EA011748B1

EA011748B1 - Способ получения рисперидона

Info

Publication number: EA011748B1
Application number: EA200700291A
Authority: EA
Inventors: Ласло Цибулса; Петер Турчаньи; Кристина Фехер; Ференц Шебок; Дьёрдь Сабо; Эва Веркне Папп
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Priority date: 2004-07-08
Filing date: 2005-07-06
Publication date: 2009-06-30
Also published as: HUP0401379A2; HUP0401379A3; CN1984913A; HU0401379D0; WO2006005974A8; US20070293671A1; EA200700291A1; EP1763529A1; WO2006005974A1

Abstract

Изобретение относится к способу получения рисперидона (химическое наименование: 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил-2-метил-6,7,8,9-терагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он]) формулы (I) в результате проведения реакции между 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-оном формулы (II) и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазолом формулы (III), которую проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре в диапазоне от 65 до 90°С, продукт извлекают при использовании смеси метанол/вода с определенным соотношением и при желании подвергают перекристаллизации из спирта.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способу получения рисперидона (химическое наименование: 3-[2-[4-(6фтор-1,2-бензизоксазол-3 -ил)-1-пиперидинил]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он) формулы (I)

в результате проведения реакции между 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-оном формулы (II)

и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазолом формулы (III)

которую проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре от 65 до 90°С. Продукт извлекают при использовании смеси метанол/вода в определенном соотношении и при желании подвергают перекристаллизации из спирта.

Уровень техники

Рисперидон оказывает комбинированное антагонистическое действие в отношении рецепторов серотонина (5-НТ₂) и допамина (Ό₂) (это соединение с антипсихотическим действием) и играет важную роль при лечении шизофрении.

Для получения рисперидона было разработано несколько химических способов, в числе которых использованием

3-(2-замещенный этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она общей формулы (IV) для промышленного использования предпочтительными являются синтезы с

где X является атомом галогена, и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формулы (III).

В соответствии с описанием венгерского патента НИ 195793 (1ап55сп Рйагтасеийса) рисперидон получают из 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы (II) и промежуточного соединения формулы (III) в инертном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии каталитического количества йодида натрия. Полученный сырой неочищенный продукт кристаллизуют из смеси диметилформамида и 2-пропанола с получением продукта с общим выходом 46%.

В соответствии с опубликованной международной патентной заявкой νΟ 01/85731 те же самые материалы исходного сырья вводят в реакцию в воде, а полученный продукт подвергают перекристаллизации из диметилформамида с получением рисперидона с выходом 73%. Несмотря на то что использование канцерогенного диметилформамида при проведении реакции обойти удалось, перекристаллизацию сырого неочищенного продукта проводят из диметилформамида. При проведении реакции в воде реагент формулы (II) в щелочной водной среде может подвергаться гидролизу с образованием гидроксиэтильного производного формулы (V)

которое присутствует в значительном количестве, загрязняя сырой неочищенный продукт.

Дополнительным источником примесей является исходное бензизоксазольное производное формулы (III), часть которого остается не вступившим в реакцию вследствие потерь соединения (II) при гидро

- 1 011748 лизе. Еще один недостаток данного способа заключается в том, что материал исходного сырья формулы (II) и формулы (III) представлен на рынке в виде стабильных солей хлористо-водородной кислоты, их используют в реакции в форме оснований, которые подвержены разложению. Причина этого заключается в том, что тогда, когда реакцию проводят в водной среде, крайне необходимо использовать упомянутые соединения в основной форме; по меньшей мере, в экспериментах заявителей, когда гидрохлориды соединений формул (II) и (III) вводили в реакцию в присутствии карбоната щелочного металла, получали липкую массу, которую нельзя было перемешивать и с которой было трудно управляться, в особенности в промышленных масштабах. Следовательно, упомянутые соли хлористо-водородной кислоты сначала нужно преобразовать в соответствующие основания на дополнительной стадии, что приводит к значительному увеличению производственных затрат. Помимо данных технологических и экономических проблем, существует также и проблема, связанная с защитой окружающей среды, поскольку перекристаллизацию проводят из канцерогенного диметилформамида, полученный маточный раствор требует проведения специальной переработки, приемлемой с точки зрения защиты окружающей среды.

В способе, описанном в опубликованной международной патентной заявке \¥О 02/14286 (ТЕУА), соединения формул (II) и (III), вводят в реакцию в растворителе, отличном от вышеупомянутых (ацетонитрил, 2-пропанол, изобутанол, метилэтилкетон и т.п.), а после этого сырой неочищенный продукт подвергают перекристаллизации. Однако выход даже в самом лучшем случае составляет величину, меньшую 63%, а продукт является довольно загрязненным.

Сущность изобретения

Цель заявителей заключалась в предложении способа, не имеющего недостатков предшествующих способов, т. е. в получении конечного продукта с хорошим выходом и со степенью чистоты, требуемой для лекарственного средства.

В ходе экспериментов изобретателей, как это ни удивительно, заявители обнаружили, что, когда реакцию между хлорэтильным производным формулы (II) и соединением формулы (III) проводят в сухом метаноле в емкости под давлением в присутствии вещества, связывающего кислоту, при 65-90°С, полученный продукт будет легкоперемешиваемым в течение всего времени проведения реакции вне зависимости от того, будут ли реагенты находиться в форме оснований или в форме солей хлористоводородной кислоты, в которой они представлены на рынке. Реакция занимает 4-4,5 ч, что меньше того, что описывается в технической литературе, а выход превышает 90%. Кроме того, было обнаружено, что если выделение продукта проводить в метанольно-водной смеси с определенным соотношением, а продукт после фильтрования промывать водой, очищенной от неорганических солей, то степень чистоты рисперидона, как это ни неожиданно, будет превышать 99%. В ходе реакции никакого гидролиза не наблюдалось, следовательно, продукт в виде примеси не содержал ни соединения (V), ни других гидролитических побочных продуктов; т. е. какая-либо потребность в дополнительной стадии очистки отсутствует. Еще одно преимущество заключается в том, что подавляется также и окрашивание продукта, которое может возникать в результате окисления.

Преимущества способа, соответствующего данному изобретению, заключаются в нижеследующем: реагенты можно использовать не только в виде оснований, но и непосредственно в том виде, в котором они доступны на рынке, в форме солей, когда отсутствует потребность в их превращении в соответствующие основания на дорогостоящей отдельной стадии;

реакция, протекающая под давлением, занимает короткое время (4-4,5 ч) и приводит к получению продукта с выходом 93% (известные способы реализуются с выходами 46-73%);

после промывания водой сырой неочищенный продукт получают с высокой степенью чистоты (99%);

возможная перекристаллизация не приводит к возникновению проблем, связанных с защитой окружающей среды, поскольку диметилформамид не используют.

Осуществление изобретения

Таким образом, цель изобретения заключается в способе получения рисперидона (химическое наименование: 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) формулы (I)

(0 в результате проведения реакции между 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-оном формулы (II)

- 2 011748

(Π) и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазолом формулы (III)

(Ш) которую проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре от 65 до 90°С, продукт извлекают при использовании смеси метанол/вода с определенным соотношением и при желании подвергают перекристаллизации из спирта.

В предпочтительном варианте реализации изобретения реакцию проводят при 70-75°С, на стадии выделения массовое соотношение метанол:вода доводят до соотношения от 1:0,8 до 1:1,2, а перекристаллизацию необязательно проводят из 2-пропанола.

Степень чистоты рисперидона (химическое наименование: 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)1-пиперидинил]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) формулы (I) определяли методом ВЭЖХ следующим образом:

Колонка: НурегкН ΒΌ8 С18, 100x4,6 мм внутреннего диаметра, 3 мкм.

Элюент:

А: 70% 5,0 г/л ΝΗ₄ΘΑο + 30% метанола;

В: 100%-ный метанол.

Градиент_____________________________________________________________

Время (мин)	А%	в%	Скорость течения (мл/мин)
0	100	0	1,5
15	43	57	1,5
25	43	57	1,5
25,1	100	0	1,5
30	100	0	1,5

Детектирование: 260 нм, 30 мин.

Температура: 25°С.

Вводимый объем: 10 мкл.

Отбор образцов: 10 мг/мл, метанол.

Приблизительное время удерживания: 10 мин (рисперидон).

Изобретение проиллюстрировано следующими далее неограничивающими примерами.

Пример 1.

Получение рисперидона формулы (I) из соли, полученной из хлористо-водородной кислоты и 3-(2-хлорэтил)-2-метал-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы (II), и соли, полученной из хлористо-водородной кислоты и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формулы (III).

В емкости, работающей под давлением, в смесь 13,3 г (0,052 моль) гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 15,0 г (0,057 моль) гидрохлорида 3-(2-хлорэтил)-2-метил6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, 20,67 г сухого карбоната натрия и 200 мл сухого метанола вводят азот, а смесь перемешивают в течение 4-4,5 ч при 73-75°С. После этого давление доводят до атмосферного уровня, смесь концентрируют приблизительно до 150 г, добавляют 100 мл воды, подвергнутой ионному обмену, после этого смесь охлаждают до температуры от 0 до 5°С и отфильтровывают. К отфильтрованному осадку добавляют 100 мл воды, подвергнутой ионному обмену, проводят перемешивание в течение 1 ч при 23-25°С и фильтрование. Кристаллы промывают водой, подвергнутой ионному обмену (3x20 мл), отфильтровывают и высушивают при температуре, меньшей 60°С, с получением 20,0 г рисперидона (93,6% при расчете на исходное бензизоксазольное производное). Температура плавления: 171-172°С; степень чистоты составляет по меньшей мере 99% согласно определению по методу ВЭЖХ.

Пример 2.

Получение рисперидона формулы (I) из оснований 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-она и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формул (II) и (III).

Применяя в качестве исходного сырья 11,45 г 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 12,45 г 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она и 11,8 г сухого карбоната натрия использовали тот же самый способ, что и описан в примере 1, с получением 19,8 г (92,8%) рисперидона. Температура плавления: 171-172°С; степень чистоты составляет по меньшей мере 99%, согласно определению по методу ВЭЖХ.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения рисперидона 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-2-

а) взаимодействия 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли с 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазолом формулы (III) о

(Ш) или его фармацевтически приемлемой солью, которое проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре в диапазоне от 65 до 90°С с получением реакционной смеси, содержащей рисперидон; и

Ь) извлечения рисперидона из реакционной смеси с использованием смеси метанол/вода при их весовом соотношении 1:0,8-1:1,2, причем выход целевого продукта составляет 93%, а его чистота не менее 99%.

2. Способ по п.1, который дополнительно включает стадию перекристаллизации рисперидона, полученного на стадии Ь) из спирта.

3. Способ по п.2, в котором спиртом, используемым при перекристаллизации, является 2-пропанол.

4. Способ по п.1, в котором стадию а) проводят при температуре 70-75°С.

5. Способ по п.1, в котором 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин4-он и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазол представлены их фармацевтически приемлемыми солями.

6. Способ по п.5, в котором фармацевтически приемлемой солью 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она является гидрохлорид, а фармацевтически приемлемой солью 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола является также является гидрохлорид.

7. Способ получения рисперидона включающий стадии:

a) взаимодействия гидрохлорида 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-она с гидрохлоридом 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, которое проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре в диапазоне от 73 до 75°С с получением реакционной смеси, содержащей рисперидон; и

b) извлечения рисперидона из реакционной смеси с использованием смеси метанол/вода при их весовом соотношении 1:0,8-1:1,2, причем выход целевого продукта составляет 93%, а его чистота не менее 99%.