CN102250083A - 一种齐拉西酮制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种齐拉西酮制备方法。它是将5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮和3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐溶于水溶性的极性非质子性溶剂和无机碱的水溶液的混合体系中，60～70℃保温反应3～6小时；反应完毕后加入纯化水，经抽滤，洗涤，干燥，制得齐拉西酮。本发明反应溶剂采用水溶性的极性非质子性溶剂和无机碱的水溶液的混合溶剂，既增加了反应物的溶解性，又增加了缚酸效果，缩短了反应时间；反应条件简洁，操作简单，易于工业化生产；后处理简单，产物收率高，杂质含量少。

Description

一种齐拉西酮制备方法
技术领域
本发明涉及一种齐拉西酮制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
齐拉西酮(Ziprasidone)为辉瑞公司开发的新型非典型广谱抗精神病药，用于治疗精神分裂症。本品属5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，特别是对5-HTA2/DAD2受体亲合力强。2000年9月首次在瑞典上市，2007年进入中国市场，目前已在世界50余个国家上市。该药对精神分裂症阳性和阴性症状均有效，尤其对阴性症状的效果更好，安全性高，与传统抗精神病药相比，该药除可改善阳性症状外，还可改善阴性症状，提高认知功能，耐受性明显提高；与已广泛使用的奥氮平、喹地平、利培酮等相比，本品对阴性症状疗效更好或相当，不引起体重增加和血清泌乳素水平升高，副作用小于现有的非典型抗精神病药。
中文名称：齐拉西酮
英文名称：Ziprasidone
化学名称：5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2(1H)-吲哚-2-酮
化学结构式：
专利US431031公开了一种制备齐拉西酮的方法，该专利在甲级异丁基酮中加入5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮(CEI)、3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐(BITP·HCl)、Na2CO3、NaI回流反应40小时，再通过层析柱分离得到纯的齐拉西酮碱，该法收率低(20％左右)，生产耗时，繁琐，不利于工业化生产。
专利US 5388846提供了一种在水相中反应制备齐拉西酮的方法，即将前述CEI和BITP·HCl投入Na2CO3水溶液中，搅拌升温至回流反应，反应所得齐拉西酮碱粗品，经异丙醇打浆、四氢呋喃重结晶后制得高纯度的齐拉西酮碱。专利US5312925(EP05686191)中的方法与此类似。
专利US5206366提供了一种类似的制备方法，它是将BITP游离碱、Na2CO3和CEI在水中搅拌回流16小时，降温后过滤得齐拉西酮碱粗品，收率为91％，纯度为94.5％。
专利WO2005040160A2(CN1898236A)公布了一种在水和低分子醇类溶剂(如正丁醇、异丁醇等)的混合溶剂中制备齐拉西酮的方法，该方法虽然能将CEI和BITP原料基本耗尽，但耗时较长，回流35小时齐拉西酮的转化率才为88％，并且所得到的产品纯度为93.6％，显然还需要经过后续的纯化处理才能投入到成盐反应。
CEI和BITP在水相中反应有其自身的优势，比如安全，环保，反应中不需要使用有机溶剂，但由于CEI和BITP在水中溶解度不好，反应在非均相体系中进行，导致存在诸如反应时间长，产物纯度低的缺点，所制得的产品中由于含有很大比例的BITP或CEI而无法用于成盐反应，一般还需使用溶剂打浆和重结晶纯化处理。这样不仅失去了先前的优势，还导致整个生产过程繁琐低效，不利于规模生产。
发明内容
为了克服以上制备方法的缺点和不足，本发明提供了一种反应条件温和、操作简单、产物收率高、杂质含量低的齐拉西酮制备方法。
本发明的技术特征是：一种齐拉西酮制备方法，其特征是，
(1)向反应容器中加入水溶性的极性非质子性溶剂，开搅拌，投入5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮(简称为CEI，如结构式I所示)和3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐(简称为BITP·HCl，如结构式II所示)，再加入无机碱的水溶液，然后升温至60～70℃，保温反应3～6小时；所述5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮与3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐的摩尔比为1∶1～1.3，优选为1∶1.05～1.15；所述水溶性的极性非质子性溶剂与无机碱的水溶液的体积比为7∶3～8∶2；所述溶剂(水溶性的极性非质子性溶剂与无机碱的水溶液)的加入量以原料5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮计为18～22ml/g；
结构式I        结构式II
(2)反应完毕后，降温至30℃，加入纯化水，20℃～30℃搅拌30～60分钟，抽滤，洗涤，干燥制得齐拉西酮；所述纯化水的加入量为水溶性的极性非质子性溶剂体积的1～3倍。
所述水溶性的极性非质子性溶剂为丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的任意一种；优选为N，N-二甲基甲酰胺；所述无机碱的水溶液为20％的碳酸钠或碳酸钾水溶液。
本发明的有益效果是：(1)反应溶剂采用水溶性的极性非质子性溶剂和无机碱的水溶液的混合溶剂，既增加了反应物的溶解性，又增加了缚酸效果，缩短了反应时间；(2)反应条件简洁，操作简单，易于工业化生产；(3)后处理简单，产物收率高，杂质含量少。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1：
向500ml三口瓶中加入丙酮320mL，开搅拌，投入5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮20.0g(86.9mmol)，3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐23.3g(91.1mmol)，再加入80mL 20％K2CO3水溶液升温至60-70℃保温反应5小时，TLC检测反应完毕后，降温至30℃，加入纯化水480mL，20℃～30℃搅拌30分钟，抽滤，用40mL纯化水淋洗滤饼，将固体物料放入60℃真空干燥箱中干燥4小时，得齐拉西酮32.0g，收率89.2％，HPLC检测纯度为99.0％。
实施例2：
向500ml三口瓶中加入四氢呋喃210mL，开搅拌，投入5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮15.0g(65.2mmol)，3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐17.0g(66.5mmol)，再加入90mL 20％Na2CO3水溶液，升温至60-70℃，保温反应5小时，TLC检测反应完毕后降温至30℃，加入纯化水225mL，降温完毕保温搅拌45分钟，抽滤，用30mL纯化水淋洗滤饼。将固体物料放入60℃真空干燥箱中干燥4小时，得齐拉西酮24.4g，收率90.6％，HPLC检测纯度99.1％。
实施例3：
向500ml三口瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺280mL，开搅拌，投入5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮20.0g(86.9mmol)，3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐23.3g(91.1mmol)，再加入120mL 20％Na2CO3水溶液。升温至60-70℃反应4小时，TLC检测反应完毕后，降温至30℃，加入纯化水280mL，20℃～30℃搅拌30分钟，抽滤，用40mL纯化水淋洗滤饼，将固体物料放入60℃真空干燥箱中干燥4小时，得齐拉西酮32.8g，收率91.4％，HPLC检测纯度为99.3％。
实施例4：
向500ml三口瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺280mL，开搅拌，投入5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮20.0g(86.9mmol)，3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐23.3g(91.1mmol)，再加入120mL 20％Na2CO3水溶液。升温至60-70℃反应4小时，TLC检测反应完毕后，降温至30℃，加入纯化水560mL，20℃～30℃搅拌30分钟，抽滤，用40mL纯化水淋洗滤饼，将固体物料放入60℃真空干燥箱中干燥4小时，得齐拉西酮32.7g，收率91.1％，HPLC检测纯度为99.4％。

Claims (5)

1.一种齐拉西酮制备方法，其特征是，
(1)向反应容器中加入水溶性的极性非质子性溶剂，开搅拌，投入5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮和3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐，再加入无机碱的水溶液，然后升温至60～70℃，保温反应3～6小时；所述5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮与3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐的摩尔比为1∶1～1.3；所述水溶性的极性非质子性溶剂与无机碱的水溶液的体积比为7∶3～8∶2；
(2)反应完毕后，降温至30℃，加入纯化水，20℃～30℃搅拌30～60分钟，抽滤，洗涤，干燥制得齐拉西酮；所述纯化水的加入量为水溶性的极性非质子性溶剂体积的1～3倍。
2.如权利要求1所述的一种齐拉西酮制备方法，其特征是，所述水溶性的极性非质子性溶剂与无机碱的水溶液的总加入量以原料5-(2-氯乙基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮计为18～22ml/g。
3.如权利要求1或2所述的一种齐拉西酮制备方法，其特征是，所述水溶性的极性非质子性溶剂为丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述无机碱的水溶液为20％的碳酸钠或碳酸钾水溶液。
4.如权利要求3所述的一种齐拉西酮制备方法，其特征是，所述水溶性的极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求3所述的一种齐拉西酮制备方法，其特征是，所述5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-(2H)-酮与3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐的摩尔比为1∶1.05～1.15。
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