CN101245065B

CN101245065B - 制备苯并异噁唑衍生物的方法及其中间体

Info

Publication number: CN101245065B
Application number: CN200710020119A
Authority: CN
Inventors: 张桂森; 朱永超; 马彦琴; 杨相平
Original assignee: Nhwa Pharmaceutical Corp
Current assignee: Nhwa Pharmaceutical Corp
Priority date: 2007-02-14
Filing date: 2007-02-14
Publication date: 2010-05-19
Anticipated expiration: 2027-02-14
Also published as: CN101245065A

Abstract

本发明公开了制备苯并异噁唑衍生物如利培酮、9-羟基利培酮的方法及其中间体，2，4-二氟苯基-4-哌啶基-甲酮肟或酸加成盐与取代的3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮反应，生成新的取代的吡啶并嘧啶酮衍生物，再经闭环、加氢还原反应，产生苯并异噁唑衍生物。

Description

制备苯并异噁唑衍生物的方法及其中间体

技术领域

本发明涉及用于制备苯并异噁唑衍生物的方法和相关中间体，具体为制备利培酮或9-羟基利培酮方法及其中间体。

背景技术

苯并噁唑类抗精神病药物代表一大类抗精神病药物，其中利培酮、9-羟基利培酮具有优良的抗精神病活性，已作为抗精神分裂症药物在临床广泛使用。其结构如式(1)所示：

式(1)中：利培酮(R’＝H)，9-羟基利培酮(R’＝OH)

US 4804663及EP 0368388分别描述了这两个化合物、其药理活性及合成方法。

在已知的不同的制备利培酮及9-羟基利培酮的方法中，典型的合成方法包括通过式(2)所述甲酮肟的闭环反应形成苯并异噁唑环，然后与式(6)化合物进行N-烃化缩合得到利培酮或9-羟基利培酮。US 4804663报道了合成路线一：

R′＝H，OH

合成路线一

此路线合成步驟较少，但存在如下缺点：

缺点一、6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑在碱性条件下与3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮缩合时，会发生自身分子间缩合生成如下副产物：

此副产物采用常规方法难以除去，影响终产品的含量。

缺点二、3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮不易得，须由3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮经催化加氢而得，而加氢过程中，氯乙基上氯原子易被脱去，此外所得中间体3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮为油状物，较难分离纯化，直接影响后续反应的收率。并且总收率较低(以二氟苯基哌啶基甲酮肟环合开始计)，实际收率仅为25％。

文献EP 0368388报道了合成路线二，但未公开具体方法：

R′＝H，OH

合成路线二

此路线与合成路线一相比，虽避免了生成式(a)所述副产物，但仍有合成路线一的缺点二。ES2050069描述了类似合成方法，总收率约为40％(以N-烃化缩合开始计)。

利培酮已上市多年，该药以其优良的抗精神病活性，较少的毒作用，成为目前全球精神分裂症处方量排名第一的产品，其活性代谢物9-羟基利培酮也于去年上市。提供一种新的制备利培酮及9-羟利培酮的有用方法和中间体，尤其能提供改善结果的方法和试剂，将是理想的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是研发一种制备苯并噁唑类衍生物的方法，该方法涉及制备利培酮与9-羟基利培酮及其相关的中间体。

为解决上问题，提供技术方案如下：

一种制备苯并异噁唑衍生物的方法，该方法包括：

a)碱性条件下，将式(2)化合物或其酸加成盐与式(3)化合物进行N-烃化缩合反应，产生式(4)化合物，

其中式(3)R与式(4)R相同，为氢或苯甲氧基；

b)式(4)化合物在碱性条件下经闭环反应，产生具有式(5)的苯并异噁唑衍生物，

其中式(4)R与式(5)R相同，为氢或苯甲氧基。

上述方法中，其式(2)化合物的制备方法包括：将(2，4)-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐与盐酸羟胺在三乙胺存在下，于弱酸性条件下，回流至少5小时，趁热过滤，得到Z-异构体多于E-异构体的式(2)化合物的盐酸盐。

该方法优选：其式(2)化合物的制备是在PH＝3-5条件下，回流5-10小时，趁热过滤，得到Z-异构体的含量至少80％的式(2)化合物的盐酸盐；其a)步骤的N-烃化缩合反应中，反应温度20至200℃，反应时间至少15小时，溶剂为偶极质子溶剂；其b)步骤的闭环反应中，反应时间至少5小时，反应温度优选反应混合物的回流温度，溶剂选自水、C₁-C₆直链或支链的低级醇、C₃-C₆低级酮、C₁-C₆低级醚或环醚，或偶极质子溶剂中的一种或它们的混合物；产生的式(4)化合物中，Z-异构体多于E-异构体。

该方法更优选：其a)步骤的N-烃化缩合反应中，反应温度为反应混合物的回流温度，反应时间15-20小时，溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、吡啶、硝基苯或乙腈中一种或它们的混合物；其b)步骤的闭环反应中，反应时间5至10小时，反应温度为反应混合物的回流温度，溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或它们的混合物；其式(4)化合物中，Z-异构体含量至少80％。

上述方法中，其式(5)化合物在常温常压下，经Pd/C或RanyNi的催化加氢反应，产生具有式(1)结构的苯并异噁唑衍生物：

其中R’为氢或羟基。

本发明包括式(4)化合物：

其中R是氢或苯甲氧基。

式(4)化合物的制备方法，该方法包括：

碱性条件下，式(2)化合物或其酸加成盐与式(3)化合物进行N-烃化缩合反应，产生具有式(4)结构的化合物，

式(3)与式(4)的R相同，为氢或苯甲氧基。反应温度20至200℃，反应时间至少15小时，溶剂为偶极质子溶剂。

本发明包括式(5-1)化合物：

其中R是苯甲氧基。

制备式(5)化合物的方法，该方法包括：

碱性条件下，式(4)化合物经闭环反应，产生式(5)化合物：

式(4)与式(5)的R相同，为氢或苯甲氧基。反应时间至少5小时，反应温度优选反应混合物的回流温度，溶剂选自水、C1-C6直链或支链的低级醇、C3-C6低级酮、C1-C6低级醚或脂环醚、偶极质子溶剂中的一种或它们的混合物。

一种制备高含量Z异构体的式(2)肟的酸加盐的方法，(2，4)-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐与盐酸羟胺在三乙胺存在下，于弱酸性条件下，回流至少5小时后，趁热过滤，得到Z-异构体含量比E-异构体多的式(2)肟的酸加盐

业已发现，式(4)所述肟存在Z/E异构体，肟基中的羟基靠近苯环上的氟原子(顺式)时，为Z-异构体；而E-异构体则相反，肟基中的羟基远离氟原子(反式)。

R＝H，-OCH2Ph R＝H，-OCH2Ph

Z-异构体 E-异构体

研究发现，式(4)的Z-异构体比E-异构体更易闭环；另外在制备式(2)化合物时，发现式(2)化合物也存在Z/E异构体，且其Z-异构体在生成过程中，较易从溶剂中析出，而且加热时间长有利于Z-异构体的生成。用Z-异构体含量高的式(2)化合物可轻易的得到Z-异构体含量较高的式(4)化合物。

本发明的另一方面涉及一种制备利培酮及9-羟基利培酮的方法，该方法如下式所述(式中OCH2Ph即苯甲氧基，全文同)：

1、式(2)化合物的制备

(2，4)-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐与盐酸羟胺在弱碱存在条件下，缩合得到(2)化合物。本发明对(2)化合物Z/E异构体及如何得到Z-异构体含量高的式(2)化合物进行了研究。实验研究中发现，式(2)存在Z/E异构体，当反应体系呈酸性(即PH＝3-5)，并且延长加热时间，有利于Z-异构体的生成；此外，式(2)化合物的Z/E异构体盐酸盐存在溶解度差异，Z-异构体盐酸盐在反应过程中，边生成边从热溶液中析出，而E-异构体盐酸盐需在室温下才能析出。由此发明人经反复试验，发现酸性条件下，回流至少5小时，并采取趁热过滤可得到Z-异构体含量的高式(2)化合物盐酸盐。

2、由式(2)化合物的制备苯并异噁唑衍生物

R＝H，OCH₂Ph R′＝H，OH

式(3)、式(4)与式(5)中R相同，可以是氢或苯甲氧基(OCH₂Ph)。

该方法包括如下步骤：

a)碱性条件下，式(2)化合物与式(3)化合物在溶剂中加热经N-烃化缩合反应得到式(4)化合物。其中反应温度20至200℃，优选反应混合物的回流温度，反应时间至少15小时，优选15-20小时。本反应中式(3)化合物为固体，熔点139.5℃-140.5℃，易于纯化，可直接用乙醇或异丙醇精制，有市售，也可参照US4485107及EP 0368388中描述的方法制备得到。所述的碱选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、烷氧化物、氢化物或氨基物。如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、氢化钠或氨基钠。优选碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述溶剂选自对本反应呈惰性的偶极质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、吡啶、硝基苯，优选乙腈。

b)碱性条件下，式(4)化合物在溶剂中加热经闭环反应得到式(5)化合物。所述碱选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、烷氧化物或氢化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、氢化钠，优选氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；所述溶剂选自对本反应呈惰性的适宜溶剂，如水、低级醇如甲醇、乙醇，酮类如丙酮，醚类如1，4-二氧六环、四氢呋喃，偶极质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选水。反应时间至少5小时，优选5至10小时，更优选5-8小时。反应温度优选反应混合物的回流温度。

c)常温常压下，式(5)化合物在酸性条件下催化加氢，后经碱中和、溶剂精制得到利培酮或9-羟基利培酮。所述酸是指盐酸；所述催化加氢的催化剂为Pd/C或RanyNi；所述的碱选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物，优选碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾；反应温度10-50℃，优选室温；精制溶剂选自低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇或低级醇/水混合溶剂，优选乙醇。

本发明所述的制备利培酮及9-羟基利培酮的方法具有三类优点：1)该方法操作简便，无需特殊设备，如防水反应器或低温反应槽、高压加氢设备等，反应条件温和，全部反应均是在室温或回流情况进行，如在常温常压下进行式(5)化合物的催化加氢；2)本发明制备过程中没有难以分离的中间体或终产物，所得中间产物和终产物均易从反应溶剂或重结晶溶剂中分离，且不产生如合成路线一中产生的式(a)所述难以去除的杂质；另外在N-烃化缩合中，用式(3)化合物取代式(6)化合物，避免了由式(3)化合物制备式(6)化合物过程中产生的其他杂质，并且式(3)化合物比式(6)化合物更易分离纯化；3)可以以较高收率(总收率60％以上，以N-烃化反应计)得到质量好的终产品，此外本发明的方法非常适于工业化生产。

具体实施方式

通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

本发明全部原料及试剂均为市售。

实施例1

(2，4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐(式(2)化合物)的制备

于2L反应瓶中依次加入无水乙醇1.2L、(2，4)-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(120g，0.5mol)和盐酸羟胺(120g，1.73mol)，于搅拌下滴加三乙胺(150ml，1.08mol)，控温在30℃以下。滴完后升温至回流，反应5hr，期间有白色固体生成。反应结束后，趁热滤出固体，于50℃左右烘干，得到目标物88g，收率80％。Z-异构体含量95％(HPLC)。

HPLC的结果(面积％)

Z-异构体 E-异构体其它杂质

95％ 3.5％ 1.5％

实施例2

a)式(4)化合物(其中R＝H，中间体1)的制备

取3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-4-酮(9g，0.04mol)，(2，4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐11.2g(0.04mol)，碳酸氢钠(10g，0.12mol)，碘化钠0.5g，和乙腈250ml依次加到500ml反应瓶中，搅拌升温至回流反应20小时，降至0℃抽滤，干燥得到目标物16.6g(97.3％)，熔点215.3-217.3℃，Z-异构体含量92％(HPLC)。

IR(KBr)v(cm-1)：2945，2802，1664，1537，956

1H-NMR(CDCl3)：10.85(s，1H)，7.70-7.76(dd，1H)，7.01-7.10(ddd，1H)，6.9(s，2H)，3.8(dd，2H)，2.90(t，2H)，2.64(s，2H)

HPLC的结果(面积％)

Z-异构体 E-异构体其它杂质

92％ 6％ 2％

b)式(5)化合物(其中R＝H，中间体2)的制备

取氢氧化钾(27g，0.48mol)和纯净水80ml加到250ml反应瓶中，搅溶后，再加中间体1(8g，o.o19mol)，升温至回流反应8小时，然后降至室温，过滤，并用水洗涤，干燥得到目标物6.9g(90.8％)，熔点174-176℃。

IR(KBr)v(cm-1)：3061，2945，2802，1664，1532，1122

1H-NMR(CDCl3)：7.70-7.78(dd，1H)，7.20-7.28(dd，1H)，7.01-7.10(ddd，1H)，3.8(dd，2H)，2.90(t，2H)，2.64(s，2H)，2.54(s，2H)，1.87(s，6H)

实施例3

a)式(4)化合物(其中R＝H，中间体1)的制备

取3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-4-酮(9g，0.04mol)，(2，4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐11.2g(0.04mol)，氢氧化钠(4.0g，0.10mol)，碘化钠0.5g，和N，N-二甲基甲酰胺250ml依次加到500ml反应瓶中，搅拌升温至回流反应15小时，降至室温抽滤，得到目标物15.3g(90％)，熔点215-216.8℃，Z-异构体含量90％(HPLC)。IR，¹H-NMR测定结果与实施例2的式(4)化合物基本相同。

HPLC的结果(面积％)

Z-异构体 E-异构体其它杂质

90％ 7％ 3％

b)式(5)化合物(其中R＝H，中间体2)的制备

碳酸钾(50g，0.3mol)和乙醇150ml加到250ml反应瓶中，再加中间体1(8g，o.o19mol)，升温至回流反应10小时，然后降至室温，过滤，并用水洗涤，干燥得到目标物6.5g(85％)，熔点173-175℃。IR，¹H-NMR测定结果与实施例2的式(5)化合物基本相同。

实施例4

a)式(4)化合物(其中R＝H，中间体1)的制备

3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-4-酮(9g，0.04mol)，(2，4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐11.2g(0.04mol)，甲醇钠(5g，0.09mol)，碘化钠0.5g，和硝基苯250ml依次加到500ml反应瓶中，搅拌升温至回流反应30小时，降至室温抽滤，得到目标物16g(94.5％)，熔点214-217℃，Z-异构体含量93％(HPLC)。IR，¹H-NMR测定结果与实施例2的式(4)化合物基本相同。

HP LC的结果(面积％)

Z-异构体 E-异构体其它杂质

95％ 4％ 1％

b)式(5)化合物(其中R＝H，中间体2)的制备

氢氧化钠(20g，0.5mol)和四氢呋喃150ml加到250ml反应瓶中，再加中间体1(8g，o.o19mol)，升温至回流反应6小时，然后降至室温，过滤，并用水洗涤，干燥得到目标物6.85g(90％)，熔点174-175.6℃。IR，¹H-NMR测定结果与实施例2的式(5)化合物基本相同。

实施例5

a)式(4)化合物(其中R＝OCH₂Ph，中间体3)的制备

3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-(苯甲氧基)-4H-吡啶(1，2-a)嘧啶-4-酮(53g，0.16mol)，(2，4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐(45g，0.16mol)，碳酸氢钠(40g，0.48mol)，碘化钠2g，和乙腈500ml依次加到1000ml反应瓶中，搅拌升温至回流反应20小时，降至0℃抽滤，得到目标物80.6g(93.7％)，熔点186.7-187.7℃。Z-异构体含量93％(HPLC)。

IR(KBr)v(cm-1)：2941，2806，1664，1542，965

¹H-NMR(CDCl₃)：10.8(s，1H)，7.71-7.74(dd，1H)，7.01-7.08(ddd，1H)，6.9(s，2H)，5.40(s，2H)，3.72(dd，2H)，2.98(t，2H)，2.76(s，2H)

HPLC的结果(面积％)

Z-异构体 E-异构体其它杂质

93％ 5％ 2％

b)式(5)化合物(其中R＝OCH₂Ph，中间体4)的制备

氢氧化钾(100g，1.8mol)和纯净水400g加到1000ml反应瓶中，搅溶后，再加入中间体3(60g 0.11mol)，升温至回流反应8小时，然后降至室温，过滤，并用水洗涤，干燥得目标物50g(86.6％)，熔点174-175℃。

IR(KBr)v(cm-1)：3427，2802，2761，1664，956

¹H-NMR(CDCl₃)：7.39-7.46(dd，1H)，6.84-6.93(ddd，1H)，6.9(s，2H)，5.38(s，2H)，3.8(dd，2H)，3.17(s，2H)，2.97(t，2H)，2.76(s，2H)

实施例6

a)式(4)化合物(其中R＝OCH₂Ph，中间体3)的制备

3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-(苯甲氧基)-4H-吡啶(1，2-a)嘧啶-4-酮(53g，0.16mol)，(2，4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐(45g，0.16mol)，氢氧化钠(13g，0.32mol)，碘化钠2g，和N，N-二甲基甲酰胺500ml依次加到1000ml反应瓶中，搅拌升温至回流反应15小时，降至0℃抽滤，干燥得目标物77.8g(90.5％)，熔点185-187℃。Z-异构体含量91％(HPLC)。IR，¹H-NMR同实施例5

HPLC的结果(面积％)

Z-异构体 E-异构体其它杂质

91％ 7％ 2％

b)式(5)化合物(其中R＝OCH₂Ph，中间体4)的制备

碳酸氢钾(200g，2mol)和乙醇150ml加到2000ml反应瓶中，搅溶后，再加入中间体3(6g，0.011mol)，升温至回流反应8小时，然后降至室温，过滤，并用水洗涤，干燥得目标物48g(84.2％)，熔点173.5-174.5℃。IR，¹H-NMR同实施例5。

实施例7

3-{2-[4-(6-氟-苯并异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)的制备

取3-{2-[4-(6-氟-苯并异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-吡啶[1，2-a]嘧啶-4-酮(中间体2)(28g，0.068mol)，0.25N的盐酸溶液450ml和10％的Pd/C加到1000ml反应瓶中，通氢反应约4小时，TLC监测反应完全后，停止通氢。过滤，滤液用碳酸钠中和后，析出固体。过滤，得到利培酮粗品，用乙醇和活性炭精制得到精品23.1g(83％)，熔点170-172℃。经与利培酮标准品对照，鉴定为同一化合物，与文献US48O4668的利培酮熔点等理化数据相同。含量99.5％(HPLC)

实施例8

3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-4-酮(9-羟基利培酮)的制备

3-{2-[4-(6-氟-苯并异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-9-苯甲氧基-2-甲基-吡啶[1，2-a]嘧啶-4-酮(中间体4)(35g，0.068mol)，0.25N的盐酸溶液450ml和10％的Pd/C加到1000ml反应瓶中，通氢反应约6小时，TLC监测反应完全后，停止通氢。过滤，滤液用碳酸钠中和后，析出固体。过滤，得到9-羟基利培酮粗品，用乙醇和活性炭精制得到精品23.6g(81％)，熔点177.5-179.5℃(经与9-羟基利培酮标准品对照，鉴定为同一化合物，与文献EP0368388中9-羟基利培酮的熔点等理化数据相同)。含量99％(HPLC)

Claims

1.一种制备苯并异噁唑衍生物的方法，该方法包括：

其中式(3)R与式(4)R相同，为氢或苯甲氧基；

其中式(4)R与式(5)R相同，为氢或苯甲氧基。

2.权利要求1的方法，其中式(2)化合物的制备方法包括：将(2，4)-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐与盐酸羟胺在三乙胺存在下，于弱酸性条件下，回流至少5小时，趁热过滤，得到Z-异构体多于E-异构体的式(2)化合物的盐酸盐。

3.权利要求1的方法，其式(2)化合物的制备是在PH＝3-5条件下，回流5-10小时，趁热过滤，得到Z-异构体的含量至少80％的式(2)化合物的盐酸盐；其a)步骤的N-烃化缩合反应中，反应温度20至200℃，反应时间至少15小时，溶剂为偶极质子溶剂；其b)步骤的闭环反应中，反应时间至少5小时，反应温度优选反应混合物的回流温度，溶剂选自水、C₁-C₆直链或支链的低级醇、C₃-C₆低级酮、C₁-C₆低级醚或环醚，或偶极质子溶剂中的一种或它们的混合物；产生的式(4)化合物中，Z-异构体多于E-异构体。

4.权利要求3的方法，其a)步骤的N-烃化缩合反应中，反应温度为反应混合物的回流温度，反应时间15-20小时，溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、吡啶或硝基苯中一种或它们的混合物；其b)步骤的闭环反应中，反应时间5至10小时，反应温度为反应混合物的回流温度，溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或它们的混合物；其式(4)化合物中，Z-异构体含量至少80％。

5.权利要求1的方法，其中式(5)化合物在常温常压下，经Pd/C或RanyNi的催化加氢反应，产生具有式(1)结构的苯并异噁唑衍生物：

其中R’为氢或羟基。

6.式(4)化合物：

其中R是氢或苯甲氧基。

7.制备权利要求6中式(4)化合物的方法，该方法包括：

碱性条件下，式(2)化合物或其酸加盐与式(3)化合物进行N-烃化缩合反应，产生具有式(4)结构的化合物，

式(3)与式(4)的R相同，为氢或苯甲氧基。

8.式(5-1)化合物：

其中R是苯甲氧基。

9.制备式(5)化合物的方法，该方法包括：

碱性条件下，式(4)化合物经闭环反应，产生式(5)化合物：

式(4)与式(5)的R相同，为氢或苯甲氧基。