在不同的时间分独立的两批，更优选地，至少在不同的时间分独立的四批加入。表I中显示了比较实验：
表I(在碳酸钠存在下进行反应)
| 实验 | 溶剂 | 时间 | HPLC面积百分比 | |||
| BITP | CEI | ZPR | ||||
| 1 | 反应混合物 | 水 | 15小时 | 14.5 | 2.16 | 79.7 |
| 固体 | 94.22 | |||||
| 2 | 反应混合物 | 水∶正丁醇＝9∶1 | 35小时 | 2.8 | 0.66 | 88.03 |
| 固体 | 1.9 | 0.5 | 93.6 | |||
| 3(实验3) | 反应混合物 | 水∶正丁醇＝8∶2 | 25小时 | 13.1 | 3.8 | 74.8 |
| 固体 | 90.77 | |||||
| 4(实验4) | 反应混合物 | 水∶正丁醇＝7∶3 | 28小时 | 12.7 | 3.5 | 78.1 |
| 固体 | 98.11 | |||||
在另一方面，本发明提供了在丙三醇中，在碱存在下，任选在非碱性离子添加剂存在下，制备齐拉西酮的方法。所用碱为可溶于丙三醇的有机或无机碱，如Na2CO3。在一个优选的实施方案中，所述碱被分批加入，即至少在不同的时间分独立的两批，更优选地，至少在不同的时间分独立的四批加入。优选的反应温度为约80℃-约140℃，更优选地为约100℃-约120℃。在丙三醇中反应速度比只在水中的反应速度快。丙三醇为少数几个被发现适于该反应的有机溶剂之一。表II中示例了一些实例：
表II
| 实验编 | 溶剂 | 碱 | 时间 | HPLC面积百分比 | |||||
| BITP | CEI | ZPR | 1.4 | 1.59 | |||||
| 1(实验2) | 反应混合物 | 丙三醇 | Na2CO3 | 1小时45分钟 | 11.75 | 4.3 | 64.8 | ||
| 固体 | 2.7 | 1.2 | 89.03 | 1.2 | 0.6 | ||||
| 2 | 反应混合物 | 丙三醇 | Na2CO3 | 9小时 | 4.6 | 5.3 | 75.9 | 1.5 | 0.9 |
| 固体 | 0.9 | 0.55 | 89.8 | 1.5 | 1.5 | ||||
本发明还提供了在极性溶剂如C1-C5醇或二醇(包括二醇醚)中，在碱与高于催化量如至少为50％摩尔当量，更优选一当量的助催化剂存在下，制备齐拉西酮的方法。优选地，所述醇为正丁醇、异丁醇、1-戊醇或戊醇的任一异构体。也可用二醇醚，优选为或小于C12，更优选为或小于C6。在一个优选的实施方案中，所述碱被分批加入，即至少在不同的时间分独立的两批，更优选地，至少在不同的时间分独立的四批加入。助催化剂为一种本身为弱催化剂，但可显著增强给定催化剂的活性的化学品，其在此处为碱。至于极性溶剂，是指极性指数等于或大于正丁醇的极性指数(4.0)的溶剂。这种助催化剂的实例包括溴化/碘化钠和钾。在一个优选的实施方案中，约1当量的NaI作为反应的助催化剂。当所用的NaI为应该是催化量的约1当量或更多时，转化率较高且反应纯度图谱比单独使用Na2CO3有显著的改善。优选的反应温度为约80℃-约140℃，更优选为约100℃-约120℃。表III显示了在正丁醇中制备齐拉西酮的比较的实例：
表III(HPLC面积百分数)
| 实验编号 | NaI，eq. | Eq.CEI | 时间 | BITP | CEI | ZPR | 1.4 | 1.59 |
| 1 | 20％摩尔 | 1.5 | 25小时 | 7.8 | 10.7 | 76.6 | ||
| 2 | 0.9mol | 1.5 | 85小时 | 0.3 | 1.05 | 86.3 | 0.5 | 0.4 |
在另一方面，本发明提供了在环丁砜中，在碱存在下，将BITP或其盐与CEI反应制备齐拉西酮的方法。所述反应优选在约70℃-约140℃温度下进行，更优选在约75℃-约120℃，最优选在约85℃-约110℃进行。所述反应优选在助催化剂，如NaI、NaBr、KBr或KI中进行。所述助催化剂的量优选为反应物的约20％-约100％摩尔比率。在一个优选的实施方案中，所述碱被分批加入，即至少在不同的时间分独立的两批，更优选地，至少在不同的时间分独立的四批加入。
在另一方面，本发明提供了在甲苯中，在碱存在下，将BITP或其盐与CEI反应制备齐拉西酮的方法。所述反应优选在助催化剂如NaI、NaBr、KBr或KI存在下进行。优选的助催化剂为NaI，其优选用量为约0.3-约2当量，更优选为约0.5-约1.5当量，最优选为约1当量。所述反应优选在约70℃-约回流温度下进行，更优选在约85℃-约回流温度下进行，最优选在约回流温度下进行。所述反应在碱存在下进行，优选Na2CO3。在一个优选的实施方案中，所述碱被分批加入，即至少在不同的时间分独立的两批，更优选地，至少在不同的时间分独立的四批加入。
在制备齐拉西酮时，经常用碱来加速BITP和CEI之间的反应。工业规模要考虑的一个反应方面为起始原料CEI对碱性反应条件的反应性。碱或CEI在溶剂中的低溶解度是有利的，因为这使得碱较容易与CEI分离，即优选的溶剂为CEI或碱之一在其中不溶解的溶剂。例如，CEI不溶于丙三醇，而碱可以部分溶解。如果CEI和碱都可溶于反应混合物，CEI可被分解为副产物并可增加杂质的量。分批加入碱通过防止碱相对于CEI过量，进一步保护CEI。至于分批是指将碱分为分开的部分加入，至少两部分，更优选约4部分加入。当前面的部分被消耗到合适的程度时，再加入后面的部分。本发明还提供了通过连续进料使碱保持基本上恒定的水平，以使碱的量相对于CEI保持低比例的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了用十水碳酸钠作为碱的方法。十水碳酸钠的熔点大大低于无水碳酸钠的熔点，因此可使反应物与液体碳酸钠而不是固体碳酸钠进行反应。
在上述反应之后，齐拉西酮可通过常规技术回收，如过滤、离心分离、倾析等。回收的产物可用合适的溶剂洗涤，或进一步打浆或从溶剂中重结晶。合适的打浆溶剂为C1-C4醇如异丙醇。合适的重结晶溶剂为THF。
本发明的方法可以这种方式进行，以减少终产物中的脱氯杂质。可对起始氯化反应物进行纯化以除去脱氯杂质，如WO 03/070246中所公开，通过引用结合到本文中。优选地，按WO 03/070246中的方法计算，所用的CEI中脱氯杂质的含量不超过约0.3％，更优选不超过约0.15％，最优选不超过约0.03％。优选地，按WO 03/070246中的方法计算，制得的齐拉西酮中脱氯杂质的含量不超过1000ppm，更优选不超过500ppm，最优选不超过100ppm。
本发明的方法还可用于通过氧化制得的齐拉西酮，制备WO00/59489中的齐拉西酮砜或亚砜。
回收的齐拉西酮可被转化为齐拉西酮盐酸盐半水合物，如美国专利No.4,831,031实施例16(13列，13行)中所公开。在美国专利No.5,312,925和EP 0 586 181 A1中公开了齐拉西酮一水合物。该一水合物进行了XRD、IR和水含量鉴定。据报道，一水合物中的水含量的重量百分比为3.8％-4.5％盐酸齐拉西酮一水合物由齐拉西酮无水碱制备。另外，制得的齐拉西酮可转化为2003年6月3日提交的目前尚未批准的暂时申请No.60/475,806、2003年7月16日提交的No.60/487,913和2003年8月13日提交的No.60/494,970中的多晶型物中的一种。所有这些专利通过引用结合到本文中。
另外，该产物可被转化为药学可接受盐如甲磺酸盐。齐拉西酮的甲磺酸盐，包括一水合物和三水合物，公开于美国专利Nos.6,110,918和5,245,765中。
本发明的药物制剂包含齐拉西酮的药学可接受盐的晶体和/或无定形多晶型形式。除活性成份外，本发明的药物制剂还包含一种或多种辅料。制剂中辅料的加入有多种目的。
稀释剂增加固体药用组合物体积，并可使包含组合物的药物剂型易于患者和施药者操作。固体组合物的稀释剂包括，如微晶纤维素(如β型和Avicel)、超细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、蔗糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、三价磷酸钙、白陶土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
被压成剂型如片剂的固体药用组合物，可包含辅料，该辅料的功能为在压制后帮助活性成份和其它辅料结合在一起。固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(如聚羧乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(如Kollidon、Plasdone)、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
通过向组合物中加入崩解剂，可增加压制的固体药用组合物在患者胃中的溶出率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(如Explotab)和淀粉。
可加入助流剂改善非压制固体组合物的流动性并改善剂量的准确度。可做为助流剂的辅料包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和三价磷酸钙。
当剂型如片剂是由粉状组合物压制而得时，组合物受到来自冲头和冲模的压力。一些辅料和活性成份具有黏附在冲头和冲模的倾向，这会引起产品具有凹痕或其它表面不规则情况。可向组合物中加入润滑剂降低黏附并使产品容易从冲模释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸棕榈酸甘油脂、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂使患者感觉剂型更可口。可包含在本发明的组合物中的药剂中常用的调味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
为了改善药品的外观和/或使患者容易区分产品和剂量水平，也可用任何药学可接受着色剂对固体和液体组合物进行染色。
在本发明的液体药用组合物中，齐拉西酮和任何其它固体辅料被溶于或悬浮于液体载体，如水、植物油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇或丙三醇。
为了使不溶于液状载体的活性成份或其它辅料均匀分散于该组合物中，液体药用组合物可包含乳化剂。可用于本发明的液体组合物的乳化剂包括，如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、鹿角菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和十六醇。
为了改善产品的口感和/或覆盖在胃肠道内表面，本发明的液体药用组合物还可包含粘度增强剂。这种粘度增强剂包括阿拉伯胶、海藻酸、皂土、卡波姆、羧基纤维素钙或钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯、藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、西黄蓍胶和黄原胶。
可加入甜味剂如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和转化糖以改善口味。
为了改善保存稳定性，可加入安全摄入水平的防腐剂和螯合剂如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁羟茴醚和乙二胺四乙酸。
依照本发明，液体组合物还可包含缓冲液如葡萄糖酸(guconicacid)、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠(sodium guconate)、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。辅料的选择和用量可通过制剂专家根据经验并参考本领域中的标准程序和参考文献很容易被确定。
本发明的固体组合物包括粉状、粒状、聚集状和紧密结合的组合物。本发明的剂型包括适于口服、含服、直肠给药、胃肠外给药(包括皮下给药、肌内给药和静脉给药)、吸入给药和眼部给药的剂型。虽然在任何给定情况下，最合适的给药方式取决于被治疗的病症的性质和严重性，但本发明的最优选的给药途径为口服。剂型可方便地以单位剂量存在，并可由药学领域中任何众所周知的方法制备。
剂型包括固体剂型如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、囊剂、含片和锭剂，还有液体糖浆剂、混悬剂和酏剂。
本发明的剂型可为包含组合物的胶囊剂，优选本发明的粉状或粒状固体组合物，包含在硬或软的外壳内。外壳可由明胶制备，任选包含增塑剂如丙三醇和山梨醇，和遮光剂或着色剂。
活性成份和辅料可根据本领域中已知的方法配制成组合物和剂型。
用于压片或填充胶囊的组合物可由湿法制粒制备。在湿法制粒中，一些或所有活性成份和辅料以粉末形式混合，然后在液体存在下，典型地，所述液体为水，被进一步混合使粉末团成粒料。将粒料过筛和/或研磨、干燥，然后过筛和/或研磨为所需的粒径。然后进行压片，或在压片前加入其它辅料如助流剂和/或润滑剂。
压片用组合物可常规地由干法混合制备。例如，活性成份和辅料的混合组合物可被压制为块状预压片物或层状物，然后碎成紧密结合的粒料。然后可将该粒料压制为片剂。
作为干法制粒的可选择的方法，可用直接压片技术将混合的组合物直接压制为压缩剂型。直接压片产生更为均匀的无颗粒的片剂。特别适合于直接压片的辅料包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物和胶体二氧化硅。对直接压片的这些辅料和其它辅料的适当的应用为本领域中特别是在直接压片制剂攻关方面有经验和技术的人员是已知的。
本发明的胶囊填充物可包括任何前述的关于片剂的混合物和粒料，但是它们不经过最终的压片步骤。
当制备注射用(胃肠外的)药用组合物时，溶液和混悬液需灭菌处理，优选被制为对血液等渗的。注射剂可用本领域中的常用载体。例如，注射剂的载体包括但不限于，水、乙醇、丙二醇、乙氧化的异硬脂醇(ethoxylated isostearyl alcohol)、聚氧化的(polyoxylated)异硬酯醇和聚氧乙烯去水山梨醇的脂肪酸酯。具备一点经验或没有经验的本领域中普通技术人员都可容易地确定使注射剂等渗的氯化钠、葡萄糖或丙三醇的所需的量。可加入另外的成份，如增溶剂(dissolvingagents)、缓冲剂和镇痛剂。
本发明的固体组合物包括粉状、粒状、聚集状和紧密结合的组合物。本发明的剂型包括适于口服、含服、直肠给药、胃肠外给药(包括皮下给药、肌内给药和静脉给药)、吸入给药和眼部给药的剂型。虽然在任何给定情况下，最合适的给药途径取决于被治疗的病症的性质和严重性，但本发明的最优选的给药途径为口服。剂型可方便地以单位剂量存在，并可由药学领域中任何众所周知的方法制备。
本发明的制剂可包含其它精神病药物如舍曲林、帕罗西汀、氟西汀等。
GEODON的剂量可用作指导。本发明的口服剂型优选为剂量为约10mg-约160mg的口服胶囊剂，更优选约20mg-约80mg，最优选为20、40、60和80mg的胶囊剂。
HPLC条件：
柱子-C8
流动相-乙酸铵与甲醇的梯度溶液
流速-1ml/min
检测-UV在242nm
注射体积-100ml
样本浓度-0.04mg/ml
实施例
1在n-BuOH中用0.9mol NaI制备ZPR。
在三颈烧瓶中加入n-BuOH(50ml)和1，2-苯并异噻唑-3-哌嗪基盐酸盐(BITP HCl)(5.6g，0.022mol)，所得浆液在100℃加热。在110℃，向浆液中加入Na2CO3(11.6g)、NaI(3g)和5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2(2H)-酮(CEI)(7.5g，0.032mol)。加热持续8.5小时。反应冷却后，过滤产物，用己烷和水洗涤，在60℃干燥。干燥的产物重8.12g，HPLC纯度92.7％。
2.在丙三醇中制备ZPR
在三颈烧瓶中加入BITP HCl(25g，0.098mol)、丙三醇(62ml)、Na2CO3(13g)，将混合物搅拌10分钟。在反应混合物中加入CEI(5.9g)，然后在115-120℃加热反应混合物3小时。3小时后，反应基本完全；冷至室温后，滤出固体，在水中研磨，干燥。干燥的固体重42g，纯度为89.03％。
3.在水/Na2CO3/Na2SO4中制备ZPR
在三颈烧瓶中加入BITP HCl(10g)、CEI(10.35g)、Na2CO3(14.1g)、Na2SO4(40g)和水(50.7g)，将反应混合物加热回流9小时。回流9小时后，齐拉西酮的峰面积为反应混合物的～71％。
4.在含10％n-BuOH的水中制备ZPR
在三颈烧瓶中加入BITP HCl(4.9g)、Na2CO3(6.91g)、CEI(4.68g)、水(25ml)和n-BuOH(2.5ml)，加热反应混合物。回流20小时后，齐拉西酮的峰面积为反应混合物的75.5％，回流35小时后，有88％转化为ZPR。滤出固体，用水洗涤，干燥。产物的HPLC纯度93.6％面积。
5在十水Na2CO3熔化物中制备ZPR
向Na2CO3熔化物(40g)中加入BITP HCl(10g)和CEI(10.35g)，将混合物在95℃加热10小时，10小时后，ZPR转化率为88.2％(HPLC面积百分比)。向反应混合物中加入水，过滤，用水洗涤。干燥后固体重17.14g(HPLC纯度为88％)。
6.在Na2SO4存在下制备ZPR。
在250g三颈烧瓶中加入水(25ml)、Na2CO3(6.91g)、Na2SO4(19.72g)、BITP HCl(4.9g)和CEI(4.68g)。所得混合物在～100℃搅拌12小时。分离出的固体干燥后重7.77g(HPLC纯度为85.15％)。
7在NaCl存在下制备ZPR。
在三颈烧瓶中加入40ml盐水、BITP HCl(14.1g)、CEI(10.35g)和Na2CO3(14.1g)；将混合物在90℃加热16小时。之后冷却混合物，加入水，滤出固体，用水洗涤，干燥。干燥后产物重16.9g(HPLC纯度为87.5％)。
8.在丙三醇中，通过分批加入Na2CO3制备ZPR
在三颈烧瓶中加入BITP HCl(15g)、CEI(16.2g)、丙三醇(60ml)和Na2CO3(3.11g，0.5mol)。在115℃加热反应混合物，15分钟后，加入另一部分0.12mol Na2CO3。每个小时加入0.12mol碱继续加热。5小时后，加完所述的碱，将反应混合物再加热1小时。冷至室温后，将混合物用水(120ml)稀释，搅拌1小时，然后滤出粗产物，用水洗涤，在50℃干燥，得到25.7g干燥的产物(产率82.4％)(HPLC纯度为94％)。
9.在环丁砜中制备ZPR
在三颈烧瓶中加入：BITP HCl(5.14g，20mmol)、Na2CO3(2.33g，22mmol)、NaI(3g，20mmol)和环丁砜(20ml)。在90℃加热混合物，然后加入CEI(5.29g，23mmol)，再加入环丁砜(10ml)；保持90℃加热反应混合物4.5小时。混合物冷至室温后，加入THF(150ml)；滤出固体，用THF洗涤。通过用水沉淀从母液中得到第二次产物。两次的产物产率为70％(HPLC纯度为98.4％)。
10.在甲苯中制备齐拉西酮
在250ml三颈烧瓶中加入BITP HCl(5g)、Na2CO3(6.5g)、CEI(5g)、NaI(1.5g)和甲苯(30ml)；将混合物加热回流22.5小时。冷至室温后，滤出反应产物，用甲醇洗涤，在水中研磨。干燥后产物重7.27g(产率86％，HPLC纯度98.3％)。
已通过参考特别优选的实施方案和示例的实施例描述了本发明，本领域中技术人员应了解对所描述和示例的本发明的修改也不偏离说明书中公开的本发明的精神和范围。总之，本发明中提出的实施例是为了帮助理解本发明而不是也不应解释为以任何方式限制本发明的范围。实施例不包括对常规方法的详细说明。那些方法为本领域中技术人员众所周知的，并在许多文献中都有描述。
Claims (51)
1.一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI在水中，在碱和非碱性离子添加剂存在下反应，得到齐拉西酮，并回收齐拉西酮。
2.权利要求1的方法，其中所述离子添加剂具有碱金属或碱土金属阳离子。
3.权利要求2的方法，其中所述离子添加剂选自硝酸盐、卤化物和硫酸盐。
4.权利要求3的方法，其中所述离子添加剂为硫酸钠。
5.权利要求1的方法，其中所述反应温度为约80℃至约回流温度。
6.权利要求5的方法，其中所述反应温度为约回流温度。
7.权利要求1的方法，其中所述碱为碳酸钠或碳酸钾。
8.权利要求1的方法，其中所述碱被分批加入。
9.一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI在碱和水的反应混合物中反应，其中向反应混合物中加入有机溶剂，用以加快反应速率或改善纯度图谱。
10.权利要求9的方法，其中水和有机溶剂的比率为约9∶1。
11.权利要求9的方法，其中所述有机溶剂为C1-C5醇。
12.权利要求11的方法，其中所述有机溶剂为正丁醇。
13.权利要求9的方法，其中所述碱被分批加入。
14.一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI在丙三醇中，在碱存在下反应，并回收齐拉西酮。
15.权利要求14的方法，其中所述方法还包含非碱性离子添加剂。
16.权利要求14的方法，其中所述碱为有机碱。
17.权利要求14的方法，其中所述碱为无机碱。
18.权利要求14的方法，其中所述反应在约80-约140℃的温度下进行。
19.权利要求18的方法，其中所述温度为约100-约120℃。
20.权利要求14的方法，其中所述碱被分批加入。
21.一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI在极性有机溶剂中，在碱和多于0.5摩尔的助催化剂存在下反应，得到齐拉西酮，并回收齐拉西酮。
22.权利要求21的方法，其中所述碱被分批加入。
23.权利要求21的方法，其中所述有机溶剂为C1-C5醇。
24.权利要求23的方法，其中所述醇为正丁醇或异丁醇。
25.权利要求23的方法，其中所述醇为戊醇或异戊醇。
26.权利要求21的方法，其中所述有机溶剂为二醇。
27.权利要求21的方法，其中所述反应温度为约80-约140℃。
28.权利要求27的方法，其中所述温度为约100-约120℃。
29.权利要求21的方法，其中所述助催化剂选自NaI、KI、KBr和NaBr。
30.权利要求29的方法，其中所述助催化剂为NaI。
31.权利要求30的方法，其中所述比率至少为约100％。
32.一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI在环丁砜中，在碱存在下反应，并回收齐拉西酮。
33.权利要求32的方法，其中所述反应在约70-约140℃的温度下进行。
34.权利要求33的方法，其中所述温度为约75-约120℃。
35权利要求34的方法，其中所述温度为约85-约110℃。
36.权利要求32的方法，其中所述反应在助催化剂存在下进行。
37权利要求36的方法，其中所述助催化剂选自NaI、KI、KBr和NaBr。
38.权利要求32的方法，其中所述助催化剂与BITP或CEI的摩尔比率为约20％-约100％。
39.权利要求32的方法，其中所述碱被分批加入。
40.一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI在甲苯中，在碱存在下反应，并回收齐拉西酮。
41.权利要求40的方法，其中所述反应在约70℃至约回流温度下进行。
42.权利要求41的方法，其中所述温度为约85℃至约回流温度。
43.权利要求42的方法，其中所述温度为约回流温度。
44.权利要求40的方法，其中所述碱为碳酸钠。
45.权利要求40的方法，其中所述碱被分批加入。
46.一种制备齐拉西酮的方法，所述方法包括以下步骤：将BITP或其盐与CEI反应，并回收齐拉西酮，其中所述反应在高于十水碳酸钠的熔点但低于无水碳酸钠的熔点的温度下，在十水碳酸钠存在下进行。
47.权利要求1、9、14、21、32、40或46中任一项的方法，其中齐拉西酮被转化为其药学可接受盐。
48.权利要求47的方法，其中所述齐拉西酮的药学可接受盐为齐拉西酮盐酸盐。
49.权利要求47的方法，其中所述齐拉西酮的药学可接受盐为齐拉西酮甲磺酸盐。
50.前述权利要求中任一项的方法，其中所述碱至少分独立的两批加入。
51.权利要求50的方法，其中所述碱至少分约4批加入。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |