CN101353347B - 一种利培酮的制备方法 - Google Patents
一种利培酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101353347B CN101353347B CN2007100162326A CN200710016232A CN101353347B CN 101353347 B CN101353347 B CN 101353347B CN 2007100162326 A CN2007100162326 A CN 2007100162326A CN 200710016232 A CN200710016232 A CN 200710016232A CN 101353347 B CN101353347 B CN 101353347B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- risperidone
- preparation
- formula
- piperidyl
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001260012 Bursa Species 0.000 description 1
- KIJHSVLMRICSQH-UTTVJGTNSA-N C/C=C(\C=C\ON=C)/F Chemical compound C/C=C(\C=C\ON=C)/F KIJHSVLMRICSQH-UTTVJGTNSA-N 0.000 description 1
- CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1N2CCCC1)=C(CCCl)C2=O Chemical compound CC(N=C1N2CCCC1)=C(CCCl)C2=O CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供一种更为简便和环境友好的利培酮制备方法。其是使6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在碱性水液中反应，该碱性水溶液中碱金属碳酸盐的浓度在15～40％的范围内，反应在101～140℃温度范围内，于10分钟～2小时内完成。
Description
技术领域
本发明涉及抗精神分裂症药物利培酮即3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的一种新制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
利培酮，结构如式(I)，化学名称为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
利培酮为苯并异噁唑衍生物，是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂，它与5-羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺能的D2受体有很高的亲和力，也能与α1-肾上腺素能受体结合，与H1组胺能受体和α2-肾上腺素能受体的亲和力较低，但不能与胆碱能受体结合。利培酮是强有力的D2拮抗剂，可以改善精神分裂症的阳性症状，但它引起的运动功能抑制及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少，对中枢系统的5-羟色胺和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。杨森公司的利培酮最早于1993年在美国上市，现在已经在几十个国家上市，至2007年3月全球销售额达47.6亿美元。
制备利培酮的化学方法有多种，其中工业化生产中优选使用通式为(II)的3-(2-取代乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮与通式为(III)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑进行合成，
其中X为卤素原子。
Ludo E.J.Kennis等在US4804663中公开了一种如路线1所示的合成利培酮的方法：
路线1
依照US4804663说明书，利培酮由式(III)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑和式(IV)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在二甲基甲酰胺(DMF)中于85～90℃温度条件下反应12小时合成，需用碳酸钾提供碱性环境并需用碘化钾做催化剂。该方法制备利培酮须在有催化剂和无机碱存在下的有机溶剂中进行，反应时间长达12小时，产物总收率仅为46％，因此存在工艺复杂、操作周期长、收率较低的缺陷。
拉兹罗·兹布尔萨等在CN1984913中公开了另一种如路线2所示的合成利培酮的方法：
路线2
依照CN1984913说明书，利培酮由式(III)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑和式(IV)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在无水甲醇中于65～90℃温度条件下反应4～4.5小时合成，需有酸结合剂存在。该方法制备利培酮使用有神经毒性的甲醇，对工作人员和环境都有不利影响。
Srinvasa Rao，Guntu等在WO2005030772中公开了另一种如路线3所示的合成利培酮的方法：
路线3
依照WO2005030772的说明书，利培酮由式(V)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐和式(VI)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐在碱性水溶液与水溶性有机溶剂的混合液或碱性水溶液中合成。该专利说明的工艺过程，须严格反应物及反应试剂的加入顺序，式(VI)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐须配置成溶液用长达5小时的时间缓慢加入，而且在加完后须于25～90℃温度条件下反应4～5小时；产物总收率在60％左右。因此该方法制备利培酮存在工艺复杂、操作周期长的缺陷，不利于实现工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种更为简便和环境友好的利培酮的制备方法。
本发明的制备方法直接使用市售原料式(V)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与市售原料式(IV)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在环境友好的碱性水液条件下快速高效制备利培酮粗品，然后用已经熟知的普通方法精制得纯度高于99％的利培酮。
本发明提供制备式(I)的利培酮的方法，该方法包括使用式(V)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐和式(IV)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在碱性水液中回流，反应得到利培酮粗品。
本发明所述利培酮的制备方法，以式(V)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的量计，其与式(IV)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的摩尔数比为1:1.0～2.0，优选为1:1.1～1.3。
本发明所述利培酮的制备方法，所述碱性水液为碱金属碳酸盐的水液。
本发明所述利培酮的制备方法，所述碱性水液中碱金属碳酸盐的含量在15～40％(重量％)的范围内，优选为25％(重量％)。
本发明所述利培酮的制备方法，所述碱性水液中碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾以及它们的混合物，优选为碳酸钠。
本发明所述利培酮的制备方法，相对于1g的式(V)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，碱性水液的使用量在5～18ml的范围内，优选为7～11ml。
本发明所述利培酮的制备方法，所述反应在101～140℃的温度范围内进行，优选在101～130℃，反应时间10分钟至2小时，优选15分钟至1小时。
现有技术所有制备利培酮的方法中，反应温度未有超过100℃的报道，且反应速度过慢，反应时间过长。本发明人经大量实验后发现，将反应温度提高至100℃以上，可大大加快反应速度，在本发明所采用的101～140℃反应温度范围内，并未产生异常的副反应或增加利培酮中杂质的含量，相反却大大缩短了反应时间，反应收率提高，成本降低，非常适于工业化大生产需要。
根据本发明所述方法制备的利培酮，反应收率将近90％或以上，本发明所述方法得到的利培酮可通过简单的重结晶步骤精制到99.0％以上的纯度。
本发明制备利培酮的方法直接使用市场上可以获得的反应物为原料，不需要对其进行酸碱处理转化成相应的碱或盐；而且反应过程中未采用任何有机溶剂，直接用水做溶剂，对操作人员和环境没有不利的影响。
具体实施方式
以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1
3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)的制备
将2.56g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与2.30g反应物3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮置入50ml反应瓶中，加入4.5g碳酸钠与25ml水配置的液体，把所得的混合物置120～130℃热浴中搅拌60分钟，搅拌下自然冷却至室温，过滤并用适量纯化水洗涤并干燥，得3.70g产物，产率90.2％。产物用N，N-二甲基甲酰胺与异丙醇精制纯度达99.5％(通过HPLC测定)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.884(m，2H)，1.965(m，2H)，2.098(sxt，4H)，2.273(q，2H)，2.315(s，3H)，2.549(q，2H)，2.771(q，2H)，2.870(t，2H)，3.081(m，1H)，3.183(d，2H)，3.935(t，2H)，7.052(ddd，1H)，7.238(dd，1H)，7.711(q，1H)。
实施例2
3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)的制备
重复实施例1的步骤，但用4.5g碳酸钾与25ml水配置的溶液，并在130～140℃下反应，得3.64g产物，产率88.8％。产物用N，N-二甲基甲酰胺与异丙醇精制纯度达99.5％(通过HPLC测定)。
实施例3
3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)的制备
将2.56g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与2.30g反应物3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮置入50ml反应瓶中，加入8.5g碳酸钠与25ml水配置的液体，把所得的混合物置110～120℃热浴中搅拌40分钟，搅拌下自然冷却至室温，过滤并用适量纯化水洗涤并干燥，得3.78g产物，产率92.2％。产物用N，N-二甲基甲酰胺与异丙醇精制纯度达99.5％(通过HPLC测定)。
实施例4
3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)的制备
重复实施例3的步骤，但用碳酸钾替代碳酸钠，并在130～140℃下反应，得3.76g产物，产率91.7％。产物用N，N-二甲基甲酰胺与异丙醇精制纯度达99.5％(通过HPLC测定)。
实施例5
3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)的制备
将2.56g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与2.30g反应物3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮置入50ml反应瓶中，加入16.5g碳酸钠与25ml水配置的液体，把所得的混合物置101～110℃热浴中搅拌15分钟，搅拌下自然冷却至室温，过滤并用适量纯化水洗涤并干燥，得3.61g产物，产率88.0％。产物用N，N-二甲基甲酰胺与异丙醇精制纯度达99.5％(通过HPLC测定)。
实施例6
3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)的制备
重复实施例5的步骤，但用碳酸钾代替碳酸钠，并在110～120℃下反应，得3.65g产物，产率89.0％。产物用N，N-二甲基甲酰胺与异丙醇精制纯度达99.5％(通过HPLC测定)。
实施例7
3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)的制备
将2.56g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与2.30g反应物3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮置入50ml反应瓶中，加入8.5g碳酸钠、8.0g碳酸钾与25ml水配置的液体，把所得的混合物置110～120℃热浴中搅拌20分钟，搅拌下自然冷却至室温，过滤并用适量纯化水洗涤并干燥，得3.58g产物，产率87.3％。产物用N，N-二甲基甲酰胺与异丙醇精制纯度达99.5％(通过HPLC测定)。
实施例8
3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)的制备
将2.56g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与2.49g反应物3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮置入50ml反应瓶中，加入8.5g碳酸钠与25ml水配置的液体，把所得的混合物置110～120℃热浴中搅拌40分钟，搅拌下自然冷却至室温，过滤并用适量纯化水洗涤并干燥，得3.81g产物，产率92.9％。产物用N，N-二甲基甲酰胺与异丙醇精制纯度达99.5％(通过HPLC测定)。
实施例9
3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)的制备
将2.56g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与2.95g反应物3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮置入50ml反应瓶中，加入8.5g碳酸钠与25ml水配置的液体，把所得的混合物置110～120℃热浴中搅拌40分钟，搅拌下自然冷却至室温，过滤并用适量纯化水洗涤并干燥，得3.82g产物，产率93.2％。产物用N，N-二甲基甲酰胺与异丙醇精制纯度达99.5％(通过HPLC测定)。
实施例10
3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)的制备
将2.56g反应物6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与2.30g反应物3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮置入50ml反应瓶中，加入4.5g碳酸钠与13.5ml水配置的液体，把所得的混合物置130～140℃热浴中搅拌40分钟，搅拌下自然冷却至室温，过滤并用适量纯化水洗涤并干燥，得3.75g产物，产率91.5％。产物用N，N-二甲基甲酰胺与异丙醇精制纯度达99.5％(通过HPLC测定)。
Claims (9)
1.一种如式(I)的利培酮-化学名称为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，
其特征在于：使用如式(V)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，
与如式(IV)的3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮为原料，
在碱性水液条件下反应制备如式(I)的利培酮；
其反应温度范围为101～140℃，反应时间为10分钟至2小时。
2.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于：
所述反应原料式(V)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与式(IV)3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的用量摩尔数比为1∶1.0～2.0；
所述碱性水液为碱金属碳酸盐的水液，其中碱金属碳酸盐含量为15～40％；
所述碱性水液的用量为：相对于1g式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，碱性水液的使用量在5～18ml。
3.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于所述反应原料式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与式(IV)3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的用量摩尔数比为1∶1.1～1.3。
4.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于所述碱性水液为碱金属碳酸盐的水液，其中碱金属碳酸盐含量为25％。
5.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于所述碱性水液的用量为：相对于1g式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，碱性水液的使用量为7～11ml。
6.根据权利要求2所述利培酮的制备方法，其特征在于所述碱金属碳酸盐的水液中碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或它们的混合物。
7.根据权利要求2所述利培酮的制备方法，其特征在于所述碱金属碳酸盐的水液中碱金属碳酸盐为碳酸钠。
8.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于所述反应温度范围为101～130℃。
9.根据权利要求1所述利培酮的制备方法，其特征在于所述反应时间为15分钟至1小时。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100162326A CN101353347B (zh) | 2007-07-26 | 2007-07-26 | 一种利培酮的制备方法 |
| GB1001081A GB2464854B (en) | 2007-07-26 | 2008-07-25 | Process for the preparation of risperidone |
| PCT/CN2008/071754 WO2009012721A1 (fr) | 2007-07-26 | 2008-07-25 | Procédé de préparation de la rispéridone |
| US12/452,874 US20100130740A1 (en) | 2007-07-26 | 2008-07-25 | Process for preparation of risperidone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100162326A CN101353347B (zh) | 2007-07-26 | 2007-07-26 | 一种利培酮的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101353347A CN101353347A (zh) | 2009-01-28 |
| CN101353347B true CN101353347B (zh) | 2011-06-01 |
Family
ID=40281018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007100162326A Active CN101353347B (zh) | 2007-07-26 | 2007-07-26 | 一种利培酮的制备方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100130740A1 (zh) |
| CN (1) | CN101353347B (zh) |
| GB (1) | GB2464854B (zh) |
| WO (1) | WO2009012721A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102008021604B4 (de) | 2008-04-30 | 2016-06-30 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Einrichtung zum Betätigen von Bremseinrichtungen einer fahrbaren Vorrichtung, fahrbares Gestell und medizinisches Gerät |
| CN102786521B (zh) * | 2011-05-18 | 2016-01-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 利培酮晶iii型物质及制备方法与在药品和保健品中应用 |
| CN109438443A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-08 | 浙江工业大学上虞研究院有限公司 | 利培酮的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001085731A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Rpg Life Sciences Limited | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTI-PSCHOTIC 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-one |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004276092A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Jubilant Organosys Ltd. | Process for the preparation of risperidone |
| HUP0401379A3 (en) * | 2004-07-08 | 2006-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of risperidon |
-
2007
- 2007-07-26 CN CN2007100162326A patent/CN101353347B/zh active Active
-
2008
- 2008-07-25 WO PCT/CN2008/071754 patent/WO2009012721A1/zh active Application Filing
- 2008-07-25 US US12/452,874 patent/US20100130740A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-25 GB GB1001081A patent/GB2464854B/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001085731A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Rpg Life Sciences Limited | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTI-PSCHOTIC 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-one |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2464854A (en) | 2010-05-05 |
| GB201001081D0 (en) | 2010-03-10 |
| CN101353347A (zh) | 2009-01-28 |
| US20100130740A1 (en) | 2010-05-27 |
| GB2464854B (en) | 2011-11-09 |
| WO2009012721A1 (fr) | 2009-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2557541C (en) | Pyrimidine derivatives | |
| CN101245065B (zh) | 制备苯并异噁唑衍生物的方法及其中间体 | |
| CN101768154A (zh) | 一种新的依潘立酮的制备方法 | |
| CN101353347B (zh) | 一种利培酮的制备方法 | |
| HUE024989T2 (en) | Azaindole derivatives as ABI and SRC protein kinase inhibitors | |
| CN102558040A (zh) | 一种吡非尼酮的制备方法 | |
| CN114685485B (zh) | 一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法 | |
| US8940749B2 (en) | Preparation of 3-[2-[4-((6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydor-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[ 1, 2-A]-pyrimidin-4-one(paliperidone) and paliperidone palmitate | |
| CN109485638A (zh) | 一种奥希替尼中间体的制备方法 | |
| NO322826B1 (no) | 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyrinderivater, deres fremstilling, sammensetningen omfattende denne og deres anvendelse. | |
| CN102796090B (zh) | 一种伊潘立酮的制备方法 | |
| CN104744464A (zh) | 伊曲茶碱晶型 | |
| CN102127075B (zh) | 帕利哌酮的制备方法 | |
| CN102250083A (zh) | 一种齐拉西酮制备方法 | |
| CN102206210B (zh) | 一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的生产方法 | |
| CN103058950A (zh) | 非布司他的制备方法 | |
| CN102516236A (zh) | 抗精神分裂症药物伊潘立酮的制备方法 | |
| CN104557918A (zh) | 苯并异恶唑类抗精神病药利培酮的制备方法 | |
| CN102584811A (zh) | 一种氨曲南的制备方法 | |
| EP2321311A1 (en) | Synthesis of paliperidone | |
| CN103626767A (zh) | 区域选择性的氮杂吲哚及其合成方法 | |
| CN117777131B (zh) | 一种帕利哌酮及其关键中间体的合成方法 | |
| CN103910695B (zh) | 一种非布索坦的合成方法 | |
| CN1683349A (zh) | 2－亚氨基－四氢－1,3－苯并噻嗪衍生物及其制备方法 | |
| CN101402598B (zh) | 一种改进的制备1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201028 Address after: 570314 -A, Nanhai Avenue, national hi tech Development Zone, Hainan, Haikou, 273 Patentee after: QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) Co.,Ltd. Patentee after: Qilu Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 250100 No. 243 industrial North Road, Licheng District, Shandong, Ji'nan Patentee before: Qilu Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |