CN111440168A - 6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物6‑甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯，全称为(±)‑3‑[2‑[4‑(6‑甲氧基‑1，2‑苯并异噁唑‑3‑基)‑1‑哌啶]乙基]‑6，7，8，9‑四氢‑2‑甲基‑4‑氧‑4H‑吡啶[1，2‑a]嘧啶‑9‑基棕榈酸酯，具体涉及化合物的制备方法，以及作为或其制剂杂质测定对照品的应用。

Description

6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及化合物6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯，全称为(±)-3-[2-[4-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯，化合物的制备方法，以及作为或其制剂杂质测定对照品的应用。
背景技术
精神分裂症是一组病因未明的重性精神病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。精神分裂症影响了世界人口中的1％，即约7500万人。精神分裂症的患者需要长期服用，为了提高患者依从性，临床广泛使用一些长效制剂，如帕利哌酮棕榈酸酯混悬注射剂。
棕榈酸帕利哌酮，化学名称：(±)-3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯；棕榈酸帕利哌酮混悬注射液由杨森公司生产，2009年在美国上市，用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。
Figure BDA0002504212730000011
作为广泛应用在患者体内的药物，其含有的杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
通过了解杂质的化学结构和合成途径，以及通过鉴别影响终产物中杂质含量的参数，能够极大增强对药用活性物质的杂质的管理。同时对药用活性物质的杂质监控要求建立质量标准，确立合适的分离与检测条件，使杂质能得到很好控制，从而保证上市药品质量可控，安全有效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为或其制剂杂质测定对照品的新化合物，化学名称：(±)-3-[2-[4-(6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯，具有如下结构式。
Figure BDA0002504212730000021
化合物可以采用以下方法制备，称量3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮，6-甲氧基-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，60℃反应过夜，将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，浓缩，经柱层析纯化，得到6-甲氧基帕利哌酮；称量6-甲氧基帕利哌酮加入二氯甲烷溶解后依次加入棕榈酰氯、三乙胺，室温搅拌1小时，加入稀氢氧化钠，洗除棕榈酰氯，用DCM萃取，干燥浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)，得无色油状物，加入异丙醇析出白色固体，干燥得到6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯。
上述柱层析纯化，选用的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇。优选所述二氯甲烷/甲醇的比例为二氯甲烷：甲醇＝30:1。
所述化合物，6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯可以作为帕利哌酮棕榈酸酯或其制剂的杂质定性或定量测定的对照品，具体可以采用高效液相色谱法进行测定。将化合物溶解在溶液中制备为对照品溶液，将帕利哌酮棕榈酸酯或其制剂溶解在溶液中制备为供试品溶液，采用高压液相色谱法分析，获得对照品溶液、供试品溶液的HPLC色谱图，对比对照品溶液、供试品溶液的HPLC色谱图中的出峰时间，确定供试品溶液含有化合物，对比对照品溶液及供试品溶液的HPLC色谱图中化合物的峰面积，按外标法测定出帕利哌酮棕榈酸酯或其制剂中所述化合物的重量百分比。
本发明的化合物用GC或HPLC测定时，该化合物纯度为至少80％，优选纯度为至少90％，更优选纯度为至少95％，最优选纯度为至少99％。
本发明同时提供一种高纯度的帕利哌酮棕榈酸酯，所述帕利哌酮棕榈酸酯含有重量百分比少于0.5％化合物。
附图说明
图1是6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯的高分辨质谱图。
图2是6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯对照品的HPLC色谱图。
图3是帕利哌酮棕榈酸酯的HPLC色谱图。
具体实施方式
以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯的制备
称量加入3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮2.44g，6-甲氧基-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑2.33g，40ml N,N-二甲基甲酰胺，0.12g碳酸钾，60℃反应过夜，将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)，得到6-甲氧基帕利哌酮2.63g，称量6-甲氧基帕利哌酮(6),0.3g加入20ml二氯甲烷溶解后依次加入0.288g棕榈酰氯、三乙胺0.106g。室温搅拌1小时；加入稀氢氧化钠，洗除棕榈酰氯，用DCM萃取，干燥浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)，得无色油状物，加入异丙醇析出白色固体，干燥得到6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯。
核磁共振图谱归属见表1、2，高分辨质谱图见附图1。
表1核磁共振H谱图谱归属
Figure BDA0002504212730000031
表2核磁共振C谱图谱归属：
Figure BDA0002504212730000032
Figure BDA0002504212730000041
核磁共振结构编号如下
Figure BDA0002504212730000042
试验例1 6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯在棕榈酸帕利哌酮杂质测定中作为对照品的应用
样品准备：
称取棕榈酸帕利哌酮适量，加DMF:THF＝95:5溶液溶解制成每1ml中约含0.8mg/ml的溶液，为供试品溶液；精密称取6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯适量，用DMF:THF＝95:5溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约0.008mg的溶液，作为对照品溶液。
色谱条件：
用十八烷基键合硅胶为填充剂，色谱柱(YMC-Pack Pro C18 RS 4.6*150mm,5μm)；以10mmol/L乙酸铵(称取乙酸铵0.77g，用水稀释至1000ml)为流动相A，乙腈：甲醇(80：20)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；柱温35℃；检测波长为280nm，流速为0.6ml/min,理论塔板数以棕榈酸帕利哌酮计不得小于5000。取对照品溶液及供试品溶液各10μL，注入高效液相色谱仪。
流动相梯度
Time(min) A B
0.0 70 30
10.0 10 90
40.0 0 100
42.0 70 30
50.0 70 30
附图2是单独进样6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯对照品的HPLC色谱图,附图3是进样帕利哌酮棕榈酸酯供试品的HPLC色谱图，按外标法计算，3批帕利哌酮棕榈酸酯化合物中6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯的含量均为0.5％以下。
试验例2在制剂杂质含量测定中作为对照品的应用
样品准备：
取帕利哌酮棕榈酸酯混悬注射液适量，加DMF:THF＝95:5溶液溶解制成每1ml中约含0.8mg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密称取6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯适量，用DMF:THF＝95:5溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约0.008mg的溶液，作为对照品溶液。
用十八烷基键合硅胶为填充剂，色谱柱(YMC-Pack Pro C18 RS 4.6*150mm,5μm)；以10mmol/L乙酸铵(称取乙酸铵0.77g，用水稀释至1000ml)为流动相A，乙腈：甲醇(80：20)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；柱温35℃；检测波长为280nm，流速为0.6ml/min,理论塔板数以棕榈酸帕利哌酮计不得小于5000。取对照品溶液及供试品溶液各10μL，注入高效液相色谱仪。
流动相梯度
Time(min) A B
0.0 70 30
10.0 10 90
40.0 0 100
42.0 70 30
50.0 70 30
按外标法计算，3批混悬注射剂中的6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯重量百分比均为0.5％以下。

Claims (8)

1.一种具有如下结构式的化合物：
Figure FDA0002504212720000011
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于所述方法步骤如下：称量3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮，6-甲氧基-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，60℃反应过夜，将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，浓缩，经柱层析纯化，得到6-甲氧基帕利哌酮；称量6-甲氧基帕利哌酮加入二氯甲烷溶解后依次加入棕榈酰氯、三乙胺，室温搅拌1小时，加入稀氢氧化钠，洗除棕榈酰氯，用DCM萃取，干燥浓缩后经柱层析纯化，得无色油状物，加入异丙醇析出白色固体，干燥得到权1所述化合物。
3.权利要求2所述制备方法，其特征在于所述柱层析纯化，选用的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇。
4.权利要求3所述制备方法，其特征在于所述二氯甲烷/甲醇的比例为二氯甲烷：甲醇＝30:1。
5.权利要求1-4任一所述化合物作为帕利哌酮棕榈酸酯或其制剂杂质测定的对照品的应用。
6.一种用于测定帕利哌酮棕榈酸酯或其制剂杂质含量的方法，采用高压液相色谱法分析，其特征在于权利要1所述的化合物作为对照品。
7.权利要求6所述的方法，其特征在于将权利要求1所述化合物溶解在溶液中制备为对照品溶液，将帕利哌酮棕榈酸酯或其制剂溶解在溶液中制备为供试品溶液，采用高压液相色谱法分析，获得对照品溶液、供试品溶液的HPLC色谱图，对比对照品溶液、供试品溶液的HPLC色谱图中的出峰时间，确定供试品溶液含有权利要求1所述的化合物，按外标法测定出帕利哌酮棕榈酸酯或其制剂中权利要求1化合物的重量百分比。
8.一种含有权利要求1所述化合物的帕利哌酮棕榈酸酯，其特征在于所述化合物的重量百分比少于0.5％。
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