EA011748B1 - Способ получения рисперидона - Google Patents
Способ получения рисперидона Download PDFInfo
- Publication number
- EA011748B1 EA011748B1 EA200700291A EA200700291A EA011748B1 EA 011748 B1 EA011748 B1 EA 011748B1 EA 200700291 A EA200700291 A EA 200700291A EA 200700291 A EA200700291 A EA 200700291A EA 011748 B1 EA011748 B1 EA 011748B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- risperidone
- piperidinyl
- formula
- fluoro
- pyrido
- Prior art date
Links
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- -1 6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- OPYLAGAQMHMBNY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 OPYLAGAQMHMBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIQPPQTKPFHLZ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CNCCC1C1=NOC2=CC=CC=C12 KEIQPPQTKPFHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWPSRUREOSBKBQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 CWPSRUREOSBKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical class C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения рисперидона (химическое наименование: 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил-2-метил-6,7,8,9-терагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он]) формулы (I) в результате проведения реакции между 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-оном формулы (II) и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазолом формулы (III), которую проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре в диапазоне от 65 до 90°С, продукт извлекают при использовании смеси метанол/вода с определенным соотношением и при желании подвергают перекристаллизации из спирта.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу получения рисперидона (химическое наименование: 3-[2-[4-(6фтор-1,2-бензизоксазол-3 -ил)-1-пиперидинил]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он) формулы (I)
в результате проведения реакции между 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-оном формулы (II)
и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазолом формулы (III)
которую проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре от 65 до 90°С. Продукт извлекают при использовании смеси метанол/вода в определенном соотношении и при желании подвергают перекристаллизации из спирта.
Уровень техники
Рисперидон оказывает комбинированное антагонистическое действие в отношении рецепторов серотонина (5-НТ2) и допамина (Ό2) (это соединение с антипсихотическим действием) и играет важную роль при лечении шизофрении.
Для получения рисперидона было разработано несколько химических способов, в числе которых использованием
3-(2-замещенный этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она общей формулы (IV) для промышленного использования предпочтительными являются синтезы с
где X является атомом галогена, и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формулы (III).
В соответствии с описанием венгерского патента НИ 195793 (1ап55сп Рйагтасеийса) рисперидон получают из 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы (II) и промежуточного соединения формулы (III) в инертном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии каталитического количества йодида натрия. Полученный сырой неочищенный продукт кристаллизуют из смеси диметилформамида и 2-пропанола с получением продукта с общим выходом 46%.
В соответствии с опубликованной международной патентной заявкой νΟ 01/85731 те же самые материалы исходного сырья вводят в реакцию в воде, а полученный продукт подвергают перекристаллизации из диметилформамида с получением рисперидона с выходом 73%. Несмотря на то что использование канцерогенного диметилформамида при проведении реакции обойти удалось, перекристаллизацию сырого неочищенного продукта проводят из диметилформамида. При проведении реакции в воде реагент формулы (II) в щелочной водной среде может подвергаться гидролизу с образованием гидроксиэтильного производного формулы (V)
которое присутствует в значительном количестве, загрязняя сырой неочищенный продукт.
Дополнительным источником примесей является исходное бензизоксазольное производное формулы (III), часть которого остается не вступившим в реакцию вследствие потерь соединения (II) при гидро
- 1 011748 лизе. Еще один недостаток данного способа заключается в том, что материал исходного сырья формулы (II) и формулы (III) представлен на рынке в виде стабильных солей хлористо-водородной кислоты, их используют в реакции в форме оснований, которые подвержены разложению. Причина этого заключается в том, что тогда, когда реакцию проводят в водной среде, крайне необходимо использовать упомянутые соединения в основной форме; по меньшей мере, в экспериментах заявителей, когда гидрохлориды соединений формул (II) и (III) вводили в реакцию в присутствии карбоната щелочного металла, получали липкую массу, которую нельзя было перемешивать и с которой было трудно управляться, в особенности в промышленных масштабах. Следовательно, упомянутые соли хлористо-водородной кислоты сначала нужно преобразовать в соответствующие основания на дополнительной стадии, что приводит к значительному увеличению производственных затрат. Помимо данных технологических и экономических проблем, существует также и проблема, связанная с защитой окружающей среды, поскольку перекристаллизацию проводят из канцерогенного диметилформамида, полученный маточный раствор требует проведения специальной переработки, приемлемой с точки зрения защиты окружающей среды.
В способе, описанном в опубликованной международной патентной заявке \¥О 02/14286 (ТЕУА), соединения формул (II) и (III), вводят в реакцию в растворителе, отличном от вышеупомянутых (ацетонитрил, 2-пропанол, изобутанол, метилэтилкетон и т.п.), а после этого сырой неочищенный продукт подвергают перекристаллизации. Однако выход даже в самом лучшем случае составляет величину, меньшую 63%, а продукт является довольно загрязненным.
Сущность изобретения
Цель заявителей заключалась в предложении способа, не имеющего недостатков предшествующих способов, т. е. в получении конечного продукта с хорошим выходом и со степенью чистоты, требуемой для лекарственного средства.
В ходе экспериментов изобретателей, как это ни удивительно, заявители обнаружили, что, когда реакцию между хлорэтильным производным формулы (II) и соединением формулы (III) проводят в сухом метаноле в емкости под давлением в присутствии вещества, связывающего кислоту, при 65-90°С, полученный продукт будет легкоперемешиваемым в течение всего времени проведения реакции вне зависимости от того, будут ли реагенты находиться в форме оснований или в форме солей хлористоводородной кислоты, в которой они представлены на рынке. Реакция занимает 4-4,5 ч, что меньше того, что описывается в технической литературе, а выход превышает 90%. Кроме того, было обнаружено, что если выделение продукта проводить в метанольно-водной смеси с определенным соотношением, а продукт после фильтрования промывать водой, очищенной от неорганических солей, то степень чистоты рисперидона, как это ни неожиданно, будет превышать 99%. В ходе реакции никакого гидролиза не наблюдалось, следовательно, продукт в виде примеси не содержал ни соединения (V), ни других гидролитических побочных продуктов; т. е. какая-либо потребность в дополнительной стадии очистки отсутствует. Еще одно преимущество заключается в том, что подавляется также и окрашивание продукта, которое может возникать в результате окисления.
Преимущества способа, соответствующего данному изобретению, заключаются в нижеследующем: реагенты можно использовать не только в виде оснований, но и непосредственно в том виде, в котором они доступны на рынке, в форме солей, когда отсутствует потребность в их превращении в соответствующие основания на дорогостоящей отдельной стадии;
реакция, протекающая под давлением, занимает короткое время (4-4,5 ч) и приводит к получению продукта с выходом 93% (известные способы реализуются с выходами 46-73%);
после промывания водой сырой неочищенный продукт получают с высокой степенью чистоты (99%);
возможная перекристаллизация не приводит к возникновению проблем, связанных с защитой окружающей среды, поскольку диметилформамид не используют.
Осуществление изобретения
Таким образом, цель изобретения заключается в способе получения рисперидона (химическое наименование: 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) формулы (I)
(0 в результате проведения реакции между 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-оном формулы (II)
- 2 011748
(Π) и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазолом формулы (III)
(Ш) которую проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре от 65 до 90°С, продукт извлекают при использовании смеси метанол/вода с определенным соотношением и при желании подвергают перекристаллизации из спирта.
В предпочтительном варианте реализации изобретения реакцию проводят при 70-75°С, на стадии выделения массовое соотношение метанол:вода доводят до соотношения от 1:0,8 до 1:1,2, а перекристаллизацию необязательно проводят из 2-пропанола.
Степень чистоты рисперидона (химическое наименование: 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)1-пиперидинил]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) формулы (I) определяли методом ВЭЖХ следующим образом:
Колонка: НурегкН ΒΌ8 С18, 100x4,6 мм внутреннего диаметра, 3 мкм.
Элюент:
А: 70% 5,0 г/л ΝΗ4ΘΑο + 30% метанола;
В: 100%-ный метанол.
Градиент_____________________________________________________________
Время (мин) | А% | в% | Скорость течения (мл/мин) |
0 | 100 | 0 | 1,5 |
15 | 43 | 57 | 1,5 |
25 | 43 | 57 | 1,5 |
25,1 | 100 | 0 | 1,5 |
30 | 100 | 0 | 1,5 |
Детектирование: 260 нм, 30 мин.
Температура: 25°С.
Вводимый объем: 10 мкл.
Отбор образцов: 10 мг/мл, метанол.
Приблизительное время удерживания: 10 мин (рисперидон).
Изобретение проиллюстрировано следующими далее неограничивающими примерами.
Пример 1.
Получение рисперидона формулы (I) из соли, полученной из хлористо-водородной кислоты и 3-(2-хлорэтил)-2-метал-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы (II), и соли, полученной из хлористо-водородной кислоты и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формулы (III).
В емкости, работающей под давлением, в смесь 13,3 г (0,052 моль) гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 15,0 г (0,057 моль) гидрохлорида 3-(2-хлорэтил)-2-метил6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, 20,67 г сухого карбоната натрия и 200 мл сухого метанола вводят азот, а смесь перемешивают в течение 4-4,5 ч при 73-75°С. После этого давление доводят до атмосферного уровня, смесь концентрируют приблизительно до 150 г, добавляют 100 мл воды, подвергнутой ионному обмену, после этого смесь охлаждают до температуры от 0 до 5°С и отфильтровывают. К отфильтрованному осадку добавляют 100 мл воды, подвергнутой ионному обмену, проводят перемешивание в течение 1 ч при 23-25°С и фильтрование. Кристаллы промывают водой, подвергнутой ионному обмену (3x20 мл), отфильтровывают и высушивают при температуре, меньшей 60°С, с получением 20,0 г рисперидона (93,6% при расчете на исходное бензизоксазольное производное). Температура плавления: 171-172°С; степень чистоты составляет по меньшей мере 99% согласно определению по методу ВЭЖХ.
Пример 2.
Получение рисперидона формулы (I) из оснований 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-она и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формул (II) и (III).
Применяя в качестве исходного сырья 11,45 г 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 12,45 г 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она и 11,8 г сухого карбоната натрия использовали тот же самый способ, что и описан в примере 1, с получением 19,8 г (92,8%) рисперидона. Температура плавления: 171-172°С; степень чистоты составляет по меньшей мере 99%, согласно определению по методу ВЭЖХ.
Claims (7)
1. Способ получения рисперидона 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-2-
а) взаимодействия 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли с 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазолом формулы (III) о
(Ш) или его фармацевтически приемлемой солью, которое проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре в диапазоне от 65 до 90°С с получением реакционной смеси, содержащей рисперидон; и
Ь) извлечения рисперидона из реакционной смеси с использованием смеси метанол/вода при их весовом соотношении 1:0,8-1:1,2, причем выход целевого продукта составляет 93%, а его чистота не менее 99%.
2. Способ по п.1, который дополнительно включает стадию перекристаллизации рисперидона, полученного на стадии Ь) из спирта.
3. Способ по п.2, в котором спиртом, используемым при перекристаллизации, является 2-пропанол.
4. Способ по п.1, в котором стадию а) проводят при температуре 70-75°С.
5. Способ по п.1, в котором 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин4-он и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазол представлены их фармацевтически приемлемыми солями.
6. Способ по п.5, в котором фармацевтически приемлемой солью 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она является гидрохлорид, а фармацевтически приемлемой солью 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола является также является гидрохлорид.
7. Способ получения рисперидона включающий стадии:
a) взаимодействия гидрохлорида 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-она с гидрохлоридом 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, которое проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре в диапазоне от 73 до 75°С с получением реакционной смеси, содержащей рисперидон; и
b) извлечения рисперидона из реакционной смеси с использованием смеси метанол/вода при их весовом соотношении 1:0,8-1:1,2, причем выход целевого продукта составляет 93%, а его чистота не менее 99%.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0401379A HUP0401379A3 (en) | 2004-07-08 | 2004-07-08 | Process for the preparation of risperidon |
PCT/HU2005/000072 WO2006005974A1 (en) | 2004-07-08 | 2005-07-06 | A process for the preparation of risperidone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200700291A1 EA200700291A1 (ru) | 2007-06-29 |
EA011748B1 true EA011748B1 (ru) | 2009-06-30 |
Family
ID=89985353
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200700291A EA011748B1 (ru) | 2004-07-08 | 2005-07-06 | Способ получения рисперидона |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070293671A1 (ru) |
EP (1) | EP1763529A1 (ru) |
CN (1) | CN1984913A (ru) |
EA (1) | EA011748B1 (ru) |
HU (1) | HUP0401379A3 (ru) |
WO (1) | WO2006005974A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007093870A2 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of risperidone |
US7820816B2 (en) * | 2006-08-23 | 2010-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof |
CN101353347B (zh) * | 2007-07-26 | 2011-06-01 | 齐鲁制药有限公司 | 一种利培酮的制备方法 |
WO2010089643A1 (en) * | 2009-02-03 | 2010-08-12 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for the preparation of paliperidone |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
EP0453042A1 (en) * | 1990-04-19 | 1991-10-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 2,9-disubstituted-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
ES2050069A1 (es) * | 1992-07-10 | 1994-05-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona. |
WO1995014691A1 (en) * | 1993-11-23 | 1995-06-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | NOVEL 9-HYDROXY-PYRIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE ETHER DERIVATIVES |
WO2001085731A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Rpg Life Sciences Limited | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTI-PSCHOTIC 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-one |
WO2002012200A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of risperidone |
WO2002014286A1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of risperidone |
WO2003042212A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Improved process for the preparation of 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one |
-
2004
- 2004-07-08 HU HU0401379A patent/HUP0401379A3/hu unknown
-
2005
- 2005-07-06 EA EA200700291A patent/EA011748B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-06 US US11/631,980 patent/US20070293671A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-06 CN CNA2005800230962A patent/CN1984913A/zh active Pending
- 2005-07-06 EP EP05763422A patent/EP1763529A1/en not_active Withdrawn
- 2005-07-06 WO PCT/HU2005/000072 patent/WO2006005974A1/en active Application Filing
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
EP0453042A1 (en) * | 1990-04-19 | 1991-10-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 2,9-disubstituted-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
ES2050069A1 (es) * | 1992-07-10 | 1994-05-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona. |
WO1995014691A1 (en) * | 1993-11-23 | 1995-06-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | NOVEL 9-HYDROXY-PYRIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE ETHER DERIVATIVES |
WO2001085731A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Rpg Life Sciences Limited | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTI-PSCHOTIC 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-one |
WO2002012200A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of risperidone |
WO2002014286A1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of risperidone |
WO2003042212A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Improved process for the preparation of 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20070293671A1 (en) | 2007-12-20 |
HU0401379D0 (en) | 2004-09-28 |
HUP0401379A3 (en) | 2006-04-28 |
WO2006005974A1 (en) | 2006-01-19 |
CN1984913A (zh) | 2007-06-20 |
EP1763529A1 (en) | 2007-03-21 |
EA200700291A1 (ru) | 2007-06-29 |
HUP0401379A2 (en) | 2006-02-28 |
WO2006005974A8 (en) | 2007-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PH12015501494B1 (en) | Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyrimidines | |
SK2982003A3 (en) | Preparation of risperidone | |
WO2012146692A1 (en) | Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant | |
KR102027388B1 (ko) | 고순도 일라프라졸 결정형 b의 제조방법 | |
EA011748B1 (ru) | Способ получения рисперидона | |
US9062049B2 (en) | Process for the preparation of paliperidone | |
TWI756418B (zh) | 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之製備 | |
EP2202234A1 (en) | Purification of paliperidone | |
JP7532420B2 (ja) | 4-フェニル-5-アルコキシカルボニル-2-チアゾール-2-イル-1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル]メチル]-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-カルボン酸を調製するための代替方法 | |
CN112047962B (zh) | 2H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-3,7-二酮类衍生物及应用 | |
AU2019337018B2 (en) | Method of producing tetracyclic compound | |
US20060004199A1 (en) | Process for the preparation of pure 3-[2-[4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one | |
EP3180333B1 (en) | Process for large scale production of 1-isopropyl-3-{5- [1-(3-methoxypropyl) piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1h-indazole oxalate | |
SK9892003A3 (en) | An improved process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate | |
CZ306203B6 (cs) | Způsob syntézy lurasidonu | |
CN109705118B (zh) | 三环类egfr激酶抑制剂的制备方法 | |
RU2314296C2 (ru) | Способ получения имидазолильных соединений | |
WO2012035554A1 (en) | An improved process for the preparation of highly pure paliperidone | |
EP1975169A1 (en) | Process for the preparation of ziprasidone | |
TW200413327A (en) | Novel process for the preparation of imidazolyl compounds | |
NZ724215B2 (en) | Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines | |
WO2006046082A1 (en) | A process for the preparation of risperidone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |