BR112012009310B1

BR112012009310B1 - composto derivados de 2-oxo-1-pirrolidinil imidazotiadiazol, uso dos mesmos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos

Info

Publication number: BR112012009310B1
Application number: BR112012009310-0A
Authority: BR
Inventors: Yannick Quesnel; Laurent Turet; Joël Mercier
Original assignee: Ucb Biopharma Sprl
Priority date: 2009-10-23
Filing date: 2010-10-21
Publication date: 2021-01-12
Also published as: CA2778194C; MX2012003839A; CL2012001031A1; ES2565515T3; ME02355B; MA33679B1; TN2012000147A1; JP5808020B2; KR20120102058A; DK2491045T3; EA201200616A1; US8822508B2; RS54595B1; CN102574869A; TW201118103A; BR112012009310B8; HRP20160263T1; SI2491045T1; AU2010310100B2; JP2013508321A

Abstract

COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção se refere a derivados de 2-oxo-1-pirrolidino imidazotiadiazol derivadas, processos para prepará-los, composições farmacêuticas que os contenham e seu uso como produtos farmacêuticos.

Description

COMPOSTO DERIVADOS DE 2-OXO-1-PIRROLIDINIL IMIDAZOTIADIAZOL, USO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS

Introdução

[0001] A presente invenção se refere a derivados de 2-oxo-1-pirrolidinil imidazotiadiazol, processos para prepará-los, composições farmacêuticas que os contenham e seu uso como produtos farmacêuticos.

[0002] Patente Européia No. 0 162 036 B1 descreve composto (S)-A-etil-2-oxo-1-pirrolidino acetamida, que é conhecido sob o Nome não Patenteado Internacional (INN) levetiracetam.

[0003] Levetiracetam, um composto levorrotatório, é descrito como um grupo de proteção para o tratamento e prevenção de agressões do tipo hipóxicas e isquêmicas do sistema nervoso central. Este composto também é eficaz no tratamento de epilepsia (controle da convulsão), uma indicação terapêutica para o qual demonstrou que o seu enantiômero dextrorrotatório (R)-a-etil-2-oxo-1-pirrolidino acetamida, também conhecido da Patente Européia No. 0 165 919 B1, completamente carece de atividade (Gower A. J. et a1., Eur. J. Pharmacol. (1992), 222, 193 - 203).

[0004] Um problema persistente no controle da convulsão surge com aqueles pacientes que não respondem de nenhum modo ou de modo insuficiente aos tratamentos correntemente disponíveis. Este pacientes são vistos como sendo refratários ao tratamento e representam um desafio considerável para a comunidade médica. É estimado que cerca de 30 % dos pacientes com epilepsia devem ser classificados como sendo refratários. Consequentemente, existe uma necessidade para desenvolver novas medicações que especificamente alvejem esta população de pacientes.

[0005] Belavin I. Yu. et a1. (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1992), 26 (910), 74-76) descrevem 1-[1-(1H-benzimidazol-1-il)etil]-2-pirrolidinona e sua atividade anticonvulsiva.

[0006] A WO 01/62726 descreve os compostos de pirrolidinona tendo a seguinte fórmula:

[0007] A WO 2005/054188 descreve derivados de imidazol tendo a fórmula A

[0008] O imidazol ou benzimidazol são ligados por um nitrogênio ao ligador de metileno da pirrolidinona.

[0009] A WO 2006/128693 descreve os compostos de pirrolidinona da seguinte fórmula (A)

em que
R1 é hidrogênio, alquila C1-12 substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído ou heterociclo substituído ou não substituído de 3 a 8 membros.
R2 é hidrogênio. Alternativamente, R1 e R2 podem ser ligados juntos em um tal modo para formar um cicloalquila C3-6.
R3 é éter
(a) um heterociclo substituído ou não substituído ligado ao resto da molécula por intermédio de um de seus átimos C, o dito heterociclo é selecionado do grupo que consiste de:

• 1H-benzimidazol-6-ila;
• 1H-benzimidazol-7-ila;
• imidazo[1,2-a]piridin-3-ila;
• imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ila;
• imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-ila;
• imidazo[1,2-b]piridazin-3-ila;
• 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ila;
• imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ila;
• imidazo[2,1-b][1,3][1,3]tiazol-5-ila;
• 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ila;
• 1 H-imidazol-4-ila;
• 1 H-imidazol-5-ila;
• 1 H-indol-2-ila;
• 1 H-indol-3-ila;
• 1 H-indol-4-ila;
• 1 H-indol-7-ila;
• isoxazol-4-ila;
• 1 H-pirazol-4-ila;
• 1 H-pirazol-5-ila;
• 1 H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ila;
• 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ila;
• piridazin-4-ila;
• piridin-2-ila;
• piridin-3-ila;
• piridin-4-ila;
• 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila;
• 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ila;
• 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila;
• 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ila;
• 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila;
• 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila;
• 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ila;
• 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila;
• 1,3,4-tiadiazol-2-ila;
• 1,3-tiazol-5-ila;
• [1 ,2,4]triazolo[4,3-B]piridazin-7-ila;
• [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-8-ila;
• indolizin-3-ila;

ou alternativamente R3 é
(b) um heterociclo substituído ou não substituído ligado ao resto da molécula por intermédio de um de seus átomos N, o dito heterociclo é selecionado do grupo que consiste de:

• 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ila;
• 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1 -ila;
• 3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ila;
• 7H-imidazo[4,5-c]piridazin-7-ila;
• 1 H-indol-1-ila;
• 2,3-diidro-1 H-indol-1 -ila;
• 9H-purin-9-ila;
• 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -ila;
• 2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-ila;
• 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ila;
• 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -ila;
• 3,4-diidroquinolin-1(2H)-ila;
• 8H-isotiazolo[5,4-b]indol-8-ila;
• 1H-1,2,4-triazol-1 -ila;
• 1 H-pirrol-1 -ila;
• 2-cloro-1 H-benzimidazol-1 -ila.

R4 na fórmula (I) é selecionado do grupo que compreende ou que consiste de hidrogênio; alquila C1-12 opcionalmente substituído por halogênio, alcóxi C1-4, alquila C1-4 tio, azido, nitroóxi ou um arila; alquenila C2-12 opcionalmente substituído por halogênio; alquenila C2-12 opcionalmente substituído por halogênio; azido; alcoxicarbonilamino; arilsulfonilóxi; um arila substituído ou não substituído; ou um heterociclo de 3 a 8 membros substituído ou não substituído.

[0010] Os compostos da WO 2006/128693 são ditos serem úteis no tratamento de epilepsia, epileptogênese, distúrbios de convulsão, convulsões, doença de Parkinson, displasia induzida pela terapia de reposição de dopamina, displasia tardia induzida pela administração de medicamentos neurolépticos, coréia de Huntington e outro distúrbios neurológicos incluindo distúrbios bipolares, mania, depressão, ansiedade, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), enxaqueca, trigeminal e outra neuralgia, dor crônica, dor neuropática, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonia, abuso de cocaína, acidente vascular cerebral, mioclonus, tremor, tremor essencial, tiques simples ou complexos, síndrome de Tourette, síndrome das pernas inquietas e outros distúrbios de movimento, hemorragia cerebral neonatal, esclerose lateral amiotópica, espasticidade e doenças degenerativas, bronquite asmática, situação asmática e bronquite asmática, síndrome asmática, hiperreatividade brônquica e síndromes brônquicas assim como alérgicas e rinite vasomotora e rinoconjuntivite.

[0011] Sumário da invenção

[0012] A invenção fornece novos derivados de 2-oxo-1 -pirrolidinil imidazotiadiazol tendo a fórmula I, seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereoisômeros e misturas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0013] Outros aspectos da invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada.

Descrição detalhada da invenção

[0014] A presente invenção se refere a derivados de 2-oxo-1 -pirrolidinil imidazotiadiazol de acordo com fórmula I,

em que
R1 é uma alquila C1-4 que contém pelo menos um substituinte halogênio.
R2 é um halogênio (cloro, bromo, iodo) ou uma alquila C1-4 que contém pelo menos um substituinte halogênio.
R3 é uma alquila C1-4 (por exemplo um metila ou etila) que contém pelo menos um substituinte de hidróxi (OH) ou um alcóxi (por exemplo metóxi ou etóxi ou propóxi).

[0015] Também são compreendidos tautômeros, isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros e misturas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da fórmula I. As moléculas da presente invenção podem ser deuteradas em qualquer posição.

[0016] Em uma forma de realização específica, R1 é um grupo 2,2-difluoropropila, um 2-cloro-2,2-difluoroetila, um 2,2-difluoroetila, um 2, 2,2-trifluoroetila, um 3,3,3-trifluoropropila ou uma porção de 2-fluoroetila, preferivelmente um 2,2-difluoropropila, um 2-cloro-2,2-difluoroetila, um 2,2,2-trifluoroetila ou um 3,3,3-trifluoropropila.

[0017] Em uma outra forma de realização específica, R2 é uma porção de cloro, uma difluorometila ou uma de trifluorometila.

[0018] Em uma outra forma de realização específica, R3 é uma porção de hidroximetila, uma metoximetila, uma [(2H3)metilóxi]metila, uma metóxi(2H2)metila, uma (2,2,2-trifluoroetóxi)metila ou uma porção de 2-metoxietila, preferivelmente uma porção de metoximetila.

[0019] Em uma outra forma de realização específica os compostos da fórmula I são aqueles em que:

• R1 é uma porção de 2,2-difluoropropila, uma 2-cloro-2,2-difluoroetila, uma 2,2,2-trifluoroetila ou uma 3,3,3-trifluoropropila;
• R2 é uma porção de cloro, uma difluorometila ou uma de trifluorometila;
• R3 é uma porção de metoximetila.

[0020] Os compostos específicos da presente invenção são aqueles selecionados do grupo que consiste de:
4-(2,2-difluoropropil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(2,2-difluoropropil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo-[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(-)-4-(2,2-difluoropropil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo-[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
trifluoroacetato de 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1 -{[2-(metoximetil)-6-(tri-fluorometil)imidazo-[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(4S)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(4S)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-metil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
(4S)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(4S)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(4S)-1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
4-(2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]-[1,3,4] tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(-4-(2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]-[1.3.4] tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[6-(difluorometil)-2-(metoximetil)-imidazo-[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[6-(difluorometil)-2-(metoximetil)imidazo -[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[6-(difluorometil)-2-(metoximetil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-({6-cloro-2-[(2,2,2-trifluoroetóxi)metil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}metil)pirrolidin-2-ona;
1-{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(-)-1-{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3- trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(+)-1-{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3- trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
1-{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-doro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-{[(2H3)metilóxi]metil}-6-(tri-fluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-({2-[metóxi(2H2)metil-6-(trifluorometil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}metil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il](2H2)metil}pirrolidin-2-ona
4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(2-metoxietil)-6-(trifluorometil)-imidazo-[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(2-metoxietil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona; e
1-([2-(2-metoxietil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona.

[0021] Os seguintes parágrafos fornecem definições das várias porções químicas que compõem os compostos de acordo com a invenção e são intencionados a aplicar uniformemente por todo o relatório descritivo e reivindicações a menos que uma definição de outro modo expressamente apresentada forneça uma definição mais ampla.

[0022] "alquila C1-4” refere-se a grupos alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila. Os grupos "alquila "C1-4” podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidróxi ou alcóxi.

[0023] Qualquer porção "H” na fórmula I pode ser hidrogênio isotópico, deutério ou trítio.

[0024] "Hidróxi” representa um grupo da fórmula -OH.

[0025] "Alcóxi” refere-se ao grupo -O-R onde R inclui "alquila C1-4”.

[0026] "Halogênio” refere-se ao átomos de flúor cloro, bromo e iodo, preferivelmente flúor e cloro.

[0027] Os "sais farmaceuticamente aceitáveis” de acordo com a invenção incluem formas salinas ácidas ou básicas terapeuticamente ativas, não tóxicas que os compostos da fórmula I são capazes de formar.

[0028] A forma salina de adição de ácido de um composto da fórmula I que ocorre na sua forma livre como uma base pode ser obtida tratando-se a base livre com um ácido apropriado tal como um ácido inorgânico, por exemplo, um hidroálico tais como clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e os seus semelhantes; ou um ácido orgânico, tal como, por exemplo, acético, trifluoroacético, hidroxiacético, propiônico, láctico, pirúvico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, cíclico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e os seus semelhantes.

[0029] Os compostos da fórmula I que contêm prótons podem ser convertidos nas suas formas salinas de adição de base terapeuticamente ativas, não tóxicas, por exemplo sais de metal ou de amina, pelo tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas salinas básicas apropriadas incluem, por exemplo, sais de amônio, sais de metal alcalino e alcalino terroso, por exemplo sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e os seus semelhantes, sais com bases orgânicas, por exemplo sais de N-metil-D-glucamina, hidrabamina e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e os seus semelhantes.

[0030] Ao contrário as ditas formas salinas pode ser convertidas nas formas livres pelo tratamento com uma base ou ácido apropriados.

[0031] Os compostos da fórmula I e seus sais podem estar na forma de um solvente, que está incluído dentro do escopo da presente invenção. Tais solvatos incluem por exemplo hidratos, alcoolatos e os seus semelhantes.

[0032] Muitos dos compostos da fórmula I e alguns dos seus intermediários têm pelo menos um centro estereogênico na sua estrutura. Este centro estereogênico pode estar presente em uma configuração R ou uma S, a dita notação R e S é usada em correspondência com as regras descritas em Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11 - 30.

[0033] A invenção também se refere a todas as formas estereoisoméricas tais como formas enantioméricas e diastereoisoméricas dos compostos da fórmula I ou misturas destes (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros).

[0034] Com relação à presente invenção referência a um composto ou compostos é intencionada a abranger este composto em cada uma de suas formas isoméricas possíveis e misturas destes, a menos que a forma isomérica particular é aludida especificamente.

[0035] A expressão "enantiomericamente pura” como aqui usado refere-se a compostos que têm excesso enantiomérico (ee) maior do que 95 %.

[0036] Os compostos de acordo com a presente invenção podem existir em formas polimórficas diferentes. Embora não explicitamente indicado na fórmula acima, tais formas são intencionadas serem incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[0037] Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção podem ser preparados analogamente para métodos convencionais como entendido pela pessoa habilitada na técnica da química orgânica sintética.

[0038] De acordo com uma forma de realização, os compostos tendo a fórmula geral I podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula II com um heterociclo da fórmula III de acordo com a equação:

em que R1, R2 e R3 têm as mesmas definições como definido acima para os compostos da fórmula I.

[0039] Esta reação pode ser realizada em dioxano na presença de um ácido de Lewis tal como AlCl3 ou ZnCl2, em uma temperatura variando de 20°C a 100°C ou de acordo com qualquer métodos conhecido pela pessoa habilitada na técnica.

[0040] Os compostos da fórmula II podem ser preparados a partir das pirrolidonas correspondentes da fórmula IV de acordo com os métodos descritos no pedido de patente PCT WO 2006/ 128693 ou de acordo com qualquer outro método conhecido pela pessoa habilitada na técnica.

[0041] A síntese dos compostos da fórmula IV pode ser realizada usando procedimentos descritos na literatura ou conhecida pela pessoa habilitada na técnica.

[0042] Os compostos da fórmula III em que R2 é alquila C1-4 pode ser realizado pela reação de um composto da fórmula V com um derivado de bromo da fórmula VI de acordo com a equação

em que R2 é alquila C1-4 e R3 tem a mesma definição como descrito acima para os compostos da fórmula I. Esta reação pode ser realizada usando procedimentos descritos na literatura ou conhecida pela pessoa habilitada na técnica.

[0043] Os compostos da fórmula III em que R2 é Cl podem ser preparados pela ciclização de um composto da fórmula VII de acordo com a equação

em que R2 é Cl e R3 tem a mesma definição como descrito acima para os compostos da fórmula I.

[0044] Esta reação pode ser realizada pelo tratamento de um composto da fórmula VII com um agente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo com uma amina terciária tal como trietilamina no solvente orgânico clássico tal como acetonitrila ou de acordo com qualquer outro método conhecido pela pessoa habilitada na técnica.

[0045] O composto da fórmula VII pode ser preparado pela proteção do seu grupo amino por um Grupo Boc, depois pela reação do intermediário resultante com um derivado de bromo da fórmula VI em que R2 é OH, de acordo com a equação

[0046] Esta reação pode ser realizada usando procedimentos descritos na literatura ou conhecida pela pessoa habilitada na técnica.

[0047] De acordo com outra forma de realização, as variações nas cadeias laterais de R1 dos compostos da fórmula I podem ser realizadas de acordo com qualquer métodos conhecido pela pessoa habilitada na técnica.

[0048] Em uma outra forma de realização, a presente invenção inclui a síntese dos seguintes intermediários:
Ácido 3-(aminometil)-5-cloro-5,5-difluoropentanóico;
3- (aminometil)-5-cloro-5,5-difluoropentanoato de metila;
4- (2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(clorometil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(clorometil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
6,6,6-trifluoro-3-(nitrometil)hexanoato de etila;
4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(4S)-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
4-(2,2-difluoropropil)pirrolidin-2-ona;
4-[2-(benzilóxi)etil]pirrolidin-2-ona;
4-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-ona;
4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona;
1-(hidroximetil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-1-(hidroximetil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
1-(hidroximetil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(4S)-1-(hidroximetil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
4-(2,2-difluoropropil)-1-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona;
4-[2-(benzilóxi)etil]-1-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona;
4-(2,2-difluoroetil)-1-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona;
4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(clorometil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(clorometil)pirrolidin-2-ona;
1-(clorometil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
(4 R)-1 -(clorometil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
1-(clorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(4S)-1-(clorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
1-(clorometil)-4-(2,2-difluoropropil)pirrolidin-2-ona;
4- [2-(benzilóxi)etil]-1-(clorometil)pirrolidin-2-ona;
1- (clorometil)-4-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-ona;
5- [(benzilóxi)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
5- [(2,2,2-trifluoroetóxi)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
2- (metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol;
2-[(benzilóxi)metil]-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol;
6- (difluorometil)-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol;
2-(2-metoxietil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol;
[5-(metoximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamato de terc-butila;
{5[(2,2,2-trifluoroetóxi)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}carbamato de terc-butila;
ácido {2-[(terc-butoxicarbonil)imino]-5-(metoximetil)-1,3,4-tiadiazol-3 (2H)-il)acético;
ácido {2-[(terc-butoxicarbonil)imino]-5-[(2,2,2-trifluoroetóxi)metil-1,3,4 -tiadiazol-3(2H)-il}acético;
6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol;
6-cloro-2-[(2,2,2-trifluoroetóxi)metil]imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol;
4-[2-(benzilóxi)etil]-1-{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol-5- il]metil}pirrolidin-2-ona;
1- {[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona;
4-metilbenzenossulfonato de 2-(1 -{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-5-oxopirrolidin-3-il)etila;
6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxilato de etila;
[6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il](2H2)metanol;
2- [metóxi(2H2)metil]-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1 -[hidróxi(2H2)metilpirrolidin-2-ona; e (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-[cloro(2H2)metilpirrolidin-2-ona.

[0049] Os compostos da presente invenção são para usar como um medicamento, no tratamento de epilepsia, epileptogênese, distúrbios de convulsão, convulsões, em particular para as convulsões refratárias.

[0050] As convulsões podem ser classificadas como refratárias quando um paciente falha em obter a emancipação da convulsão por 12 meses ou mais de tratamento do estado da técnica com dois ou mais medicamentos anti-epilépticos nas doses máximas toleradas.

[0051] Os métodos da invenção compreendem a administração a um mamífero (preferivelmente um ser humano) que sofre das condições ou distúrbios mencionados acima, de um composto de acordo com a invenção em uma quantidade suficiente para aliviar ou prevenir o distúrbio ou condição.

[0052] A composição é convenientemente administrada em qualquer forma de dosagem unitária adequada incluindo mas não limitados a uma que contêm de 1 a 2000 mg, preferivelmente de 1 a 1000 mg, mais preferivelmente de 1 a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

[0053] O termo "tratamento” como aqui usado inclui tratamento curativo e tratamento profilático.

[0054] Por "curativo” é intencionado a eficácia no tratamento de um episódio sintomático corrente de um distúrbio ou condição.

[0055] Por "profiláctico” é intencionado a prevenção da ocorrência ou recorrência de um distúrbio ou condição.

[0056] O termo "epilepsia” como aqui usado refere-se a uma condição neurológica crônica caracterizada por convulsões epilépticas não provocadas, recorrentes. Uma convulsão epiléptica é a manifestação de uma descarga sincronizada anormal e excessiva de um conjunto de neurônios cerebrais; suas manifestações clínicas são repentinas e transitórias. O termo "epilepsia” como aqui usado também pode referir-se a um distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica de convulsões. As convulsões podem ser "não epilépticas” quando evocadas em um cérebro normal pelas condições tais como febre alta ou exposição às toxinas ou "epilépticas” quando evocadas sem provocação evidente.

[0057] O termo "convulsão” como aqui usado refere-se a uma alteração transitória de comportamento devido à descarga desordenada, sincronizada e rítmica de populações de neurônios cerebrais.

[0058] Um outro aspecto da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I em combinação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[0059] A atividade em qualquer uma das indicações mencionadas acima pode ser naturalmente determinada realizando-se testes clínicos adequados em uma maneira conhecida por uma pessoa habilitada na técnica relevante para a indicação particular e/ou no planejamento de testes clínicos no geral.

[0060] Para tratar doenças, os compostos da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados em uma dosagem diária eficaz e administrados na forma de uma composição farmacêutica.

[0061] Portanto, outra forma de realização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

[0062] Para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, um ou mais dos compostos da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é intimamente misturado com um diluente ou carreador farmacêuticos de acordo com técnicas de combinação farmacêutica convencionais conhecidas pelo técnico habilitado.

[0063] Os diluentes e carreadores adequados podem tomar uma ampla variedade de formas dependendo da via desejada da administração, por exemplo, oral, retal, parenteral ou intranasal.

[0064] As composições farmacêuticas que compreendem os compostos de acordo com a invenção, por exemplo, podem ser administrados oral, parenteral, isto é, intravenosa, intramuscular ou subcutânea, intratecal, transdérmica (emplastro), pela inalação ou intranasalmente.

[0065] As composições farmacêuticas adequadas para a administração oral podem ser sólidos ou líquidos e, por exemplo, podem estar na forma de tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas de gelatina, soluções, xaropes, gomas de mascar e os seus semelhantes.

[0066] Para esta finalidade o ingrediente ativo pode ser misturado com um diluente inerte ou um carreador farmaceuticamente aceitável não tóxico tal como amido ou lactose. Opcionalmente, estas composições farmacêuticas também podem conter um aglutinante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina, um desintegrante tal como ácido algínico, um lubrificante tal como estearato de magnésio, um glidante tal como dióxido de silício coloidal, um adoçante tal como sacarose ou sacarina ou agentes corantes ou um agente flavorizante tal como hortelã ou salicilato de metila.

[0067] A invenção também considera composições que possam liberar a substância ativo em uma maneira controlada.

[0068] As composições farmacêuticas que podem ser usadas para a administração parenteral estão na forma convencional tal como soluções ou suspensões aquosas ou oleosas no geral contidas em ampolas, seringas descartáveis, frascos de vidro ou plásticos ou recipientes de infusão.

[0069] Além do ingrediente ativo, estas soluções ou suspensões também podem opcionalmente conter um diluente estéril tal como água para injeção, uma solução salina fisiológica, óleos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos, agentes antibacterianos tais como álcool benzílico, antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio, agentes queladores tais como ácido etileno diamino-tetra-acético, tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustar a osmolaridade, tal como cloreto de sódio ou dextrose.

[0070] Estas formas farmacêuticas são preparadas usando métodos que são rotineiramente usados pelos farmacêuticos.

[0071] A quantidade de ingrediente ativo nas composições farmacêuticas pode cair dentro de uma ampla faixa de concentrações e depende em uma variedade de fatores tais como o sexo, idade, peso e condição médica do paciente, assim como do método da administração. Assim a quantidade de composto da fórmula I nas composições para a administração oral é de pelo menos 0,5 % em peso e pode ser de até 80 % em peso com respeito ao peso total da composição.

[0072] De acordo com a invenção também foi descoberto que os compostos da fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente ativos. Os exemplos não limitantes de tais compostos adicionais que podem ser citados para usar em combinação com os compostos de acordo com a invenção são antivirais, antiespásticos (por exemplo baclofen), antieméticos, agentes estabilizantes de humor antimaníaco, analgésicos (por exemplo aspirina, ibuprofen, paracetamol), analgésicos narcóticos, anestésicos tópicos, analgésicos de opióide, sais de lítio, antidepressivos (por exemplo mianserin, fluoxetina, trazodona), antidepressivos tricíclicos (por exemplo imipramina, desipramina), anticonvulsivos (por exemplo ácido valpróico, carbamazepina, fenitoína), antipsicóticos (por exemplo risperidona, haloperidol), neurolépticos, benzodiazepinas (por exemplo diazepam, clonazepam), fenotiazinas (por exemplo clorpromazina), bloqueadores do canal de cálcio, anfetamina, clonidina, lidocaína, mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de serotonina, 6-bloqueadores, antiarrítmicos, triptanos, derivados de ergot e amantadina.

[0073] Para composições orais, a dosagem diária está na faixa de 1 mg a 2000 mg dos compostos da fórmula I. Para as composições orais a dosagem unitária está na faixa de 1 mg a 1000 mg dos compostos da fórmula I, preferivelmente de 1 mg a 500 mg.

[0074] Nas composições para a administração parenteral, a quantidade de composto da fórmula I presente é de pelo menos 0,5 % em peso e pode ser de até 33 % em peso com respeito ao peso total da composição. Para as composições parenterais preferidas, a dosagem unitária está na faixa de 1 mg a 2000 mg dos compostos da fórmula I.

[0075] A dose diária pode cair dentro de uma faixa ampla de unidades de dosagem de composto da fórmula I e está no geral na faixa de 1 a 2000 mg, preferivelmente de 1 a 1000 mg. Entretanto, deve ser entendido que as doses específicas podem ser adaptadas aos casos particulares dependendo das exigências individuais, no discernimento do médico.

[0076] Os compostos que ligam as proteínas SV2 fornecidas por esta invenção e seus derivados rotulados podem ser úteis como padrões e reagentes na determinação da capacidade dos compostos testados (por exemplo, um produto farmacêutico potencial) para se ligarem às proteínas de SV2.

[0077] Os derivados rotulados dos ligandos das proteínas de SV2 fornecidos por esta invenção também podem ser úteis como radiotraçadores para a formação de imagem de tomografia de emissão de pósitron (PET) ou para a tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPELT).

[0078] A presente invenção portanto fornece ainda ligandos rotulados como ferramentas para triar bibliotecas químicas para descoberta de agentes farmacêuticos potenciais, em particular para o tratamento e prevenção das condições aqui apresentadas, com base na ligação mais potente às proteínas SV2, para localizar proteínas SV2 nos tecidos e para caracterizar proteínas SV2 purificadas. As proteínas SV2 incluem SV2A, SV2B e SV2C por meio do qual SV2A é o sítio de ligação para o medicamento anticonvulsivo levetiracetam e seus análogos. As isoformas de SV2, SV2A, SV2B ou SV2C podem ser derivados de tecidos, especialmente do cérebro, de qualquer espécie de mamífero incluindo ser humano, rato ou camundongos. Alternativamente as isoformas podem ser versões clonadas de qualquer espécie de mamífero incluindo ser humano, rato e camundongos, heterologamente expressados e usados para ensaios. O método de triagem compreende expor membranas cerebrais, tais como cérebro de mamífero ou membranas ou linhagens células cerebrais humanas que expressam proteínas de SV2 ou fragmentos destes, especialmente SV2A e SV2C, mas incluindo SV2B, a um agente putativo e incubando as membranas ou proteínas ou fragmentos e o agente com composto rotulados da fórmula I. O método compreende ainda determinar se a ligação do composto da fórmula I à proteína é inibida pelo agente putativo, identificando deste modo parceiros de ligação para a proteína. Assim, os ensaios de triagem capazes de identificação de novos medicamentos ou compostos que interagem com proteínas SV2. A presente invenção também fornece ligandos fotoativáveis de proteínas SV2.

[0079] Os ligandos rotulados também podem ser usados como ferramentas para avaliar o estado de conformação das proteínas de SV2 depois da solubilização, purificação e cromatografia. Os ligandos rotulados podem ser direta ou indiretamente rotulados. Os exemplos de rótulos adequados incluem um radiorrótulo, tal como 3H, um rótulo fluorescente, uma enzima, európio, biotina e outros rótulos convencionais para os ensaios deste tipo.

[0080] Os compostos rotulados da fórmula I são úteis nos métodos como sondas em ensaios para triar quanto a novos compostos ou agentes que se ligam às proteínas de SV2 (SV2A, SV2B e SV2C). Em tais formas de realização de ensaio, os ligandos podem ser usados sem modificação ou podem ser modificados em uma variedade de modos; por exemplo, pela rotulação, tal como covalente ou não -covalentemente unindo uma porção que direta ou indiretamente fornece um sinal detectável. Em qualquer um destes ensaios, os materiais podem ser direta ou indiretamente rotulados. Possibilidades para a rotulação direta incluem grupos de rótulo tais como: radiorrótulos incluindo, mas não limitados a, [3H], [14C], [32P], [35S] ou [125I], enzimas tais como peroxidase e fosfatase alcalina e rótulos fluorescentes capazes de monitorar a mudança na intensidade de fluorescência, mudança de comprimento de onda ou polarização de fluorescência incluindo, mas não limitados a, fluoresceína ou rodamina. As possibilidades para a rotulação direta incluem biotinilação de um constituinte seguido pela ligação à avidina ligada a um dos grupos de rótulo acima ou o uso de anticorpos anti-ligando. Os compostos também podem incluir espaçadores ou ligadores em casos onde os compostos devem ser ligados a um suporte sólido. Para identificar agentes ou compostos que competem ou interagem com ligandos rotulados de acordo com a invenção para a ligação às proteínas SV2 (especialmente SV2A e SV2C), células intactas, fragmentos celulares ou de membrana que contêm SV2A ou SV2C ou a proteína SV2 inteira ou um fragmento desta podem ser usados. O agente ou composto podem ser incubados com as células, membranas, proteína SV2 ou fragmento antes, ao mesmo tempo como ou depois da incubação com levetiracetam rotulado ou um análogo ou derivado deste. Os ensaios podem ser modificados ou preparados em qualquer formato disponível incluindo ensaios de triagens de alto rendimento (HTS) que monitoram a ligação de levetiracetam ou a ligação de derivados ou análogos destes às proteínas SV2 ou fragmentos destes. Em muitos programas de triagem de medicamento que testam bibliotecas de compostos, os ensaios de alto rendimento são desejáveis de modo a maximizar vários compostos avaliados em um dado período de tempo. Tais ensaios de triagem podem usar células intactas, fragmentos celulares ou de membrana que contêm SV2 assim como sistemas isentos de célula ou isentos de membrana, tais como podem ser derivados com proteínas purificadas ou semi-purificadas. A vantagem do ensaio com fragmento de membrana que contêm proteínas e peptídeos de SV2 ou SV2 purificado é que os efeitos de toxicidade celular e/ou biodisponibilidade do composto de teste podem ser no geral ignorados, o ensaio ao invés de ser focalizado primariamente no efeito do medicamento no alvo molecular como pode ser manifestado em uma inibição, por exemplo, da ligação entre duas moléculas. O ensaio pode ser formulado para detectar a capacidade de um agente ou composto de teste para inibir a ligação de ligando rotulado de acordo com a invenção ao SV2 ou um fragmento de SV2 ou de levetiracetam rotulado ou derivados ou análogos deste, ao SV2 ou um fragmento da proteína de SV2. A inibição da formação de complexo pode ser detectada por uma variedade de técnicas tais como ensaios de filtração, Placas cintilantes (Perkin Elmer), ensaios de proximidade de cintilação (SPA, GE). Para as triagens de alto rendimento (HIS), o ensaio de proximidade de cintilação que usa microesferas revestidas com membranas biológicas ou placas cintilantes revestidas com membranas biológicas são métodos poderosos que não requerem etapas de separação ou lavagem.

EXEMPLOS

[0081] Os seguintes exemplos ilustram como os compostos abrangidos pela fórmula I podem ser sintetizados. Eles são fornecidos apenas para propósitos ilustrativos e não são intencionados, nem devem ser interpretados, como limitando a invenção de nenhuma maneira. Aqueles habilitados na técnica avaliarão que variações e modificações de rotina dos seguintes exemplos podem ser feitas sem que se exceda o espírito ou escopo da invenção.

[0082] Os espectros de RMN são registrados em um Espectrômetro BRUKER AVANCE 400 RMN adaptado com uma estação de trabalho Linux que roda o software XWIN RMN 3.5 e uma cabeça de sonda de 5 mm inversa 1H/BB ou BRUKER DRX 400 RMN adaptado com um SG Fuel que roda o software XWIN RMN 2.6 e uma cabeça de sonda tripla 1H/13C/19F de 5 mm de geometria inversa. A composição é estudada em solução de d6-sulfóxido de dimetila (ou d3-clorofórmio) em uma temperatura de sonda de 313 K ou 300 K e em uma concentração de 10 mg/ml. O instrumento é travado no sinal do deutério de d6-sulfóxido de dimetila (ou d3-clorofórmio). As mudanças químicas são dadas em ppm a jusante de TMS (tetrametilsilano) tomado como padrão interno.

[0083] As análises de HPLC são realizadas usando um dos seguintes sistemas:

- um sistema de HPLC série 1100 da Agilent montado com uma coluna INERTSIL ODS 3 C18, DP 5 μm, 250 X 4,6 mm. O gradiente vai de 100 % de solvente A (acetonitrila, água, ácido fosfórico (5/95/0,001, v/v/v)) a 100 % de solvente B (acetonitrila, água, ácido fosfórico (95/5/0,001, v/v/v)) em 6 min com uma contenção a 100 % de B de 4 min. A taxa de fluxo é ajustada a 2,5 ml/min. A cromatografia é realizada a 35°C.
- um sistema de HPLC série 1090 da HP montado com uma coluna de HPLC Waters Symetry C18, 250 X 4,6 mm. O gradiente vai de 100 % de solvente A (metanol, água, ácido fosfórico (15/85/0,001 M, v/v/M)) a 100 % de solvente B (metanol, água, ácido fosfórico (85/15/0,001 M, v/v/M)) em 10 min com uma contenção a 100 % de B de 10 min. A taxa de fluxo é ajustada a 1 ml/min. A cromatografia é realizada a 40°C.

[0084] As medições espectrométricas de massa no modo LC/MS são realizadas como segue:

[0085] Condições de HPLC

[0086] As análises são realizadas usando um sistema de HPLC WATERS Alliance montado com uma coluna INERTSIL ODS 3, DP 5 μm, 250 X 4,6 mm.

[0087] O gradiente vai de 100 % de solvente A (acetonitrila, água, ácido trifluoroacético (10/90/0,1, v/v/v)) a 100 % de solvente B (acetonitrila, água, ácido trifluoroacético (90/10/0,1, v/v/v)) em 7 min com uma contenção a 100 % de B de 4 min. A taxa de fluxo é ajustada a 2,5 ml/min e uma fenda de 1/25 é usada exatamente antes da fonte de API.

[0088] Condições de MS

[0089] As amostras são dissolvidas em acetonitrila/água, 70/30, v/v na concentração de cerca de 250 μg/ml. Os espectros de API (+ ou -) são realizados usando um espectrômetro de massa de aprisionamento de íon FINNIGAN LCQ. A fonte de APCI operada a 450°C e o aquecedor capilar a 160°C. A fonte de ESI operada a 3,5 kV e o aquecedor capilar a 210°C.

[0090] As medições espectrométricas de massa no modo DIP/EI são realizadas como segue: as amostras são vaporizadas pelo aquecimento da sonda de 50°C para 250°C em 5 min. Os espectros de EI (Impacto de Elétron) são registrados usando um espectrômetro de massa quadripolar em tandem FINNIGAN TSQ 700. A temperatura da fonte é ajustada a 150°C.

[0091] As medições espectométricas de massa em um espectrômetro de massa quadripolar em tandem TSQ 700 (Finnigan MAT) no modo GC/MS são realizadas com um cromatógrafo a gás modelo 3400 (Varian) adaptado com um injetor de fenda/sem fenda e uma coluna de sílica fundida DB-5MS (15 m x 0,25 mm I.D., 1 μm) da J&W Scientific. Hélio (pureza de 99,999 %) é usado como gás carreador. O injetor (autoamostrador CTC A200S) e a linha de transferência opera a 290 e 250°C, respectivamente. A amostra (1 μl) é injetada no modo sem fenda e a temperatura da estufa é programada como segue: 50°C por 5 minutos, aumentando para 280°C (23°C/min) e mantendo por 10 min. O espectrômetro TSQ 700 opera no modo de impacto de elétron (EI) ou ionização química (CUCH4) (faixa de massa 33 a 800, tempo de varredura 1,00 s). A temperatura da fonte é ajustada a 150°C.

[0092] As medições de espectrometria de massa de alta resolução são conduzidas em um espectrômetro de massa de Tempo de Vôo Waters LCT equipado com uma fonte de ESI e uma UPLC Waters Acquity (coluna: BEH C18 (1,7 pm, 2,1 x 50 mm)) com detetor de arranjo de diodo. O gradiente vai de 98 % de solvente A (formiato de amônio aquoso (63 mg/l), amônia aquosa a 30 % (50 ml/l)) a 95 % de acetonitrila e de volta em 6 min. Os parâmetros da fonte são como segue: voltagem capilar de ESI 2,5 kV, voltagem do cone 135 V, temperatura do bloco da fonte 135°C, temperatura de dessolvatação 350°C, fluxo do gás do cone 20 UHr (Nitrogênio), fluxo do gás de dessolvatação 800 UHr. O detetor é ajustado com um tubo vôo a 7,2 KV e um detetor MCP a 2.500 V. A rotação específica é registrada em um polarímetro Perkin-Elmer 341. O ângulo de rotação é registrado a 25°C em soluções a 1 % em metanol, a 589 nm.

[0093] Os pontos de fusão são determinados em um fusionômetro Biichi 535 ou 545 tipo Tottoli e não são corrigidos ou pela temperatura de início em um Perkin Elmer DSC 7.

[0094] As separações cromatográficas preparativas são realizadas em gel de sílica 60 Merck, tamanho de partícula de 15 a 40 pm, referência 1.15111.9025, usando colunas de compressão axial Novasep (80 mm d.i.), taxas de fluxo entre 70 e 150 ml/min. A quantidade de gel de sílica e misturas de solvente como descrito nos procedimentos individuais. As separações de fase reversa são realizadas usando 500 g de gel de sílica Kromasil C18 10 mm (condições ácidas ou neutras) ou Phenomenex Gemini C18 10 mM (sob condições básicas) em colunas de 8 cm de DI com uma taxa de fluxo de 150 ml/min. Os produtos são detectados a 215 nm a menos que de outro modo especificado.

[0095] As separações Cromatográficas Quirais Preparativas são realizadas em uma coluna DAICEL Chiralpak AD 20 μm, 100*500 mm ou em uma coluna Phenomenex Lux-2 de Celulose, 250*4,6 mm usando um instrumento construído em casa com várias misturas de álcoois inferiores e alcanos de C5 a C8 lineares, ramificados ou cíclicos a ± 350 ml/min. As misturas de solvente como descritas nos procedimentos individuais.

[0096] Os experimentos que requerem irradiação de microondas são realizados em um forno de microondas Biotage Initiator Sixty melhorado com a versão 2.0 do software de operação. Os experimentos são conduzidos para atingir a temperatura requerida tão rapidamente quanto possível (energia de irradiação máxima: 400 W, nenhum esfriamento externo).

[0097] Exemplo 1. Síntese de derivados de 1-(clorometil)pirrolidin-2-ona 4-substituídos.

[0098] 1.1 Síntese de pirrolidonas 4-substituídas.

[0099] 1.1.1 Síntese de 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1 -(clorometil) pirrolidin-2-ona

[00100] 4-(2,2-difluoroetenil)-1-(2,4-dimetoxibenzil)pirrolidin-2-ona a0 (50 g) é dissolvida em ácido acético (4 vol.) e ácido clorídrico a 37 % (1 vol.) e a mistura é aquecida a 90°C por 4 horas. Depois de esfriar, 4-(2,2-difluoroetenil)pirrolidin-2-ona a1 precipita e é separada por filtração a mistura de reação. Este intermediário a1 é absorvido em ácido clorídrico a 37 % (5 vol.) e a mistura de reação resultante é aquecida até 75°C durante 5 dias para produzir os anéis abertos a2 como o composto principal (LC-MS (MH+): 202/204). Esta mistura de reação é depois evaporada e secada pela remoção duas vezes com tolueno. O óleo bruto resultante é dissolvido em metanol (6 vol.) e SOCl2 (1,2 mol eq) é adicionado de 2 a 7°C. Depois durante a noite agitado na temperatura ambiente, a mistura é evaporada até a secura para produzir o 3-(aminometil)-5-cloro-5,5-difluoropentanoato de metila bruto a3 como um óleo. Este óleo bruto é dissolvido em metanol (4 vol.) e diisopropiletilamina (-1,5 mol eq) é adicionada até o pH = 9. A mistura de reação é aquecida a 60°C durante 4 horas para completar a ciclização. O trabalho pela evaporação de metanol seguido pela adição de hidróxido de sódio 2 M aquoso (6 vol.) é seguido pela extração com diclorometano. As camadas orgânicas de diclorometano acumuladas são retro lavadas com frações de HCl 0,5 M até que o pH seja levemente ácido para remover traços de DIPEA no composto final. 4-(2- cloro-2,2-difluoroetil)-1-(clorometil)pirrolidin-2-ona a4 é obtida depois da remoção do solvente sob pressão reduzida e usada diretamente na seguinte sem qualquer outra purificação.

[00101] Rendimento 66 %.

[00102] 22 LC-MS (MH+): 184/186.

[00103] (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(clorometil)pirrolidin-2-ona a4R é obtida pela separação com cromatografia quiral de 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(clorometil)pirrolidin-2-ona a4 (fase: Chiralpak AD-H; 30°C; coluna: 100*500 mm; eluente: MeOH/EtOH/iso-hexano/ dietilamina 8: 2: 90: 0,1; 300 ml/min).

[00104] 1.1.2 Síntese de (4R)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona a5R.

[00105] (4R)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona a5R é obtida pela separação com cromatografia quiral de 4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona a5 (fase: celulose Phenomenex Lux-2; 30°C; coluna: 250*4,6 mm; eluente: n-PrOH/iso- hexano/dietilamina 50: 50: 0,1; 1 ml/min.).

[00106] LC-MS (MH+): 168.

[00107] 1.1.3 Síntese de 4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona a8.

[00108] Ao 6,6,6-trifluorohex-2-enoato de etila a6 (54,42 g, 0,277 mol, 1 eq) em nitrometano (250 ml) é adicionado em uma porção 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 41,5 ml, 0,277 mol, 1 eq). A mistura é agitada na temperatura ambiente por 3 horas, depois a camada de nitrometano é lavado duas vezes em uma solução aquosa 2 N de HCl (250 ml). As camadas aquosas acumuladas são extraída por acetato de etila (2 x 250 ml). As camadas orgânicas acumuladas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para produzir 50 g de 6,6,6-trifluoro-3-(nitrometil)hexanoato de etila bruto a7 que é usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

[00109] LC-MS (MH+): 258.

[00110] Uma mistura de 6,6,6-trifluoro-3-(nitrometil)hexanoato de etila bruto a7 (50 g), Níquel de Raney (570 mg, 9,7 mmol, 0,05 eq) e metavanadato de vanádio (227 mg, 2 mmol, 0,01 eq) em etanol (1 litro) é colocado em uma autoclave sob a pressão de hidrogênio (50 bars) a 50°C por 40 horas. Depois de esfriar, a filtração em celite e condensação sob vácuo, 4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona a8 (34,3 g) é isolado.

[00111] Rendimento 68,4 %.

[00112] LC-MS (MH+): 182.

[00113] Os seguintes compostos podem ser sintetizados de acordo com o mesmo método.

[00114] (4S)-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona a8S é obtida pela separação com cromatografia quiral de 4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona a8 (fase: Chiralpak AD-H; 30°C; coluna: 250*4,6 mm; eluente: MeOH/EtOH/iso- hexano/dietilamina 8: 2: 90: 0,1; 1 ml/min.).

[00115] LC-MS (MH+): 182.

[00116] 1.1.4 Síntese de 4-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-ona a11.

[00117] Uma solução de 4-(2,2-difluoroetenil)pirrolidin-2-ona a1 (2,8 g, 18,77 mmol, 1 eq) e paládio em carvão vegetal (10 % em peso, 300 mg) em metanol (500 ml) é agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio (40 psi (276 kPa)) na temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada em celite e o solvente é removido sob pressão reduzida para produzir 4-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-ona a11 que pode ser usada na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

[00118] Rendimento 100 %.

[00119] LC-MS (MH+): 150.

[00120] 1.2 Síntese de 1-(hidroximetil)pirrolidin-2-onas 4-substituídos e 1-(clorometil)pirrolidin-2-onas 4-substituídos.

[00121] Estes intermediários podem ser preparados de acordo como os métodos descritos nos pedidos de patente PCT WO 2006128692, WO 2006128693 e WO 2005054188.

[00122] Exemplo 2. Síntese de 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-([2-(metoximeti )-6-(trifluoro-metil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona 4 e enantiômeros.

[00123] 2.1 Síntese de 5-(metoximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina a25.

[00124] A uma suspensão de tiosemicarbazida a24 (40 g, 0,44 mol, 1 eq) em dioxano (400 ml) na temperatura ambiente é adicionado ácido metoxiacético (39,56 g, 0,44 mol, 1 eq) em uma porção e a mistura é aquecida a 80°C depois oxicloreto fosforoso (67,54 g, 0,44 mol, 1 eq) é cuidadosamente adicionado em 1,5 hora. Depois da conclusão da reação (4 horas), água é adicionada e a solução é neutralizada até o pH = 6 a 7 com grânulos de hidróxido de sódio. Depois da extração EtOAc/iPrOH (9/1) e evaporação sob vácuo, o resíduo é recristalizado a partir de MeTHF/iPrOH para produzir 51 g de 5-(metoximetil)-1,3,4- tiadiazol-2-amina pura a25.

[00125] Rendimento 81 %.

[00126] LC-MS (MH+): 146.

[00127] 5-[(benzilóxi)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina a26 (LC-MS (MH+): 222) e 5-(2-metoxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina a40 (LC-MS (MH+): 160) podem ser obtidos de acordo com o mesmo método.

[00128] LC-MS (MH+): 222.

[00129] O método alternativo para a síntese de 5-[(2,2,2-trifluoroetóxi)-metil]-1,3,4-tiadiazol2-amina a27: uma solução de TFA (25 ml) de tio-semicarbazida a24 (4,9 g, 35 mmol, 1 eq) e (2,2,2-trifluoroetóxi)-acetonitrila (3,2 g, 35 mmol, 1 eq) em TFA(25 ml) é aquecida a 60°C por uma hora. Depois de esfriar, o ácido trifluoroacético é removido sob vácuo e o produto bruto é vertido em solução gelada de hidróxido de sódio (30 % em peso, 50 ml) onde o produto esperado precipitou. A filtração e a secagem subsequente do produto cristalino sob vácuo produziu 4,8 g de 5-[(2,2,2-trifluoroetóxi)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina puro a27 como um sólido branco (4,8g, 64 %).

[00130] Rendimento 64 %.

[00131] LC-MS (MH+): 214.

[00132] 2.2 Síntese de 2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo-[2,1-b]- [1,3,4]tiadiazol a28.

[00133] Bromotrifluoroacetona (478 g, 1,05 eq) é adicionado em um suspensão de 5-(metoximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina a25 (346 g, 1 eq) em 1,2-dimetoxietano (6 litros) a 20°C. A mistura é aquecida até 80°C até a conversão máxima (< 24 horas). A água (4 litros) é adicionada à mistura a 32°C e o composto esperado cristalizou da mistura de reação. A suspensão cristalina é esfriada até 10°C para completar o processo de cristalização, filtrada e o precipitado cristalino é lavado com água (1,5 litro) para produzir 266 g de 2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol puro a28.

[00134] Rendimento 47 %.

[00135] LC-MS (MH+): 238.

[00136] Os seguintes compostos podem ser sintetizados de acordo com o mesmo método.

[00137] 2.3 Síntese de 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6- (trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona 4 e enantiômeros 5 e 6.

[00138] A uma solução quente (80°C) de ZnCl2 (0,23 g, 1,69 mmol, 10 % em mol) e 2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tia-diazol a28 (4 g, 16,96 mmol) em dioxano (200 ml) é adicionada uma solução de 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(clorometil)pirrolidin-2-ona a18 em dioxano (5 ml). A mistura é aquecida a 85°C por 5 dias, depois um adicional de 2 g de pirrolidinona a18 foram adicionados em uma porção e a mistura é mantida sob agitação a 90°C por 1 dia. Uma outra adição de pirrolidinona a18 (2 g) de modo garantir conversão completa de composto a28 e ainda o aquecimento da mistura ao refluxo por 3 dias aumentando significativamente a conversão de imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol a28. Depois de esfriamento e hidrólise (250 ml de água), a mistura bruta é extraída por CH2Cl2 (2 x 250 ml). As camadas orgânicas acumuladas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado em gel de sílica (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1) para produzir 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona 4.

[00139] Rendimento 74 %.

[00140] LC-MS (MH+): 433/435.

[00141] Os enantiômeros são separados com cromatografia quiral (fase: Chiralpak AS-V; 30°C; coluna: 50*500 mm; eluente: etanol/n-heptano 30: 70).

[00142] (4S)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(tri-fluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona puro 5 (2,10 g) é obtida depois da recristalização em CH2Cl2/hexano.

[00143] Rendimento 28,6 %.

[00144] LC-MS (MH+): 433/435.

[00145] (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(tri-fluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona puro 6 (2,15 g) é obtido depois da recristalização em CH2Cl2/hexano.

[00146] Rendimento 29,3 %.

[00147] LC-MS (MH+): 433/435.

[00148] Os compostos 1, 2, 3, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21,22, 23, 33, 34 e 35 podem ser sintetizados de acordo com o mesmo método.

[00149] Exemplo 3. Síntese de (+)-1-{[6-cloro-2-(metoximetipimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilmetil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona 27.

[00150] 3.1 Síntese de [5-(metoximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamato de terc-butila a31.

[00151] A uma suspensão de 5-(metoximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina a25 (100 g, 0,69 mol, 1 eq) em diclorometano (1 litro) na temperatura ambiente é adicionada, sucessivamente e cada um em uma porção, bicarbonato de di-terc-butila (132 g, 0,76 mol, 1,1 eq,) e N,N-dimetilaminopiridina (8,35 g, 0,069 mol, 0,1 eq). Depois durante a noite agitada na temperatura ambiente, a mistura é lavada com HCl 1 N (pH 5) para remover N,N-dimetilaminopiridina. O solvente é depois removido sob pressão reduzida e o resíduo é recristalizado a partir de éter di-isopropílico para produzir 148,9 g de [5-(metoximetil)-1,3,4- tiadiazol-2-il]carbamato de terc-butila puro a31.

[00152] Rendimento 88,1 %.

[00153] LC-MS (MH+): 246.

[00154] {5-[(2,2,2-trifluoroetóxi)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}carbamato de terc-butila a32 pode ser sintetizado de acordo com o mesmo método.

[00155] LC-MS (MH+): 314.

[00156] 3.2 Síntese do ácido [2-[(terc-butoxicarbonil)imino]-5-(metóxi-metil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il}acético a33.

[00157] Ácido iodoacético (409,3 g, 2,2 mol, 1,5 eq) é adicionado em uma porção a uma solução de [5-(metoximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-carbamato de terc-butila a31 (360 g, 1,468 mol, 1 eq) em tetraidrofurano (3 litros) na temperatura ambiente. O hidróxido de sódio (52,83 g, 2,2 mol, 1,5 eq) é depois adicionado às porções, em 30 minutos, na temperatura ambiente. A mistura é aquecida a 60°C durante a noite e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. A água é adicionada ao resíduo, a solução é acidificada até o pH 2 com HCl 6 N aquoso, depois extraída com CH2Cl2. A camada orgânica é lavada com Na2S2O3 aquoso a 10 % (para remover a coloração do iodo) e evaporada até a secura para fornecer 455,7 g do ácido {2-[(terc-butoxicarbonil)imino]-5-(metoximetil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il} acético a33 que é usado diretamente na seguinte etapa sem qualquer outra purificação.

[00158] Rendimento 89,8 %.

[00159] LC-MS (MH+): 304.

[00160] Ácido {2-[(terc-butoxicarbonil)imino]-5-[(2,2,2-trifluoroetóxi) metil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il}acético a34 pode ser sintetizado de acordo com o mesmo método.

[00161] LC-MS (MH+): 372.

[00162] 3.3 Síntese de 6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tia-diazol a35.

[00163] Ao ácido {2-[(terc-butoxicarbonil)imino]-5-(metoximetil)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-il}acético a33 (418 g, 1,378 mol, 1 eq) em acetonitrila (2,51) na temperatura ambiente, são sucessivamente e lentamente adicionados trietil amina (278,9 g, 2,756 mol, 2 eq), depois oxicloreto fosforoso (633,9 g, 4,134 mol, 3 eq). A mistura é aquecida a 80°C por uma hora. Depois da conclusão da reação, a água (2,2 litros) é lentamente e cuidadosamente adicionada a 50°C. A mistura é extraída com diclorometano (2 x 1,2 litro), as camadas orgânicas combinadas são lavadas por uma solução aquosa de NaOH/NaCl (1,4 litro de solução de NaCl aquosa + 400 ml de NaOH 2 N), secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado a partir de acetonitrila/água (1/1) para produzir 99,8 g de 6-cloro-2-(metoximetil) imidazo[2,1-b][1,3,4)tiadiazol puro a35.

[00164] Rendimento 35,6 %.

[00165] LC-MS (MH+): 204/206.

[00166] 6-cloro-2-[(2,2,2-trifluoroetóxi)metil]imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol a36 pode ser sintetizado de acordo com o mesmo método.

[00167] LC-MS (MH+): 272/274.

[00168] 3.4 Síntese de (+)-1-{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b] [1,3,4] tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona 27.

[00169] A uma solução quente (80°C) de AlCl3 (0,842 g, 6,3 mmol, 1 eq) e 6-cloro-2- (metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol a35 (0,643 g, 3,156 mmol, 1 eq) em dioxano (35 ml) é adicionada uma solução de 1-(clorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona a20 (1,2 g) em dioxano (5 ml). A mistura é aquecida a 85°C por 3 dias. Depois de esfriamento e hidrólise por uma solução saturada de NaHCO3 (40 ml), a mistura de reação bruta é extraída por acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas orgânicas acumuladas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado pela cromatografia em gel de sílica (eluente CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99: 1: 0,1) e recristalizado a partir de éter diisopropílico para produzir (+)-1-{[6-cloro-2-(metoximetil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3-trifluoro-propil)pirrolidin-2-ona pura 27.

[00170] Rendimento 56 %.

[00171] LC-MS (MH+): 397/399.

[00172] Compostos 24, 25 e 26 podem ser sintetizados de acordo com o mesmo método.

[00173] 4-[2-(benzilóxi)etil]-1 -{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1 -b] [1,3,4] tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona a37 também pode ser sintetizado de acordo com o mesmo método.

[00174] LC-MS (MH+): 435/437.

[00175] Exemplo 4. Síntese de 1-{[6-cloro-2-(metoximetil) imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol5-il]metil}-4-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-ona 28.

[00176] 4.1 Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 2-(1-{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol-5-il]metil)-5-oxopirrolidin-3-il)etila a39.

[00177] 4-[2-(benzilóxi)etil]-1 -{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1 -b]- [1,3,4] tiadiazol-5- il]metil}pirrolidin-2-ona a37 (300 mg, 0,69 mmol, 1 eq) é aquecida a 60°C por 3 horas em ácido trifluoroacético (3 ml). A 1-{[6-cloro-2- (metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(2-hidróx-etil)pirrolidin-2-ona a38 é obtida depois de esfriamento e evaporação dos voláteis sob pressão reduzida. O Diclorometano (10 ml) é adicionado ao resíduo, a mistura é esfriada a 0°C, depois cloreto de tosila (158 mg, 0,828 mmol, 1,2 eq), trietil amina (0,48 ml, 3,45 mmol, 5 eq) e 4-dimetilaminopiridina (8 mg, 10 % mol são adicionados a 0°C. A mistura é mantida por uma hora a 0°C, depois aquecida até a temperatura ambiente e a agitação é seguida por 2 dias. Depois da hidrólise (H2O, 10 ml) e da extração com CH2Cl2 (4 x 10 ml), as camadas orgânicas acumuladas são secadas em MgSO4, filtradas e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: CH2Cl2/MeOH 97: 3) para produzir 308 mg de 4-metilbenzenossulfonato de 2-(1-{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b]- [1,3,4] tiadiazol-5-il]metil}-5-oxopirrolidin-3-il)etila a39.

[00178] Rendimento 89 %.

[00179] LC-MS (MH+): 246.

[00180] 4.2 Síntese de 1-{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol-5-il]metil}-4-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-ona 28.

[00181] Uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em solução de THF (4 ml) é adicionada ao 4-metilbenzenossulfonato de 2-(1-{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil)-5-oxopirrolidin-3-il)etila o a39 (308 mg, 0,617 mmol, 1 eq). A solução resultante é irradiada em um aparelho de microonda (Biotage) a 100°C por uma hora. A água (10 ml) é adicionada a mistura e o composto bruto é extraído por acetato de etila (4 x 10 ml). A camada orgânica acumulada é lavada sucessivamente por uma solução saturada aquosa de NH4Cl (2 x 10 ml), água (2 x 10 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: CH2Cl2/MeOH 99: 1) para produzir 47 mg de 1-{[6-cloro-2-(metoximetil)-imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il}metil)-4-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-ona puro 28.

[00182] Rendimento 22 %.

[00183] LC-MS (MH+): 347/349.

[00184] Exemplo 5. Síntese de 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona 7.

[00185] Uma solução de 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(clorometil)-pirrolidin-2-ona 08 em dioxano (5 ml) é adicionada a uma solução quente (90°C) de ZnCl2 seco (0,272 g, 2 mmol, 0,5 eq) e 2-[(benzilóxi)metil]-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol a29 (1,3 g, 4 mmol, 1 eq) em dioxano (5 ml). A mistura é aquecida a 90°C por 3 dias e 1,4-dioxano é removido sob pressão reduzida. A mistura de reação bruta é absorvida em ácido trifluoroacético (20 ml) e aquecida a 60°C por 2 horas. Depois de esfriar, o ácido trifluoroacético é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado pela cromatografia em gel de sílica (MeOH/CH2Cl2) e 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]-[1,3,4]tiadiazol-5- ilimetil)pirrolidin-2-ona puro 7 (573 mg) é obtido depois da recristalização do acetato de etila.

[00186] Rendimento 36 %.

[00187] LC-MS (MH+): 419/421.

[00188] Os compostos 13, 29 e 17 podem ser sintetizados de acordo com o mesmo método.

[00189] Os enantiômeros de composto 7 são separados com cromatografia quiral (fase: Chiralpak AS-V; 30°C; coluna: 50*500 mm; eluente: iPrOH/n-heptano 50: 50) para produzir (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1 -([2-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona 8 e (4S)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)- 1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-pirrolidin-2-ona 9.

[00190] Exemplo 6. Síntese de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-[2-{[(2H3) metiloxilmetil}-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-pirrolidin-2-ona 30.

[00191] Uma solução de 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(hidróxi-metil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona 7 (0,2 g, 0,48 mmol, 1 eq) e hidróxido de césio (0,16 g, 0,96 mmol, 2 eq) em tetraidrofurano (10 ml) é tratado com iodeto de metila perdeuterado (0,277 g, 1,91 mmol, 4 eq). A mistura é agitada a 22°C por 24 horas. A mesma é depois diluída com acetato de etila e lavada com água (2 x 10 ml) e com salmoura. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo laranja. A mesma é purificada pela HPLC de fase reversa (X-bridge C18, eluente: MeCN/H2O/NH3) para produzir 100 mg de um óleo amarelo claro. O mesmo é triturado em éter diisopropílico e filtrado. O sólido resultante é secado sob pressão reduzida a 40°C para produzir 50 mg de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-{[(2H3)metilóxi]metil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b]-[1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona 30 como um sólido branco.

[00192] Rendimento 42 %.

[00193] LC-MS (MH+): 436/438.

[00194] Exemplo 7. Síntese de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-({2-[metóxi (2H2)metil]-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}metil)-pirrolidin-2-ona 31.

[00195] 7.1 Síntese de 6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2- carboxilato de etila a42.

[00196] O 6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-carboxilato de etila a42 é preparado como descrito no exemplo 2 a partir de 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etila comercialmente disponível.

[00197] Rendimento 24 %.

[00198] LC-MS (MH+): 266.

[00199] 7.2 Síntese de [6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tia-diazol-2- il](2H2)metanol a43.

[00200] Uma solução de 6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol-2- carboxilato de etila a42 (1 g, 3,77 mmol, 1 eq) em etanol (20 ml) é tratada com borodeutereto de sódio (0,316 g, 7,54 mmol, 2 eq). A mistura é agitada sob agitação a 22°C por 24 horas. A mistura é depois vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 554 mg de [6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il}(2H2)metanol a43 como um óleo laranja. Este óleo é usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.

[00201] Rendimento 65 %.

[00202] LC-MS (MH+): 226.

[00203] 7.3 Síntese de 2-[metóxi(2H2)metil]-6-(trifluorometil)imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol a44.

[00204] Uma solução de [6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol-2-il](2H2)metanol a43 (554 mg, 2,46 mmol, 1 eq) e hidróxido de césio (0,826 g, 4,92 mmol, 2 eq) em tetraidrofurano (50 ml) é tratada com iodeto de metila (612 μl, 9,84 mmol, 4 eq). A mistura é agitada por 24 horas a 22°C. A mesma é depois diluída com acetato de etila e lavada com água (3 x 50 ml). A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 560 mg de um óleo laranja. A mesma é purificada pela cromatografia em gel de sílica (eluente: CH2Cl2/heptano 50: 50, 23 ml/min, temperatura ambiente) para produzir 307 mg de 2-[metóxi(2H2)metil]-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol a44.

[00205] Rendimento 59 %.

[00206] LC-MS (MH+): 240.

[00207] 7.4 Síntese de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-({2-[metóxi(2H2)-metil]-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}metil)pirrolidin-2-ona 31.

[00208] Uma solução de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1 -(hidróxi-metil)pirrolidin-2-ona a12R (0,281 g, 1,32 mmol, 1,5 eq) em diclorometano (25 ml) é tratada com cloreto de tionila (382 μl, 5,27 mmol, 6 eq). A mistura é agitada por uma hora a 22°C e concentrada a vácuo para obter (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(clorometil)pirrolidin-2-ona a18R. O líquido resultante é depois adicionado a uma solução de cloreto de zinco anidro (0,239 g, 1,76 mmol, 2 eq) e 2-[metóxi(2H2)metil]-6-(trifluorometil)imidazo-[2,1-b][1,3,4]tiadiazol a44 (0,210 g, 0,88 mmol, 1 eq) em dioxano. A mistura é agitada a 80°C por 4 dias. Um pouco mais de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona a12R (1,5 eq) foi depois adicionada e a mistura é agitada por um adicional de 24 horas. (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona a12R (2 eq) é adicionada mais uma vez e a mistura agitada por um adicional de 3 dias. A mistura é depois diluída com diclorometano e lavada com água (2 x 25 ml). A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1,28 g de um óleo marrom. A mistura é purificada pela HPLC de fase reversa (X-bridge C18, eluente: MeCN /H2O/NH3) para produzir (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-({2-[metóxi-(2H2)metil]-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}-metil)-pirrolidin-2-ona 31 como um óleo amarelo.

[00209] Rendimento 36 %.

[00210] 36 LC-MS (MH+): 435/437.

[00211] Exemplo 8. Síntese de (4R)-4-[2-cloro-2,2-difluoroetil-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il](2H2)metil}pirrolidin-2-ona 32.

[00212] 8.1 Síntese de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-[hidróxi(2H2) metil]pirrolidin-2-ona a45.

[00213] (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(clorometil)pirrolidin-2-ona a4R (1,67 g) é colocada em suspensão em água e (5,1 ml) esfriada a 0°C. Depois da adição de uma quantidade catalítica de hidróxido de potássio (0,03 g, 0,05 eq mol), uma solução aquosa a 10 % p/p de formaldeído deuterado é adicionada (3,4 g, 1,2 eq mol) mantendo a temperatura abaixo de 5°C. Depois da conclusão da reação (checada pela HPLC), o produto é extinto com bissulfato de sódio, extraído com cloreto de metileno e evaporado até a secura para produzir 1,89 g de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1-[hidróxi(2H2)metil]pirrolidin-2-ona a45.

[00214] Rendimento 95 %.

[00215] LC-MS (MH+): 216/218.

[00216] 8.2 Síntese de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-[cloro(2H2) metil] pirrolidin-2-ona a46.

[00217] (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-[hidróxi(2H2)metil]pirrolidin -2-ona a45 (0,80 g) é dissolvida em cloreto de metileno (5 ml) e esfriada a 0°C. O cloreto de tionila (0,44 g, 1,05 eq mol) diluído com cloreto de metileno (1 ml) é depois adicionado às gotas. Depois da conclusão da reação, a mistura é removida até a secura para produzir (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-[cloro(2H2)metil]pirrolidin-2-ona a46 e é usada como tal para a etapa seguinte.

[00218] 8.3 Síntese de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-([2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il](2H2) metil}pirrolidin-2-ona 32.

[00219] (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-(cloro(2H2)metil]pirrolidin-2-ona a46 é redissolvida em dioxano seco (3,4 ml) e é adicionada a 90°C a uma mistura de 2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol a28 (0,85 g, 1,0 eq mol) e cloreto de zinco (0,27 g, 0,55 eq mol) em dioxano (5 ml). A mistura é agitada por 5 dias nesta temperatura. Depois da conclusão da reação e trabalho extrativo, o produto é purificado pela cromatografia de fase reversa preparativa (eluente: CH3CN/H2O/NH4OH 30/70/0,1) seguida por uma cromatografia em fase normal (eluente: CH2Cl2/EtOH/NH4OH 99,5/0,5/0,05) para produzir 0,46 g de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il](2H2)metil}pirrolidin-2-ona 32.

[00220] Rendimento 30 %.

[00221] LC-MS (MH+): 435/437.

[00222] A Tabela I indica o nome IUPAC do composto, o pico de íon observado na espectroscopia de massa, a descrição de 1H RMN, o ponto ou início de fusão em DSC e o alfaD.

[00223] Tabela I: Caracterização Física dos Compostos de Exemplo.

[00224] Exemplo 9: Ensaio de Ligação a SV2A.

[00225] A constante de inibição (Ki) de um composto é determinada em experimentos de ligação competitiva pela medição da ligação de uma única concentração de um ligando radioativo no equilíbrio com várias concentrações da substância de teste não rotulada. A concentração da substância de teste que inibe 50 % da ligação específica do radioligando é chamada de IC50. A constante de dissociação no equilíbrio Ki é proporcional à IC50 e é calculada usando a equação de Cheng e Prusoff (Cheng Y. et al., Biochem. Pharmacol. (1972), 22, 3099 - 3108).

[00226] A faixa de concentração usualmente abrange 6 unidades de log com etapas variáveis (0,3 a 0,5 log). Os ensaios são realizados em mono- ou duplicata, cada determinação de Ki é realizada em duas amostras diferentes de substância de teste.

[00227] O córtex cerebral de ratos Sprague-Dawley machos com 200 - 250 g são homogeneizados usando um homogeneizador Potter S (10 batidas a 1.000 rpm; Braun, Alemanha) em 20 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/l de sacarose (tampão A); todas as operações são realizadas a 4°C. O homogeneizado é centrifugado a 30.000 g por 15 min. A pelota de membrana bruta obtida é recolocada em suspensão em 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), (tampão B) e incubado por 15 min a 37°C, centrifugado a 30.000 g por 15 min e lavada duas vezes com o mesmo tampão. A pelota final é recolocada em suspensão em tampão A em uma concentração de proteína variando de 15 a 25 mg/ml e armazenagem em nitrogênio líquido.

[00228] As membranas (150 a 200 μg de proteína / ensaio) são incubadas a 4°C por 120 min em 0,5 ml de um tampão 50 mmol/l de tampão Tris-HCl (pH 7,4) que contêm 2 mmoles/l de MgCl2, 1 a 2 10-9 mol/l de [3H]-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida e concentrações crescentes do composto de teste da fórmula I. A ligação não específica (NSB) é definida como a ligação residual observada na presença de uma concentração da substância de referência (por exemplo 10 a 3 moles/l de levetiracetam) que liga essencialmente todos os receptores. Os radioligandos ligados à membrana e livres são separados pela filtração rápida através dos filtros de fibra de vidro (equivalente a Whatman GF/C ou GF/B; VEL, Bélgica) pré-embebidos em 0,1 % de polietilenoimina e 10-3 mol/l de levetiracetam para reduzir a ligação não específica. As amostras e filtros são enxaguados em pelo menos 6 ml de tampão Tris-HCl a 50 mmol/l (pH 7,4). O procedimento de filtração inteiro não excede 10 segundos por amostra. A radioatividade aprisionada nos filtros é contada pela cintilação líquida em um contador β (Tri-Carb 1900 ou TopCount 9206, Camberra Packard, Bélgica ou qualquer outro contador equivalente). A análise de dados é realizada por um método de ajuste de curva não linear computadorizado usando um conjunto de equações que descrevem vários modelos de ligação assumindo populações de receptores não interagentes independentes, que obedecem a lei da massa.

[00229] Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção apresentam valores de pIC50 de pelo menos 7,0.

[00230] Exemplo 10. Ensaio de Ligação a SV2C.

[00231] Para este ensaio, SV2C expressado em células COS-7 são usados sob condições padrão (ver o Exemplo 6). [3H]-(+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona é o usado como o radio ligando que se liga seletivamente ao SV2C por meio do qual a ligação diferencial dos compostos de teste é medida, as IC50s dos compostos de teste são calculadas sob condições conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica.

[00232] Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção apresentam valores de pIC50 de pelo menos 6,5.

[00233] Exemplo 11. Modelos de Convulsão.

[00234] Os seguintes 3 modelos de convulsão são visualizados ser preditivos na avaliação de compostos que são potencialmente úteis no controle de convulsões em pacientes com epilepsia. Além disso, o modelo de convulsão de 6 Hz foi proposto ser útil para a identificação de compostos que possuem atividade clínica em pacientes com convulsões refratárias (Barton et al., Epilepsy Res. (2001), 47, 217 -27).

[00235] 11.1 Modelo de animal de camundongos suscetíveis a som (convulsões audiogênicas).

[00236] O objetivo deste teste é avaliar a potência anticonvulsiva de um composto em camundongos suscetíveis a som, um modelo de animal genético com convulsões reflexivas. Neste modelo de epilepsia generalizada primária, as convulsões são evocadas sem a estimulação elétrica ou química e os tipos de convulsão são, pelo menos em parte, similares em sua fenomenologia clínica às convulsões que ocorrem nos seres humanos (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145 - 181; Buchhalter J. R., Epilepsy (1993), 34, S31-S41).

[00237] Camundongos machos ou fêmeas geneticamente sensíveis ao som (14 a 28 g; N = 10), derivados de uma cepa DBA originalmente selecionada pelo Dr. Lehmann do Laboratory of Acoustic Physiology (Paris) e criados na unidade de criação da UCB Pharma Sector desde 1978, são usados. O planejamento experimental consistiu de vários grupos, um grupo recebendo o controle de veículo e os outros grupos doses diferentes do composto de teste. Os compostos são administrados intraperitonealmente 60 minutos antes da indução de convulsões audiogênicas. A faixa das doses administradas teve uma progressão logarítmica, no geral entre 1,0 x 10-5 mol/kg e 1,0 x 10-3 mol/kg, mas doses mais baixas ou mais altas são testadas se necessário.

[00238] Para o teste, os animais são colocados em gaiolas pequenas, um camundongo por gaiola, em uma câmara atenuada ao som. Depois de um período de orientação de 30 segundos, o estímulo acústico (90 dB, 10 a 20 kHz) é liberado por 30 segundos por intermédio de alto-falantes posicionados acima de cada gaiola. Durante este intervalo, os camundongos são observados e a presença das 3 fases da atividade de convulsão a saber movimentação selvagem, convulsões clônicas e tônicas, é registrada. A proporção de camundongos protegidos contra a movimentação selvagem, convulsões clônicas e tônicas, respectivamente, é calculada.

[00239] Para os compostos ativos, um valor de ED50, isto é a dose que produz 50 % de proteção relativa ao grupo de controle, junto com 95 % de limites de confidência, é calculada usando uma Análise Probit (Software SAS/STAT®, versão 6.09, procedimento PROBIT) das proporções de camundongos protegidos para cada uma das 3 fases da atividade de convulsão.

[00240] Os compostos sintetizados de acordo com o procedimento descrito nos exemplos 1 a 5 e descritos na Tabela 1 são testados na convulsão audiogênica em camundongos, de acordo com o procedimento descrito acima e são descobertos ativos.

[00241] 11.2 Modelo de convulsão de 6 Hz

[00242] Os camundongos NMRI machos (Charles River, França) pesando de 20 a 30 g são usados em todos os experimentos. Os animais são mantidos em um ciclo de luz/escuro de 12/12 h com luzes ligadas às 06:00 h e são alojados em uma temperatura mantida de 20 a 21°C e na umidade de cerca de 40 %. Os camundongos são alojados em grupos de 10 por gaiola (38 x 26 x 14 cm). Todos os animais têm livre acesso a alimento peletizado padrão e água antes da designação aleatória aos grupos experimentais consistindo de 10 camundongos cada um. Todos os experimentos com animal são feitos de acordo com a declaração de Helsinki e conduzidos de acordo com as normas de procedimento da diretriz 86/609/EEC do European Community Council. Um comitê de ética local aprovou o protocolo experimental.

[00243] O modelo de 6 Hz é realizado de acordo com um protocolo anteriormente descrito (Kaminski et al., Epilepsy (2004), 45, 864-867). Em resumo, a estimulação corneal (44 mA, 0,2 ms de duração de pulsos retangulares monopolares a 6 Hz por 3 s) é liberada por um dispositivo de corrente constante (unidade ECT 57800; Ugo Basile, Comerio, Itália). Uma gota de 0,4 % de cloridreto de oxibuprocaína (Unicaine, Thea, França) é colocado nos olhos antes da estimulação elétrica. Durante a estimulação, os camundongos são manualmente restringidos e liberados na gaiola de observação (38 x 26 x 14 cm) imediatamente depois da aplicação de corrente. As convulsões são frequentemente precedidas por um período breve (~2 a 3 s) de agitação locomotora intensa (movimentação selvagem e salto). Os animais depois exibem uma postura "atordoada” associada com soerguimento, movimentos automáticos dos membros dianteiros e espasmos clônicos, contorcimento dos pelos do bigode e elevação vertical da cauda. No final da convulsão, os animais retomam o seu comportamento exploratório normal. O ponto final do experimento é a proteção contra a convulsão. O animal é considerado estar protegido se o mesmo retoma o seu comportamento exploratório normal dentro de 7 s da estimulação.

[00244] As atividades in vivo determinadas para os compostos de teste são compreendidas entre 0,05 mg/kg e 10 mg/kg.

[00245] 11.3 Modelo de convulsão com Pentilenotetrazol (PTZ)

[00246] Os animais são preparados como descrito no exemplo 11.2.

[00247] O Pentilenotetrazol é usado na dose CD97 anteriormente estabelecida de 89 mg/kg; uma dose convulsiva que induz convulsões clônicas de todas as quatro extremidades em 97 % dos camundongos (Klitgaard et al., Eur. J. Pharmacol. (1998), 353, 191 - 206). Imediatamente a seguir da injeção de pentilenotetrazol os camundongos são colocados individualmente em gaiolas Perspex e observados quanto a presença de convulsões clônicas em todas as quatro extremidades e extensão do membro traseiro tônica durante um período de 60 min.

Claims

Compostos, caracterizados pelo fato de serem derivados de 2-oxo-1-pirrolidinil imidazotiadiazol como definidos na fórmula I, seus isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros e misturas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que
R1 é uma alquila C1-4 que contêm pelo menos um substituinte halogênio;
R2 é um halogênio ou uma alquila C1-4 que contêm pelo menos um substituinte halogênio;
R3 é uma alquila C1-4 que contêm pelo menos um substituinte hidróxi ou alcóxi,
os compostos da fórmula (I) sendo opcionalmente deuterados em qualquer posição.
Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um 2,2-difluoropropila, um 2-cloro-2,2-difluoroetila, um 2,2-difluoroetila, um 2,2,2-trifluoroetila, um 3,3,3-trifluoropropila ou uma porção de 2-fluoroetila.
Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é uma porção de cloro, difluorometila ou trifluorometila.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é uma porção de hidroximetila, metoximetila, [(2H3)metilóxi]-metila, metóxi(2H2)metila, (2,2,2-trifluoroetóxi)metila ou 2-metoxietila.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que:
R1 é uma porção de 2,2-difluoropropila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila ou 3,3,3-trifluoro-propila;
R2 é uma porção de cloro, difluorometila ou trifluorometila;
R3 é um uma porção de metoximetila.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que compreende:
4-(2,2-difluoropropil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(2,2-difluoropropil)-1-([2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(-)-4-(2,2-difluoropropil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
trifluoroacetato de 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1 -{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(4S)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil) imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(4S)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-1 -{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1 b] [1,3,4] tiadiazol-5-il]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
(4S)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]metil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(4S)-1-{(2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(4S)-1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
4-(2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona, isômero A;
(-)-4-(2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona, isômero B;
4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[6-(difluorometil)-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(-)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-([6-(difluorometil)-2-(metoximetil) imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
(+)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[6-(difluorometil)-2-(metoximetil) imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
4-(2-doro-2,2-difluoroetil)-1-({6-doro-2-[(2,2,2-trifluoroetóxi)metil] imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}metil)pirrolidin-2-ona;
1-[[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(-)-1-{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
(+)-1-{[6-cloro-2-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-metil}-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona;
1-{[6-cloro-2-(metoximetipimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-1-{[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4] tiadiazol-5-il]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-{[(2H3)metilóxi]metil}-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metilipirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-({2-[metóxi(2H2)metil]-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}metil)pirrolidin-2-ona;
(4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il](2H2)metil}pirrolidin-2-ona
4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-([2-(2-metoxietil)-6-(trifluorometil) imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona;
1-{[2-(2-metoxietil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona; e
1-([2-(2-metoxietil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-ona.
Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratar epilepsia refratária.
Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ser (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1 -{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il](2H2)metil}pirrolidin-2-ona.
Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em combinação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.