CN105481856B - 一种帕利哌酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种帕利哌酮的制备方法,包括以下步骤:将帕利哌酮粗品溶解在加热后的醇溶液中,在加热条件下加入活性炭,保温搅拌,趁热过滤,得到滤液;在45~60℃温度下,向滤液中加入还原剂,保温搅拌30~60分钟;搅拌结束后,控制每小时降温8~15℃,缓慢降温析晶,析晶后过滤,分别得到固体和精制母液,将获得的固体进行水洗、醇洗、真空干燥,得到帕利哌酮结晶性粉末;将精制母液减压浓缩,回收帕利哌酮二析物。本发明工艺简单,操作方便,不需要特殊的设备,适合工业化生产,并且采用无毒或者低毒的溶剂,降低环境污染,制备的产品纯度高,9‑酮基杂质含量低至0.05%,甚至更低。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种帕利哌酮的制备方法。
背景技术:
帕利哌酮的化学名为3-(2-(4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基)乙基-9-羟基-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮,结构式如下所示:
帕利哌酮是一种治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物,由杨森公司开发并于2006年12月通过美国FDA的批准,2007年01月在美国上市。帕利哌酮缓释片采用渗透泵缓释技术(OROS),使得药物可以在服用24h后持续释放到血浆中,它是首个也是目前惟一的非典型性抗精神病药物。帕利哌酮是一种完全5-H T 2受体和部分多巴胺受体的拮抗剂,是抗精神失常药利哌酮的主要活性代谢物。可用于精神分裂症的急性短期和长期维持性治疗,能帮助病人减轻病症的程度,长期使用可稳定病人的病情,比现有产品显示出更好的安全性与疗效。
US 4804663、US 5158952及EP 0368388分别描述了其制备方法和药理活性。
在已知的帕利哌酮制备方法中,典型的制备方法有两种:
方法1:
根据专利CN101245065报道,在化合物II关环反应时,所得化合物V会发生自身分子间的缩合生成,副产物化合物VI,在最后一步反应中,化合物III容易发生水解副反应,生成化合物VII,同时,残留的化合物V也不易精制去除。
方法2:
该方法可以避免方法1所产生的杂质,采用高纯度的化合物IV在碱性条件下进行关环,US 4804663、US 5158952及EP 0368388只提供报道了合成路线,但未公开具体操作方法。
根据实验对比,发现制备方法2所得帕利哌酮转化率高,杂质个数少,只有9-酮基帕利哌酮(9-酮基杂质)含量0.2%左右,其他单杂均小于0.1%;9-酮基杂质由原料引入的工艺杂质,也是帕利哌酮的氧化降解杂质;9-酮基杂质与帕利哌酮结构非常相似,很难经过单纯的溶剂精制方法去除。
专利W02010/122575公开了一种使用N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺打浆精制的方法,该方法对0.3%以下的9-酮基杂质精制效果较好,但是所使用的的溶剂为第二类溶剂,毒性较大,并且沸点较高,不易去除,在药品生产中限制使用,特别是原料药的精制步骤不简易使用。
专利WO2010/004578公开了一种用还原剂(保险粉、硼氢化钠等)还原9-酮基杂质的精制方法,先将帕利哌酮成醋酸盐,然后在水溶液中加入保险粉,最后加入氨水调节至碱性,析出帕利哌酮,该方法需要经过酸化及碱化步骤,比较繁琐,并且在碱性条件下帕利哌酮很容易被氧化为9-酮基杂质。
专利CN104140423公开了硼氢化钠还原精制的方法,在二氯甲烷和水的两相体系中,加入硼氢化钠,还原结束后,分出水相,有机相浓缩至干,浓缩物用N、N-二甲基甲酰胺重结晶,再于真空条件下N、N-二甲基甲酰胺打浆,最后采用乙醇重结晶,该工艺步骤长,并且使用了剧毒试剂N、N-二甲基甲酰,不适合工业化生产。
专利CN201310388545报道的精制方法与WO2010/004578类似,只是成盐试剂由醋酸改为草酸。
专利WO2012/164242采用在制备帕利哌酮的同时,在反应体系中加入催化量还原剂抑制9-酮基杂质的生产,但是在粗品精制时使用了低沸点且毒性较高的二氯甲烷,不适合工业生产,同时在精制的过程中,存在9-酮基杂质含量升高的风险。
现有技术去除9-酮基杂质的方法主要是溶剂打浆,硼氢化钠还原精制及保险粉在酸性条件下还原,这些方法有的需要使用了高毒的溶剂,有的工艺繁琐,不适合工业化生产,所以,很有必要开发一种高效、低毒、适合工业化生产的制备方法。
发明内容:
本发明的目的是提供一种高效的帕利哌酮制备方法,操作简单、适合工业化生产,该方法不使用高毒的溶剂,在重结晶的同时加入少量还原剂抑制降解杂质的产生,同时将9-酮基杂质还原为帕利哌酮,使9-酮基杂质含量控制在0.05%以下。
本发明通过下述技术方案解决上述技术问题:一种帕利哌酮的制备方法,包括以下步骤:1)将帕利哌酮粗品溶解在加热后的醇溶液中,在加热条件下加入活性炭,保温搅拌,趁热过滤,得到滤液;2)将步骤1)得到的所述滤液降温至45~60℃后,加入还原剂,保温搅拌30~60分钟;其中,所述还原剂与所述帕利哌酮粗品的质量比例为0.5:100~2.0:100;3)在步骤2)搅拌结束后,控制每小时降温8~15℃,缓慢降温至-15~20℃析晶,析晶后过滤,分别得到固体和精制母液,将获得的所述固体进行水洗、醇洗、真空干燥,得到帕利哌酮结晶性粉末;4)将步骤3)过滤后得到的所述精制母液减压浓缩,回收帕利哌酮二析物。
优选地,所述步骤1)中所述醇溶液质量浓度为50~95%,所述醇溶液选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇溶液的任意一种或几种,所述醇溶液与所述帕利哌酮粗品的体积质量比例为mL:g=(15~20):1。
更优选地,所述步骤1)中所述醇溶液与所述帕利哌酮粗品的体积质量比例为mL:g=(17~18):1。
更优选地,所述醇溶液为乙醇溶液,所述乙醇溶液的质量浓度为73%~78%。
优选地,所述步骤1)中所述活性炭与所述帕利哌酮粗品的质量比例为(0.5~1.5):100。
更优选地,所述步骤1)中所述活性炭与所述帕利哌酮粗品的质量比例为1.0:100。
优选地,所述步骤1)中于60~65℃温度条件下加入活性炭。
优选地,所述步骤2)中所述还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、保险粉、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠的任意一种或几种。
优选地,所述步骤2)中温度优选为45~60℃,该步骤中温度的控制是本方法实施的关键,温度过低,帕利哌酮大量结晶析出,变为固液两相反应,去除杂质效果差;温度过高会导致还原剂变质,起不到还原酮基杂质的作用。
更优选地,所述步骤2)中所述还原剂为保险粉,保险粉与帕利哌酮粗品的质量比例为1.0:100,所述步骤2)加入保险粉的温度为50~55℃,保温搅拌时间为30分钟。
优选地,所述步骤3)析晶时间为0.5~3h。
更优选地,所述步骤3)中析晶温度为0~5℃,析晶时间为1h。
优选地,所述步骤4)的所述减压浓缩的温度为55~60℃,将所述精制母液浓缩至原体积的1/5,放冷至室温析晶,过滤,水洗,得到帕利哌酮二析物。
优选地,所述帕利哌酮的制备方法还包括所述帕利哌酮粗品的制备过程,其包括以下步骤:
a)将化合物I与羟胺或其酸加成盐进行成肟反应,得到化合物II粗品,将所述化合物II粗品重结晶得到化合物II精品,反应方程式如下:
其中,反应方程式中HA为HCl、HBr、H2SO4的任意一种;
b)将所述化合物II精品与化合物III在催化剂的条件下缩合得到化合物IV粗品,将所述化合物IV粗品打浆或重结晶得到化合物IV精品,反应方程式如下:
c)所述化合物IV精品在碱性条件下进行关环反应,得到帕利哌酮粗品,反应方程式如下:
优选地,所述步骤a)中得到化合物II粗品具体包括以下过程:所述化合物I或其酸加成盐与羟胺或其酸加成盐在溶剂中加热回流反应5~20h,反应结束后,降温至室温,过滤,滤饼采用反应溶剂洗涤,60℃干燥,得到化合物II粗品;所述羟胺的酸加成盐为盐酸羟胺、硫酸羟胺的一种,所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水的任意一种或几种。
更优选地,所述步骤a)中所述化合物I酸加成盐为盐酸盐,所述羟胺的酸加成盐为盐酸羟胺,所述溶剂为甲醇。
所述步骤a)中得到的化合物II精品的采用HPLC面积归一法测得纯度大于98%,化合物IX质量含量小于0.1%,原料化合物I质量含量小于1.5%。其中,化合物II为Z式构型,在Z构型条件下才能发生关环反应,所以Z式构型是本发明欲得到的构型,而化合物IX为化合物II的E式异构体,很难发生关环反应,所以化合物IX属于杂质,应该控制其含量。
优选地,所述步骤b)中得到化合物IV粗品具体包括以下过程:所述化合物II精品在催化剂、碱、溶剂条件以及氮气保护下加热回流反应8~24h,反应结束后,降至室温,过滤,洗涤,得到化合物IV粗品;其中,所述催化剂选自碘化钾、溴化钾、碘化钠、溴化钠、碘化锂、溴化锂中的任意一种或几种,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种或几种。
更优选地,所述步骤b)中所述催化剂为碘化钾,所述碱为碳酸钠,所述溶剂为乙腈,所述化合物III中离去基团为氯。
所述步骤b)中得到的化合物IV精品采用HPLC面积归一法测得纯度大于99%,化合物X的质量含量小于0.05%,原料化合物II质量含量小于0.1%。其中,所述化合物IV为Z式构型,Z构型条件下才能发生关环反应,所以Z式构型是本发明欲得到的构型,而化合物X为化合物IV的E式异构体,很难发生关环反应,所以化合物X属于杂质,应该控制其含量。
优选地,所述步骤c)中得到帕利哌酮粗品具体包括以下过程:所述化合物IV精品在碱、溶剂条件以及氮气保护下加热回流反应1~4h,反应结束后,降至20~25℃,保温搅拌1~1.5h,过滤,洗涤,得到帕利哌酮粗品;其中,所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种或几种,所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇,叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水的任意一种或几种
更优选地,所述步骤c)中所述碱为氢氧化钠,所述溶剂为质量浓度为70~90%乙醇溶液,进一步地优选73~78%的乙醇溶液。
所述步骤c)中得到的帕利哌酮粗品采用HPLC面积归一法测得纯度大于99%,其中9-酮基杂质含量小于0.3%,其他单杂均小于0.1%。
如上所述,本发明提供的帕利哌酮的制备方法具有以下有益效果:
本发明采用活性炭吸附脱色,能够去除帕利哌酮中的不溶性颗粒及吸附色素,所得帕利哌酮为白色至类白色结晶性粉末;采用还原剂直接还原去除9-酮基杂质,并在45~60℃温度条件下进行,不需要经过酸化、碱化处理,操作简单;本发明制备的产品纯度高,9-酮基杂质含量低至0.05%,甚至0.03%以下,除杂效果好,并且二析物易于回收,并且纯度在99%以上。
进一步,本发明选择质量浓度为50~95%醇溶液进行重结晶,得到的稳定晶型的帕利哌酮,适于制备成稳定的药物制剂并长期储存。
进一步,精制溶剂优选为质量浓度73~78%乙醇溶液,价格便宜,并且无毒性;减少环境污染以及对工作人员的人身伤害。
进一步,本发明的制备工艺简单,操作方便,不需要特殊的设备,适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
帕利哌酮粗品的制备过程:
1)、化合物II的制备
A、合成反应方程式:
B、工艺描述
往2L洁净三口瓶中加入甲醇1.2L、盐酸羟胺160.0g,开启搅拌,并于搅拌下加入300.1g起始原料化合物I。加料完毕后,开启加热,逐渐升温至出现回流,并维持回流状态反应11~12h,TLC检测反应过程,直至原料斑点消失。反应结束后,冷却降温,当内温降至20~25℃时,保温搅拌1h。保温结束后,布氏漏斗抽滤,滤尽母液后,滤饼用甲醇搅洗两次(300mL*2),抽干后,将所得粗品溶解于2.5L甲醇中,加热至回流,降温至0~5℃,过滤,甲醇洗涤,60±2℃真空干燥至恒重,得到化合物II精品205.2g,呈白色固体,采用HPLC面积归一法测得化合物II的纯度为98.3%,其中E式异构体含量0.08%,原料化合物I含量为1.2%。
2)、化合物IV的制备
A、合成反应方程式:
B、工艺描述
往干燥洁净的3L三口瓶中加入1.57L乙腈,开启搅拌,并于搅拌下加入200.0g化合物II、157.0g化合物III、166.0g碳酸钠、10.5g碘化钾。加料完毕后,开启夹套热水,边通氮气边加热(水浴设置86℃),逐渐升温至出现回流,并维持回流状态反应10h,TLC检测反应过程,直至原料斑点不再减少;反应结束后,冷却降温,当内温降至20~30℃时,于布氏漏斗中抽滤,滤尽母液后,用乙腈搅洗1次(200mL),纯化水洗涤至滤液pH 7-8,抽干,得到化合物IV粗品湿品280.5g,所得湿品加入到2.5L异丙醇中,加热至回流,保温搅拌8h,降温至25℃,过滤,滤饼采用异丙醇淋洗,抽干,60℃真空干燥至恒重,得到化合物IV精品210.6g,呈类白色固体,采用HPLC面积归一法测得化合物IV的纯度为99.2%,化合物IV的E式异构体含量0.04%,化合物II含量0.08%,帕利哌酮含量0.25%。
3)、帕利哌酮粗品的制备
A、合成反应方程式:
B、工艺描述
往3L洁净三口瓶中加入2.5L无水乙醇,开启搅拌,并于搅拌下加入200.0g化合物IV,然后加入150.0g 16%的氢氧化钠水溶液。加完物料后,氮气保护下加热至回流,保温反应2h后,冷却降温,并于内温20~25℃保温搅拌1.5h,保温结束后,于布氏漏斗中抽滤,滤尽母液后,用纯化水搅洗(200mL*3,洗至滤液pH 7~8),抽干后,乙醇淋洗一次(100mL),抽干得到帕利哌酮粗品湿品约190.5g,在60℃真空干燥至恒重,得到178.0g帕利哌酮粗品,帕利哌酮粗品呈淡黄色固体,利用HPLC面积归一法测得帕利哌酮的纯度为99.56%,9-酮基杂质含量为0.21%,其他单杂含量均小于0.1%。
2、9-酮基帕利哌酮的制备
A、合成反应方程式:
B、工艺描述
在250mL的三口烧瓶中室温下加入120mL无水乙醇,30mL纯化水,5.0g帕利哌酮粗品,0.62g氢氧化钠固体,加热升温至回流,在回流条件下不断通入空气,TLC检测反应过程,TLC检测条件为甲醇:二氯甲烷:三乙胺=1:10:0.05,反应2.5h结束,缓慢降至室温,缓慢滴加稀盐酸调节pH至6-7,60℃减压浓缩至干,往所得浓缩物中加入适量二氯甲烷溶解,在加入2.5g硅胶(200-300目)再次浓缩至干,通过柱层析进行纯化,得到淡黄色的9-酮基帕利哌酮0.82g,利用HPLC面积归一法测得9-酮基杂质的纯度96.5%。
下面将上述制备的帕利哌酮粗品进行精制。
实施例1:
在500mL茄形烧瓶中加入上述所得帕利哌酮粗品10.0g,然后加入质量浓度为75%乙醇溶液180.0mL,加热、回流,帕利哌酮粗品全部溶解,降温至60~65℃,一次性加入100.0mg活性炭,保温搅拌10min,趁热过滤,收集滤液。
滤液再次转入500mL茄形烧瓶中,降温至52℃后,加入100.0mg保险粉,保温搅拌30分钟后,控制每小时8~10℃缓慢降温,当将至0~5℃时,保温搅拌1h,过滤,水洗,乙醇洗,60±2℃真空干燥至恒重,得到白色结晶性粉末8.5g,收率85%,帕利哌酮的纯度为99.85%,9-酮基杂质含量为0.02%,其他最大单杂含量小于0.1%。
实施例2:
与在实施例1相比,基本相同,但用质量浓度73%乙醇溶液代替75%乙醇溶液,得到8.7g白色结晶性粉末,收率87%,纯度99.82%,9-酮基帕利哌酮含量0.03%,其他最大单杂含量小于0.1%。
实施例3:
与在实施例1相比,基本相同,但用质量浓度78%乙醇溶液代替75%乙醇溶液,得到8.3g白色结晶性粉末,收率83%,纯度99.88%,9-酮基杂质含量0.02%,其他最大单杂含量小于0.1%。
实施例4:
与在实施例1相比,基本相同,但是在反应混合物中加入100mg 9-酮基杂质,得到8.4g白色结晶性粉末,收率84%,纯度99.83%,9-酮基杂质含量0.05%,其他最大单杂含量小于0.1%。
实施例5:
与在实施例1相比,基本相同,但是在反应混合物中加入300mg 9-酮基杂质,保险粉用量改为200.0mg,得到8.0g白色结晶性粉末,收率80%,纯度99.80%,9-酮基杂质含量0.05%,其他最大单杂含量小于0.1%。
实施例6:
与在实施例1相比,基本相同,但是将乙醇溶液用量由180mL改为150mL,得到8.7克白色结晶性粉末,收率87%,纯度99.81%,9-酮基杂质含量0.05%,其他最大单杂小于0.1%。
实施例7:
与在实施例1相比,基本相同,但是将乙醇溶液由180mL改为200mL,得到8.2克白色结晶性粉末,收率82%,纯度99.91%,9-酮基杂质含量0.01%,其他最大单杂含量小于0.1%。
实施例8:
与在实施例1相比,基本相同,保险粉的加料及保温温度由52℃改为46℃,得到8.3g白色结晶性粉末,收率83%,纯度99.85%,9-酮基杂质含量0.03%,其他最大单杂含量小于0.1%。
实施例9:
与在实施例1相比,基本相同,保险粉的加料及保温温度由52℃改为59℃,得到8.3g白色结晶性粉末,收率83%,纯度99.83%,9-酮基杂质含量0.03%,其他最大单杂含量小于0.1%。
实施例10:
与在实施例1相比,基本相同,但是将析晶温度0~5℃改为-10~-5℃,得到9.0g白色结晶性粉末,收率90%,纯度99.72%,9-酮基杂质含量0.05%,其他最大单杂含量小于0.1%。
实施例11:
与在实施例1相比,基本相同,但是将析晶温度0~5℃改为10~15℃,得到7.9g白色结晶性粉末,收率79%,纯度99.93%,9-酮基杂质含量0.01%,其他最大单杂含量小于0.1%。
实施例12:
将实施例1至11的精制母液合并,55~60℃浓缩至原体积的1/5,放冷至室温,过滤,水洗,60℃真空干燥至恒重,得到9.5g帕利哌酮二析物类白色固体,纯度99.20%,9-酮基杂质含量0.04%。
对比例:
与在实施例1相比,基本相同,但不加入保险粉,得到8.6g浅黄色结晶性粉末,收率86%,纯度99.75%,9-酮基杂质含量0.15%。
上述12个实施例和1个对比例所得派利哌酮收率、纯度、外观测试数据见表1:
表1实施例1-12的检测结果
实施例1-12采用活性炭吸附脱色,能够去除帕利哌酮中的不溶性颗粒及吸附色素,所得帕利哌酮为白色至类白色结晶性粉末。
实施例1、2、3采用73~78%乙醇溶液进行重结晶,得到的稳定晶型的帕利哌酮晶型。
实施例4、5说明9-酮基杂质含量为1%和3%均可以通过本方法有效的去除,除杂效果明显。
实施例6、7说明醇溶液与帕利哌酮粗品的体积质量比例为mL:g=(15~20):1,但醇溶液与帕利哌酮粗品的体积质量比例为18:1的综合效果较好。
实施例1、8、9说明采用还原剂还原去除9-酮基杂质在45~60℃温度条件下进行,除杂效果好。
实施例1、10、11说明采用析晶温度为-15~20℃均可得到纯度较高的帕利哌酮,但析晶温度0~5℃综合效果比较好;但如果欲得到较高收率的帕利哌酮,可以将析晶温度控制在-10~-5℃,如果欲得到较高纯度的帕利哌酮,可以将析晶温度控制在10~15℃。
实施例1-11测得的结果与对比例测得结果相比表明:本方法制备的帕利哌酮产品纯度高,9-酮基杂质含量低至0.05%,甚至0.03%以下。
实施例12测得的结果表明该方法制备的帕利哌酮二析物易于回收,并且纯度在99%以上。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并非对本发明任何形式上和实质上的限制,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还将可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化,均为本发明的等效实施例;同时,凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变,均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (8)
1.一种帕利哌酮的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
1)将帕利哌酮粗品溶解在加热后的醇溶液中,在60~65℃温度条件下加入活性炭,保温搅拌,趁热过滤,得到滤液;其中,所述醇溶液质量浓度为50~95%,所述醇溶液选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇溶液的任意一种或几种,所述醇溶液与所述帕利哌酮粗品的体积质量比例为mL:g=(15~20):1,所述活性炭与所述帕利哌酮粗品的质量比例为0.5:100~1.5:100;
2)将步骤1)所得滤液降温至45~60℃,加入还原剂,保温搅拌30~60分钟;其中,所述还原剂与所述帕利哌酮粗品的质量比例为0.5:100~2.0:100;
3)在步骤2)搅拌结束后,控制每小时降温8~15℃,缓慢降温至-15~20℃析晶,析晶后过滤,分别得到固体和精制母液,将获得的所述固体进行水洗、醇洗、真空干燥,得到帕利哌酮结晶性粉末;
4)将步骤3)过滤后得到的所述精制母液减压浓缩,回收帕利哌酮二析物。
2.根据权利要求1所述的帕利哌酮的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中所述还原剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、保险粉、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠的任意一种或几种。
3.根据权利要求1所述的帕利哌酮的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中析晶时间为0.5~3h。
4.根据权利要求1所述的帕利哌酮的制备方法,其特征在于,所述步骤4)的所述减压浓缩的温度为55~60℃,将所述精制母液浓缩至原体积的1/5,放冷至室温析晶,过滤,水洗,得到帕利哌酮二析物。
5.根据权利要求1至4任一所述的帕利哌酮的制备方法,其特征在于,所述帕利哌酮的制备方法还包括所述帕利哌酮粗品的制备过程,其包括以下步骤:
a)将化合物I与羟胺或其酸加成盐进行成肟反应,得到化合物II粗品,将所述化合物II粗品重结晶得到化合物II精品,反应方程式如下:
其中,反应方程式中HA为HCl、HBr、H2SO4的任意一种;
b)将所述化合物II精品与化合物III在催化剂的条件下缩合得到化合物IV粗品,将所述化合物IV粗品打浆或重结晶得到化合物IV精品,反应方程式如下:
c)所述化合物IV精品在碱性条件下进行关环反应,得到帕利哌酮粗品,反应方程式如下:
6.如权利要求5所述的帕利哌酮的制备方法,其特征是:所述步骤a)中得到化合物II粗品具体包括以下过程:所述化合物I与羟胺或其酸加成盐在溶剂中加热回流反应5~20h,反应结束后,降温至室温,过滤,滤饼采用反应溶剂洗涤,60℃干燥,得到化合物II粗品;
其中,所述羟胺的酸加成盐为盐酸羟胺、硫酸羟胺的一种,所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水的任意一种或几种。
7.如权利要求5所述的帕利哌酮的制备方法,其特征是:所述步骤b)中得到化合物IV粗品具体包括以下过程:所述化合物II精品在催化剂、碱、溶剂条件以及氮气保护下加热回流反应8~24h,反应结束后,降至室温,过滤,洗涤,得到化合物IV粗品;
其中,所述催化剂选自碘化钾、溴化钾、碘化钠、溴化钠、碘化锂、溴化锂中的任意一种或几种,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种或几种。
8.如权利要求5所述的帕利哌酮的制备方法,其特征是:所述步骤c)中得到帕利哌酮粗品具体包括以下过程:所述化合物IV精品在碱、溶剂条件以及氮气保护下加热回流反应1~4h,反应结束后,降至20~25℃,保温搅拌1~1.5h,过滤,洗涤,得到帕利哌酮粗品;
其中,所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种或几种,所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇,叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水的任意一种或几种。
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