CN112088160B - 1-咪唑并噻二唑并-2h-吡咯-5-酮衍生物 - Google Patents
1-咪唑并噻二唑并-2h-吡咯-5-酮衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及1‑咪唑并噻二唑并‑2H‑吡咯‑5‑酮衍生物，制备它们的方法，含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。
Description
导言
本发明涉及1-咪唑并噻二唑并-2H-吡咯-5-酮衍生物，制备它们的方法，含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。
由文献(Kaminski et al.，Neuropharmacology,54,(2008)715)已知SV2A结合亲和力与抗惊厥效能之间存在功能相关性并且SV2A蛋白显得在癫痫病理生理学中发挥作用(
et al.，CNS drugs,2016年10月)。
数种SV2A配体已描述于现有技术中，包括下文所述在申请人的同时未决专利申请中描述的那些。
WO2011/047860公开下述式A的2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物化合物：
其中：
R1是含有至少一个卤素取代基的C1-4烷基；
R2是卤素或含有至少一个卤素取代基的C1-4烷基；
R3是含有至少一个羟基或烷氧基取代基的C1-4烷基。
抗癫痫的式(B)化合物公开于WO 2008/132139：
其中
Y是O或S；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是氢；
R3是-CONR5R6，-COR7，咪唑基，咪唑并吡啶基，咪唑并哒嗪基；
R5、R6是相同或不同的并且独立地选自氢和C1-6烷基；
R7是C1-6烷基；
Z是单环或双环杂环部分，选自咪唑烷-1-基，1,3-噁唑烷-3-基，2,5-二氢-1H-吡咯-1-基，1,3-噻唑-3(2H)-基，1,3-噻唑烷-3-基，哌啶-1-基，氮杂环庚烷-1-基，5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基，六氢-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基，2,3-二氢-1H-噻吩并[3,4-b]吡咯-1-基，1,3-苯并噻唑-3(2H)-基，1,3-苯并噁唑-3(2H)-基，吡唑并[1,5-a]吡啶-1(2H)-基，3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基，3,4-二氢喹啉-1(2H)-基，1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
-2-基，1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂/>
-3-基。
在WO 2008/132139的特定实施方式中，式(B)中的Z＝Y部分能够是：
上文描述的化合物已经描述用作药物，治疗癫痫、癫痫发生、发作障碍、惊厥，尤其是顽固性发作。
尽管可获得抗癫痫药物，但是在完全不响应或仅不足地响应目前可获得的治疗的那些患者的发作障碍控制中仍然存在持续的问题。
那些患者被认为对治疗有顽固性并且代表对医学群体的显著挑战。据估计，约30％的癫痫患者被划分为顽固性。因此，需要开发特别靶向该患者群体的新药物。
此外，在开发用于治疗的化合物时会面临的问题是某些化合物诱导CYP450酶的能力。所述酶的诱导可以影响所述化合物或能与其共同给予的其它化合物对患者的暴露，由此可能改变它们各自的安全性或效力。因此希望开发化合物，其还使得所述诱导能力最小化。
发明概要
本发明提供具有式(I)的1-咪唑并噻二唑并-2H-吡咯-5-酮衍生物，其几何异构体、对映体、非对映异构体、同位素和混合物，或其药学上可接受的盐，
本发明的其它各方面将通过详细描述而变得明显。
发明详述
本发明涉及根据式(I)的1-咪唑并噻二唑并-2H-吡咯-5-酮衍生物，
其中
R1是C1-4烷基或C3-5环烷基，所述基团中任一种任选由一个或多个卤素取代基取代；
R2是由一个羟基或烷氧基取代基取代的C1-4烷基；
R3是卤素；或者C1-4烷基或C3-4环烷基，所述基团中任一种任选由一个或多个卤素原子取代。
本发明范围内还包括式(I)化合物的互变异构体，几何异构体，对映体，非对映体，同位素和混合物，或药学上可接受的盐以及任何氘化的变种。
根据式(I)的化合物因此不同于现有技术公开的化合物。
在一种实施方式中，R1是任选由一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基。在该实施方式的第一方面中，R1是未经取代的C1-4烷基。在该实施方式的第二方面中，R1是由一个或多个卤素取代的C1-4烷基。适宜地，在该特别方面中，卤素取代基是氯或氟取代基。
在又一实施方式中，R1是任选由一个或多个卤素取代基取代的C3-5环烷基。在该实施方式的第一方面中，R1是未经取代的C3-5环烷基。在该实施方式的第二方面中，R1是由一个或多个卤素取代的C3-5环烷基。适宜地，在该特别方面中，卤素取代基是氟取代基。
在特定的实施方式中，R1是由一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基。在该特定实施方式的特别方面中，R1是由一个或多个氟取代基取代的C1-4烷基。
R1基团的适宜实例包括n-丙基，2,2-二氟丙基，2-氯-2,2-二氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，3,3,3-三氟丙基2-氟乙基和2,2-二氟环丙基。
R1基团的特别实例包括n-丙基，2-氯-2,2-二氟乙基，2,2-二氟丙基，3,3,3-三氟丙基，2,2,2-三氟乙基和2,2-二氟环丙基。在优选的实施方式中，R1是3,3,3-三氟丙基或2,2-二氟环丙基。
在一种实施方式中，R2是由一个羟基取代的C1-4烷基。在又一实施方式中，R2是由一个烷氧基取代基取代的C1-4烷基。在该实施方式的特别方面中，R2是由甲氧基取代基取代的C1-4烷基。
在特定的实施方式中，R2是羟基甲基或甲氧基甲基。
在优选的实施方式中，R2是甲氧基甲基。
在第一实施方式中，R3是任选由一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基。在该实施方式的第一方面中，R3是未经取代的C1-4烷基。在该实施方式的第二方面中，R3是由一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基。适宜地在该特别方面中，R3是由一个或多个氟原子取代的C1-4烷基。
在第二实施方式中，R3是任选由一个或多个卤素原子取代的C3-4环烷基。在该实施方式的第一方面中，R3是未经取代的C3-4环烷基。在该实施方式的第二方面中，R3是由一个或多个卤素原子取代的C3-4环烷基。适宜地在该特别方面中，R3是由一个或多个氟原子取代的C3-4环烷基。
在第三实施方式中，R3是卤素。在该实施方式的特别方面中，R3是氯。
R3的适宜实例包括甲基，二氟甲基，氯，三氟甲基和1-氟环丙基。
在优选的实施方式中，R3是甲基或二氟甲基。
本发明范围涵盖R1、R2和R3基团的上述实施方式和实例的全部组合。
在又一特定实施方式中，式(I)化合物是那些，其中：
·R1是C1-4烷基或C3-5环烷基，所述基团中任一种任选由一个或多个卤素取代基取代；
·R2是由烷氧基取代基取代的C1-4烷基；和
·R3是由一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基。
根据本发明的特定化合物是选自下述的那些：
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(1-氟环丙基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
3-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；
3-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2-二氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；
3R-(2,2-二氟环丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮；
3S-(2,2-二氟环丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3R-[2,2-二氟环丙基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3S-[2,2-二氟环丙基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3R-[2,2-二氟环丙基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3S-[2,2-二氟环丙基]-2H-吡咯-5-酮；
3-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(羟基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(羟基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；和
1-[[6-(二氟甲基)-2-(羟基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮。
下述段落提供构成本发明化合物的各种化学部分的定义，并且期望适用于通篇说明书和权利要求，除非另有明确定义提供更宽的定义。
"C1-4烷基"是指具有1至4个碳原子的烷基。该术语是诸如基团比如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，叔丁基。"C1-4烷基"基团可以由一个或多个选自卤素，羟基或烷氧基的取代基取代。
本文中使用的术语"C3-5环烷基"表示从饱和单环烃衍生出的3-5个碳原子的单价基团。示例性C3-5环烷基包括环丙基，环丁基和环戊基。C3-5环烷基的实例是C3-4环烷基，其是指具有3至4个碳原子的基团。示例性C3-4环烷基是环丙基和环丁基。
式(I)中的任何部分"H"可以是同位素氢，氘或氚。
"羟基"代表式-OH基团。
"烷氧基"是指基团-O-R，其中R包括"C1-4烷基"。
"卤素"是指氟、氯、溴和碘原子，优选氟和氯。
根据本发明的"药学上可接受的盐"包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的、无毒的酸或碱盐形式。
游离形式为碱的式(I)化合物的酸加成盐形式能够用适当的酸处理游离碱来获得，所述酸是比如无机酸，例如氢卤酸比如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或是有机酸，比如乙酸，三氟乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己氨磺酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，双羟萘酸等。
含有酸性质子的式(I)化合物可以通过用适当的有机和无机碱处理而转化为其治疗活性的、无毒的碱加成盐形式，例如金属或胺盐。适当的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱例如N-甲基-D-葡萄糖胺的盐，海巴明(hydrabamine)盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐。
反过来，所述盐形式能够通过用适当的碱或酸处理而转化为游离形式。
式(I)化合物及其盐能够呈溶剂化物形式，其属于本发明范围。所述溶剂化物包括例如水合物，醇盐等。
式(I)化合物和/或其中间体可以在其结构中具有至少一个立构中心。该立构中心可以呈R或S构型，所述R和S符号根据Pure Appl.Chem.，45(1976)11-30描述的规则使用。本发明从而也涉及式(I)化合物的全部立体异构形式比如对映体形式和非对映体形式或其混合物(包括立体异构体的全部可能混合物)。关于本发明，一种或多种化合物的描述期望涵盖该化合物的各种可能异构形式及其混合物，除非特别描述了特定异构形式。措辞"对映体纯"如本文所用是指化合物具有大于95％的对映体过量(ee)。
根据本发明的化合物可以存在不同的多晶型形式。尽管上式未明确指出，所述形式期望包括在本发明范围内。
根据本发明的式(I)化合物能够与合成有机化学领域的技术人员理解的常规方法类似地制备。
根据一种实施方式，其中R2是由一个烷氧基取代基取代的C1-4烷基的具有通式(I)的化合物可以制备如下：根据下式用式(II)胺还原胺化式(III)羟基内酯：
其中R1和R3具有如前文对式(I)化合物所定义的相同定义。
该反应可以根据描述于专利申请WO 01/62726，WO 2006/128792和WO 2008/132139的程序进行。
式(III)化合物可以根据描述于专利申请WO 01/62726或WO2006/128792的方法或根据本领域技术人员已知的任何方法制备。
其中R2是由一个烷氧基取代基取代的C1-4烷基的式(II)化合物可以制备如下：根据下式还原式(IV)化合物：
其中R3具有如前文对式(I)化合物所定义的相同定义。
该反应可以用还原剂比如三苯基膦在THF/水混合物中在室温下进行或根据本领域技术人员已知的任何方法进行。
其中R2是由一个烷氧基取代基取代的C1-4烷基的式(IV)化合物可以制备如下：根据下式转化式(V)化合物：
其中R3具有如前文对式I化合物所定义的相同定义。
该反应可以以2步程序进行：用磺酰氯比如甲磺酰氯在碱比如N,N-二异丙基乙胺存在下在二氯甲烷中在0℃，或根据本领域技术人员已知的任何其它方法处理化合物(V)；随后用叠氮化物衍生物比如叠氮化钠在DMF中在0℃处理中间体。
另选地，化合物(II)可以以3步程序制备：用磺酰氯比如甲磺酰氯在碱比如N,N-二异丙基乙胺或氯化剂比如亚硫酰氯存在下在二氯甲烷中在0℃，或根据本领域技术人员已知的任何其它方法处理化合物(V)；随后用六亚甲基四胺处理中间体和随后酸水解中间体季铵盐。
其中R2是由一个烷氧基取代基取代的C1-4烷基的式(V)化合物可以制备如下：根据下式羟基甲基化式(VI)化合物：
其中R3具有如前文对式(I)化合物所定义的相同定义。
该反应可以用甲酰化试剂比如低聚甲醛在酸性条件下在极性溶剂比如二噁烷中在100℃进行，或根据本领域技术人员已知的任何其它方法进行。
其中R2是由一个烷氧基取代基取代的C1-4烷基的式(VI)化合物可以合成如下：根据下式将式(VII)化合物与式(VIII)溴衍生物反应：
其中R3具有上文对式(I)化合物描述的相同定义。
该反应能够用描述于文献中或本领域技术人员已知的程序进行。
式(VII)和式(VIII)化合物是可商购的或可以根据本领域技术人员已知的任何方法合成。
根据又一实施方式，其中R2是由一个烷氧基取代基取代的C1-4烷基的式(I)化合物可以合成如下：根据下式将式(V)化合物与式(IX)吡咯酮反应：
其中R1和R3具有如前文对式(I)化合物所定义的相同定义。
该反应可以用酸比如对甲苯磺酸在非质子溶剂比如环丁砜中在高温进行。
式(IX)化合物可以制备如下：根据下式脱保护式(X)化合物：
其中R1具有如前文对式(I)化合物所定义的相同定义和P是保护基团比如任选经取代的苄基。
该反应可以根据本领域技术人员已知的任何标准脱保护方法进行。
式(X)化合物可以制备如下：用式(XI)胺还原胺化式(III)羟基内酯
其中R1具有如前文对式(I)化合物所定义的相同定义和P是保护基团比如任选经取代的苄基。
该反应可以根据描述于专利申请WO 01/62726，WO2006/128792和WO2008/132139的程序进行。
根据又一实施方式，其中R2是由一个烷氧基取代基取代的C1-4烷基的式(I)化合物可以合成如下：根据下式将式(VI)化合物与式(XII)吡咯酮进行Friedel-Crafts-类型反应：
其中R1和R3具有如前文对式(I)化合物所定义的相同定义。
该反应能够用携带离去基团(Y)比如氯原子或对甲苯磺酰基的式(XII)吡咯酮在路易斯酸比如氯化锌或氯化铁存在下在极性溶剂比如环丁砜或二噁烷中在范围100-120℃的温度进行，或根据描述于文献中的或本领域技术人员已知的任何程序进行。
式(XII)化合物可以根据描述于PCT专利申请WO2006/128693的方法或根据本领域技术人员已知的任何其它方法制备自相应式(IX)吡咯酮。
另选地，其中R2是由一个烷氧基取代基取代的C1-4烷基的式(I)化合物可以合成如下：根据下式氧化式(XIII)化合物：
其中R1和R3具有如前文对式(I)化合物所定义的相同定义。该反应能够用氧化剂比如高碘酸钠在极性溶剂比如甲醇中在室温下进行或用本领域技术人员已知的任何方法进行。
其中R2是由一个烷氧基取代基取代的C1-4烷基的式(XIII)化合物可以制备如下：根据下式将式(V)化合物与式(XIV)吡咯烷酮反应：
该反应可以用酸比如对甲苯磺酸在非质子溶剂比如环丁砜中在高温进行。
式(XIV)吡咯烷酮，其中R1具有如前文对式(I)化合物所定义的相同定义，可以以3步程序合成：根据下式将保护的吡咯烷酮(XVI)硒化获得的式(XV)吡咯烷酮脱保护：
保护-脱保护步骤可以用本领域技术人员已知的任何方法进行。硒化反应可以进行如下：用强碱比如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二异丙基氨基锂在极性溶剂比如四氢呋喃中在低温比如-78℃脱质子化，随后用硒化试剂比如苯基硒基氯化物或溴化物捕集烯醇化物。
吡咯烷酮(XVII)或(XVI)可以根据描述于专利申请WO2006/128792或WO2011/047860的方法或根据本领域技术人员已知的任何方法制备。
其中R2是由一个羟基取代基取代的C1-4烷基的式(I)化合物可以制备如下：将其中R2是由一个烷氧基取代基取代的C1-4烷基的式(I)化合物脱烷基化。该反应可以用脱烷基化试剂比如三溴化硼或三氯化物在非极性溶剂比如二氯甲烷中在室温下进行或根据本领域技术人员已知的任何方法进行。
本发明化合物有利地用于治疗癫痫、癫痫发生、发作障碍、惊厥，尤其是顽固性发作。
于是，在又一实施方式中，本发明提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
在该实施方式的一个方面中，本发明也提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防癫痫、癫痫发生、发作障碍、惊厥，尤其是顽固性发作。
在其它实施方式中，本发明提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防癫痫、癫痫发生、发作障碍、惊厥，尤其是用于治疗顽固性发作。发作障碍能够划分为顽固性的条件是以最大耐受剂量使用两种或更多种抗癫痫药物持续12个月或更长时间的已有技术治疗未能实现患者的发作障碍免除。国际抗癫痫联盟(ILAE)将抗药性癫痫定义为"两种耐受的和适当选择且使用的AED计划(单药治疗或联合使用)的适当试验未能实现持续的发作障碍免除"。
本发明方法包括向罹患上述病况或障碍的哺乳动物(优选人类)给予根据本发明的化合物，其量足以减轻或预防所述障碍或病况。
化合物以任何适宜单元剂型方便地给予，包括但不限于含有1至2000mg，优选1至1000mg，更优选1至500mg活性成分每单元剂型的那些。
术语"治疗"如本文所用包括治疗性治疗和预防性治疗。
"治疗性"意指治疗障碍或病况的当前症状性发作的效力。
"预防性"意指预防障碍或病况的存在或复发。
术语"癫痫"如本文所用是指慢性神经病学病况，其特征是未受激发的、复发的癫痫发作障碍。癫痫发作障碍是一组大脑神经元异常且过度同步放电的表现；其临床表现是突发且一过性的。术语"癫痫"如本文所用还能够是指脑功能障碍，其特征是发作障碍周期性出现。发作障碍能够是"非癫痫性的"或"癫痫性的"，前者指由病况比如高热或暴露于毒素在正常脑中诱发，后者指并无明显刺激的诱发。
术语"发作障碍"如本文所用是指由脑神经元群体无序、同步和节奏放电引起的一过性行为改变。
本发明的又一方面涉及药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物和与之组合的药学上可接受的稀释剂或载体。
在上述任何适应症中的活性当然能够通过以该特定适应症有关领域的和/或一般临床试验设计的技术人员已知的方式进行适宜临床试验而确定。
为了治疗疾病，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以以有效日剂量使用和以药物组合物形式给予。
因此，本发明的又一实施方式涉及药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和与之组合的药学上可接受的稀释剂或载体。
为了制备根据本发明的药物组合物，根据技术人员已知的常规药物混合技术将一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药物稀释剂或载体密切混合。
适宜的稀释剂和载体可以呈各式各样的形式，其取决于所希望的给药途径例如口服、直肠、肠胃外或鼻内。
包含本发明化合物的药物组合物能够例如口服，肠胃外即静脉内、肌内或皮下，鞘内，经皮(贴剂)，通过吸入或鼻内给予。
适于口服给药的药物组合物能够是固体或液体并且能够例如呈片剂，丸剂，锭剂，明胶胶囊，溶液，糖浆剂，口香糖等形式。
为此，活性成分可以与惰性稀释剂或无毒的药学上可接受的载体比如淀粉或乳糖混合。任选地，这些药物组合物还能够含有粘结剂比如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶，崩解剂比如藻酸，润滑剂比如硬脂酸镁，助流剂比如胶体二氧化硅，甜味剂比如蔗糖或糖精，或着色剂或调味剂比如胡椒薄荷或水杨酸甲酯。
本发明也预期能够以受控方式释放活性物质的组合物。
能够用于肠胃外给药的药物组合物呈常规形式比如水性或油性的溶液或悬浮液，其一般包含于在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶或输注容器中。
除了活性成分之外，这些溶液或悬浮液还能够任选含有无菌稀释剂比如注射水，生理学盐水溶液，油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂，抗菌剂比如苄醇，抗氧化剂比如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂比如乙二胺-四-乙酸，缓冲剂比如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和摩尔渗透压浓度调节剂比如氯化钠或右旋糖。
这些药物形式通过药剂师常规使用的方法制备。
活性成分在药物组合物中的量能够落入宽范围的浓度并且取决于各种因素比如患者性别、年龄、体重和医学条件，以及给药方法。从而式(I)化合物在口服给药组合物中的量是至少0.5％重量和能够多至80％重量，按组合物总重量计。
按照本发明还已发现式(I)化合物或其药学上可接受的盐能够单独或与其它药学上活性成分组合给予。与本发明化合物组合使用的能够引用的所述额外化合物的非限制性实例是抗病毒剂，解痉剂(例如巴氯芬)，止吐剂，抗躁狂的情绪稳定剂，镇痛剂(例如阿司匹林，布洛芬，对乙酰氨基酚)，麻醉镇痛剂，局部麻醉剂，阿片类镇痛剂，锂盐，抗抑郁剂(例如米安色林，氟西汀，曲唑酮)，三环抗抑郁剂(例如丙米嗪，地昔帕明)，抗惊厥剂(例如丙戊酸，卡马西平，苯妥英)，抗精神病剂(例如利培酮，氟哌啶醇)，神经松弛剂，苯二氮
类(例如地西泮，氯硝西泮)，吩噻嗪(例如氯丙嗪)，钙通道阻断剂，苯丙胺，可乐定，利多卡因，美西律，辣椒碱，咖啡因，喹硫平，血清素拮抗剂，β-阻断剂，抗心律失常剂，曲坦类，麦角衍生物和金刚烷胺。
对于口服组合物，日剂量范围是1mg至2000mg的式(I)化合物。优选范围是1mg至1000mg的式(I)化合物，最优选1mg至500mg。
在肠胃外给药组合物中，存在的式(I)化合物量是至少0.5％重量和能够多至33％重量，按组合物总重量计。对于优选的肠胃外组合物，剂量单元的范围是1mg至2000mg的式(I)化合物。
日剂量能够落入宽范围剂量单元的式(I)化合物和一般范围是1至2000mg，优选1至1000mg。然而，应理解能够根据特定情况调节特定剂量，其取决于个体要求由医师来判断。
本发明提供的SV2蛋白结合化合物及其标记的衍生物可以用作标准物和试剂来确定测试化合物(例如潜在药物)结合至SV2蛋白的能力。
本发明提供的SV2蛋白配体的标记衍生物还可以用作放射性示踪剂，其用于正电子发射断层摄影术(PET)成像或用于单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)。
本发明因此进一步提供标记配体，其用作工具以筛选化学文库来发现潜在的药物试剂，尤其是用于治疗和预防本文描述的病况的那些，其基于与SV2蛋白的更有效结合，用于使SV2蛋白在组织中局域化，和用于表征纯化的SV2蛋白。SV2蛋白包括SV2A、SV2B和SV2C，其中SV2A是抗发作障碍药物左乙拉西坦及其类似物的结合位点。SV2同种型SV2A、SV2B或SV2C能够源自任何哺乳动物种类包括人类、大鼠或小鼠的组织特别是脑。另选地，同种型可以是任何哺乳动物种类包括人类、大鼠和小鼠的克隆形式，其异源表达并用于测试。筛选方法包括将脑膜比如哺乳动物或人类脑膜或者表达SV2蛋白或其片段特别是SV2A和SV2C、但包括SV2B的细胞系，暴露至假定的试剂并温育膜或者蛋白或片段和该试剂和式(I)标记化合物。该方法还包括确定式(I)化合物与蛋白的结合是否受假定试剂抑制，由此鉴定该蛋白的结合伴侣。从而，筛选测试使得能够鉴定与SV2蛋白相互作用的新药物或化合物。本发明也提供可光激活的SV2蛋白配体。
标记配体还能够用作工具以评价SV2蛋白在溶剂化、纯化和色谱法之后的构象状态。标记配体可以是直接或间接标记的。适宜标记的实例包括放射性标记比如3H，荧光标记，酶，铕，生物素和用于该类测试的其它常规标记。
式(I)标记化合物可以在方法中用作测试探针以筛选结合至SV2蛋白(SV2A、SV2B和SV2C)的新化合物或试剂。在所述测试实施方式中，配体能够不加修饰地使用或能够以各种方式修饰；例如标记修饰，比如共价或非共价地联接直接或间接提供可检测信号的部分。在任何这些测试中，物质能够直接或间接地标记。直接标记的各种可能包括标记基团比如：放射性标记(包括但不限于[3H]、[14C]、[32P]、[35S]或[125I])，酶比如过氧化物酶和碱性磷酸酶，和能够监测荧光强度、波长移动或荧光极化的荧光标记(包括但不限于荧光素或罗丹明)。间接标记的各种可能包括将一种组分生物素基化随后结合至与上述标记基团之一偶联的抗生物素蛋白或者使用抗配体抗体。在化合物待连接至固体载体的情况下，该化合物还可以包括间隔物或连接体。为了鉴定与本发明标记配体竞争或相互作用结合至SV2蛋白(特别是SV2A和SV2C)的试剂或化合物，能够使用含有SV2A或SV2C或全部SV2蛋白或其片段的完整细胞、细胞片段或膜片段。在与标记的左乙拉西坦或类似物或其衍生物温育之前、同时或之后，试剂或化合物可以与细胞、膜、SV2蛋白或片段温育。测试可以以任何可获得形式修饰或制备，包括高通量筛选(HTS)测试，其监测左乙拉西坦或其衍生物或类似物与SV2蛋白或其片段的结合。在测试化合物文库的许多药物筛选程序中，希望使用高通量测试来最大化给定时段调查的化合物数量。所述筛选测试可以使用含有SV2的完整细胞、细胞片段或膜片段以及不含细胞或不含膜的系统，比如可以用纯化或半纯化的蛋白质衍生。用含有SV2或纯化SV2蛋白和肽的膜片段测试的优势是一般能够忽略试验化合物的细胞毒性和/或生物利用度效果，相反该测试主要专注于药物对分子靶标的效果，其可以表现为例如两种分子之间的结合抑制。能够制订测试以检测试验试剂或化合物抑制本发明标记配体与SV2或SV2片段结合的能力或者标记的左乙拉西坦或其衍生物或类似物与SV2或SV2蛋白片段结合的能力。复合物形成的抑制可以通过各种技术来检测比如过滤测试，快速板(Flashplates)(Perkin Elmer)，闪烁邻近测试(SPA，GE)。高通量筛选(HTS)，使用生物学膜包衣微球的闪烁邻近测试或者生物学膜包衣的快速板是不需要分离或洗涤步骤的有力方法。
开发治疗用化合物所能够面临的问题是能与本发明化合物(受害药物)一起共同给予的某些化合物(施害药物)诱导CYP450酶尤其是CYP3A4/5的能力。在主要通过CYP450酶和尤其是CYP3A4/5代谢的情况下，施害药物对所述酶的诱导可以影响受害药物的暴露，由此可能改变其效力特征。因此希望开发对CYP3A4/5酶代谢具有有限潜力的化合物。
本发明化合物总代谢中的CYP3A4/5贡献已评价如下：计算不存在与存在选择性CYP3A4/5抑制剂比如阿扎莫林的两种情况下人类肝细胞清除率的比值。
在根据本专利申请描述的方案在该测试中测试时，根据所附实施例的化合物展示通过CYP3A4/5代谢的分数(Fm,CYP3A4/5)一般低于45％，因此最小化与CYP450诱导剂联用时的药物-药物相互作用的风险。
此外，可以有利的是本发明化合物展示低内在清除率。
实验部分
缩写/常用试剂
Ac：乙酰基
ACN：乙腈
盐水：饱和氯化钠水溶液
nBu：n-丁基
tBu：叔丁基
Bz：苯甲酰基
CV：柱体积
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Et：乙基
EtOH：乙醇
Et2O：二乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时
HPLC：高压液体色谱法
LC：液相色谱法
LCMS：液相色谱法质谱
MeOH：甲醇
min.：分
MTBE：甲基叔丁基醚
NMR：核磁共振
iPrOH：异丙醇
PTSA：对甲苯磺酸
RT：室温
SFC：超临界流体色谱法
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
分析方法
牵涉空气或水分敏感试剂的全部反应都在氮或氩气氛下用干燥溶剂和玻璃仪器进行。需要微波辐射的实验在Biotage Intiator Sixty微波炉上进行，其操作软件升级至版本2.0。进行实验以尽可能快速地达到所需温度(最大辐射功率：400W，无外部冷却)。商购溶剂和试剂一般不加进一步纯化地使用，适当时包括无水溶剂(一般是Aldrich ChemicalCompany的Sure-SealTM产品或ACROS Organics的AcroSealTM)。通常，反应通过薄层色谱法、HPLC或质谱分析跟踪。
HPLC分析进行如下：用Agilent 1100系列HPLC系统，安装Waters XBridge MSC18，5pm，150X 4.6mm柱。梯度操作：6分钟内从100％溶剂A(水/ACN/甲酸铵溶液85/5/10(v/v/v))至100％溶剂B(水/ACN/甲酸铵溶液5/85/10(v/v/v)，在100％B保持5分钟。流速设置：在6分钟期间，于8mL/min；然后在2分钟期间，增加至3mL/min；在3分钟期间，保持于3mL/min。在临API源之前使用1/25的分流比。色谱法在45℃进行。甲酸铵溶液(pH～8.5)制备如下：将甲酸铵(630mg)溶于水(1L)和加入氢氧化铵30％(500μL)。
本领域技术人员清楚的是，如果使用不同分析条件LC数据可以获得不同保留时间。
LCMS模式的质谱测定测量进行如下：
-对于碱性洗脱，分析用下述进行：
将QDA Waters简单四极杆质谱用于LCMS分析。该质谱仪配有ESI源和具二极管阵列检测器(200至400nm)的UPLC Acquity Hclass。以正模式m/z 70至800的全MS扫描获得数据，碱性洗脱。反相分离在45℃在用于碱性洗脱的Waters Acquity UPLC BEHC18 1.7μm(2.1x 50mm)柱上进行。梯度洗脱用水/ACN/甲酸铵(95/5/63mg/L)(溶剂A)和ACN/水/甲酸铵(95/5/63mg/L)(溶剂B)完成。注射体积：1μL。MS完整流。
碱性程序"4分钟"
| 时间(min) | A(％) | B(％) | 流速(mL/min) |
| 0 | 99 | 1 | 0.4 |
| 0.3 | 99 | 1 | 0.4 |
| 3.2 | 0 | 100 | 0.4 |
| 3.25 | 0 | 100 | 0.5 |
| 4 | 0 | 100 | 0.5 |
碱性程序"10分钟"
| 时间(min) | A(％) | B(％) | 流速(mL/min) |
| 0 | 99 | 1 | 0.4 |
| 0.8 | 99 | 1 | 0.4 |
| 5.3 | 0 | 100 | 0.4 |
| 5.35 | 0 | 100 | 0.5 |
| 7.30 | 0 | 100 | 0.5 |
-对于酸性洗脱，分析用下述进行：
将QDA Waters简单四极杆质谱用于LCMS分析。该质谱仪配有ESI源和具二极管阵列检测器(200至400nm)的UPLC Acquity Hclass。以正模式m/z 70至800的全MS扫描获得数据，酸性洗脱。反相分离在45℃在用于酸性洗脱的Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1x 50mm)柱上进行。梯度洗脱用水/ACN/TFA(95/5/0.5mL/L)(溶剂A)和ACN(溶剂B)完成。注射体积：1μL。MS完整流。
酸性程序"4分钟"
| 时间(min) | A(％) | B(％) | 流速(mL/min) |
| 0 | 99 | 1 | 0.4 |
| 0.3 | 99 | 1 | 0.4 |
| 3.2 | 5 | 95 | 0.4 |
| 3.25 | 5 | 95 | 0.5 |
| 4 | 5 | 95 | 0.5 |
酸性程序"10分钟"
| 时间(min) | A(％) | B(％) | 流速(mL/min) |
| 0 | 99 | 1 | 0.4 |
| 0.8 | 99 | 1 | 0.4 |
| 5.3 | 5 | 95 | 0.4 |
| 5.35 | 5 | 95 | 0.5 |
| 7.30 | 5 | 95 | 0.5 |
粗制物质能通过正相色谱法，(酸性或碱性)反相色谱法，手性分离或重结晶纯化。
普通反相色谱法用硅胶柱(100:200目硅胶或Interchim的
-50SIHC-JP柱)进行。
制备型反相色谱法进行如下：
LCMS纯化(基础模式，LCMS制备)使用SQD或QM Waters三重四极杆质谱。该质谱仪配有ESI源和制备型LC控制器Waters四元泵，具有二极管阵列检测器(210至400nm)。
MS参数：ESI毛细管电压3kV。锥电压和萃取仪电压10。源模块温度120℃。去溶剂化温度300℃。锥气体流速30L/h(氮)，去溶剂化气体流速650L/h。以正模式m/z 100至700的全MS扫描获得数据，酸性或碱性洗脱。
LC参数：反相分离在室温在XBridge制备型OBD C18柱(5μm，30x 50mm)上进行(碱性洗脱)。梯度洗脱用水(溶剂A)，ACN(溶剂B)，碳酸氢铵/水8g/L+500μL/L NH4OH 30％(溶剂C)(pH～8.5)完成。HPLC流速：35mL/min至60mL/min，注射体积：1mL。分流比设为+/-1/6000至MS。
一般减压干燥产品，随后进行最终分析和生物学测试。
NMR谱图在BRUKER AVANCE III Ultrashield Nanobay 400MHz NMR光谱仪上记录，配有Windows7工作站，运行Bruker Topspin 3.2软件和5mm BBI S1，具有Z梯度探头。一些NMR谱图在BRUKER AVANCE III HD Ascend 500MHz NMR光谱仪上记录，配有Windows7工作站，运行Bruker Topspin 3.2pl2软件和5mm Prodigy BBO 500S1冷冻探针。化合物在d3-氯仿或d6-DMSO溶液中在300K的探针温度研究。设备锁定所用溶剂的氘信号。化学位移以内标TMS(四甲基硅烷)的低场ppm表示。
化合物名称用Accelrys Draw 4.0或Biovia Draw 16.1产生。
下述实施例说明如何合成式(I)涵盖的化合物。它们仅是出于示例性意图提供的并且不期望或不应该解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将理解能够对下述实施例进行常规变化和修饰而不超出本发明的主旨或范围。
中间体
A.合成2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-呋喃-5-酮II
A.1.合成4,4,4-三氟-1-羟基-丁烷-1-磺酸钠I
在0℃向4,4,4-三氟丁醛(CAS：406-87-1，1.0当量，12.75g，101mmol)加入亚硫酸氢钠(1.0当量，10.50g，101mmol)/水(25mL)，混合物在0℃搅拌30分钟。过滤沉淀和在0℃用冷甲醇(500mL)洗涤。在高真空下在40℃干燥所得固体16小时，提供4,4,4-三氟-1-羟基-丁烷-1-磺酸钠I(15.4g，66.9mmol)，是白色固体，其不加任何进一步纯化用于后续步骤。
收率：66％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.60(d，J＝5.8Hz，1H)，3.92(ddd，J＝9.2，5.7，4.2Hz，1H)，2.35(dddd，J＝23.2，11.6，5.8，3.4Hz，2H)，2.05-1.89(m，1H)，1.73(dddd，J＝13.9，10.7，8.6，5.6Hz，1H)。
A.2.合成2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-呋喃-5-酮II
在rt向乙醛酸一水合物(1.5当量，1.8g，19.5mmol)和吗啉盐酸盐(1.5当量，2.4g，19.5mmol)在水(6mL)和1,4-二噁烷(6mL)混合物中的混合物加入4,4,4-三氟-1-羟基-丁烷-1-磺酸钠I(1.0当量，3.0g，13.0mmol)和盐酸(2.0当量，2.2mL，26mmol)。混合物在110℃搅拌20小时，然后冷却至rt。加水至混合物，水层用MTBE萃取(3次)。经合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发直至干燥，提供2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-呋喃-5-酮II(900mg，4.5mmol，90％估计纯度)，其不加任何进一步纯化用于后续步骤。
收率：34％
LC/MS：[M-H]+＝180.9
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.18(s，1H)，6.12(s，1H)，4.81(s，1H)，3.44-3.30(m，1H)，3.30-3.14(m，1H)。
3-(2,2-二氟丙基)-2-羟基-2H-呋喃-5-酮II-A根据相同的2步程序制备，起始自4,4-二氟戊醛(CAS：1546331-97-8)。
收率：40％
2-羟基-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-呋喃-5-酮III根据相同的2步程序制备，起始自5,5,5-三氟戊醛(CAS：250253-47-5)。
收率：55％(第1步)和73％(第2步)。
2-羟基-3-丙基-2H-呋喃-5-酮III-A是可商购的(CAS：78920-10-2)或可能起始自丁醛根据相同程序制备。
3-(2,2-二氟环丙基)-2-羟基-2H-呋喃-5-酮III-B根据稍修饰的程序制备自2-(2,2-二氟环丙基)乙醛：
在0℃向吗啉(1.1当量，1.07g，676.0mmol)在庚烷(55mL)中的混合物加入乙醛酸(0.95当量，965mg，614.5mmol)，混合物在40℃搅拌2小时。混合物然后冷却至rt和加入2-(2,2-二氟环丙基)乙醛(CAS：1823961-57-4，1.1当量，1.07g，676.0mmol)，混合物在40℃搅拌16小时。向冷却至0℃的混合物加入盐酸(1.75当量，1075.5mmol，12.2mL，36.5质量％)，混合物在室温下搅拌2小时。然后在25℃减压蒸发二氯甲烷和向所得混合物加水。水层用庚烷洗涤(3次)和加入Na2CO3饱和水溶液直至pH＝6-7。水层用乙酸乙酯萃取(三次)和经合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤和蒸发直至干燥，提供3-(2,2-二氟环丙基)-2-羟基-2H-呋喃-5-酮III-B(1.5g，7.7mmol，90质量％，估计纯度，基于19F-NMR)，是褐色油状物，其原样用于后续步骤。
收率：69％
LC/MS：[M-H]+＝175.00
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(q，J＝2.9Hz，1H)，6.13-6.04(m，2H)，2.65(dtd，J＝43.0，11.4，7.8Hz，1H)，2.26-2.01(m，1H)。
B.合成[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇V
B.1合成2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑IV
在100℃，向5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(CAS：15884-86-3，WO2011/047860，1.0当量，7.0g，48.2mmol)的DMF(95mL)溶液滴加溴丙酮(1.0当量，4.2mL，46.2mmol，97％纯度)的DMF(5mL)溶液。在100℃搅拌反应混合物3小时。反应混合物冷却至室温(RT)和在高真空下蒸发溶剂直至干燥，提供褐色油状物。粗制物通过快速色谱法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP硅胶柱，梯度0％至10％甲醇/二氯甲烷，14CV)纯化，纯化级分蒸发至干，提供2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑IV(5.0g，25.11mmol)，是黄色/橙色固体。
收率：52％
LC/MS：[M+H]+＝184.0
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(m，1H)，4.76(s，2H)，3.40(s，3H)，2.25(d，J＝1.0Hz，3H)。
B.2合成[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇V
在密封管中，将2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑IV(1.0当量，5.0g，25.1mmol)，低聚甲醛(6.0当量，4.50g，150mmol)和盐酸水溶液(4N)(2当量，12.55mL，50.2mmol)在1,4-二噁烷(12.5mL)中混合。混合物在100℃搅拌18小时，然后粗制混合物温热至RT和加入NaHCO3饱和水溶液直至pH＝6-7。水层用乙酸乙酯萃取(3次)和经合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发至干。粗制物通过快速色谱法BiotageIsolera Four(100g KP-SNAP硅胶柱，梯度0％至5％甲醇/二氯甲烷，12CV)纯化。将最纯级分蒸发至干，提供[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇V(4.0g，18.57mmol)，是白色固体。
收率：74％
LC/MS：[M+H]+＝214.0
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.10(t，J＝5.4Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.63(d，J＝5.4Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.26(s，3H)。
C.合成[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VII
C.1.合成6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑VI
在100℃，向5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(CAS：15884-86-3，1.0当量，6.5g，45mmol)的DMF(100mL)溶液滴加3-溴-1,1-二氟-丙-2-酮(CAS：883233-85-0，1.05当量，8.1g，47mmol)的DMF(5mL)溶液。反应混合物在100℃在3小时期间加热，通过LC/MS检测完成。加入NaHCO3饱和水溶液和有机层用乙酸乙酯萃取(三次)。经合并的有机层用水洗涤(五次)，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发至干，提供褐色固体(7.6g)。粗制物通过快速色谱法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP硅胶柱，梯度0％至5％甲醇/二氯甲烷，12CV)纯化，合并纯级分，在高真空下蒸发，提供6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑VI(3.95g，17.8mmol)，是橙色固体。
收率：40％
LC/MS：[M+H]+＝220.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(t，J＝2.2Hz，1H)，7.01(t，J＝54.6Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.43(s，3H)。
C.2.合成[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VII
在密封管中，将6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑VI(1.0当量，3.95g，18.0mmol)，低聚甲醛(6.0当量，3.24g，108mmol，)和盐酸水溶液(2N)(0.9当量，8.1mL，16.2mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中混合。混合物在100℃搅拌3.5小时，通过LC/MS检测反应。粗制混合物温热至RT和加入NaHCO3饱和水溶液直至pH＝6-7。水层用乙酸乙酯(三次)萃取和经合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发至干。粗制物通过快速色谱法Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP硅胶柱，梯度0％至10％甲醇/二氯甲烷，15CV)纯化，提供黄色油状物(3g)其通过反相HPLC(KROMASIL-Eternity XT C1810μm/ACN/H2O/NH4OH梯度20/80/0.1至50/50/0.1)第二次纯化。最纯级分蒸发至干，提供[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VII(2g，8.02mmol)，是白色固体。
收率：45％
LC/MS：[M+H]+＝250.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.11(t，J＝53.6Hz，1H)，5.47(t，J＝5.4Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.79(d，J＝5.5，Hz，2H)，3.44(d，J＝0.9Hz，3H)。
D.[6-(1-氟环丙基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VII-A
D.1。合成6-(1-氟环丙基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑VI-A
在10℃向5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1当量，2.0g，13.7mmol)的DMF(30mL)溶液滴加2-氯-1-(1-氟环丙基)乙酮(CAS：151697-21-1，1.05当量，1.97g，14.4mmol)的DMF(2mL)溶液。反应混合物在100℃在2小时30分钟期间加热，然后加入NaHCO3饱和水溶液，水层用乙酸乙酯(三次)萃取。经合并的有机层用水洗涤(5次)，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发至干，提供褐色油状物。粗制物通过反相制备型HPLC Gilson(YMC TriartC18 80x204-10μm-500g-梯度ACN/H2O40/60至95/05)纯化，提供6-(1-氟环丙基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑VI-A(1.16g，5.10mmol)，是米白色固体。
收率：37％
LC/MS：[M+H]+＝228.00
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，J＝0.9Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.41(s，3H)，1.50-1.31(m，2H)，1.13(dt，J＝8.4，1.8Hz，2H)。
D.2.合成[6-(1-氟环丙基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VII-A
向6-(1-氟环丙基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(VI-A，1当量，395mg，1.74mmol)和低聚甲醛(6当量，312.8mg，10.43mmol)的1,4-二噁烷(1.7mL)溶液加入盐酸(4当量，1.82g，6.95mmol，4mol/L)和混合物在100℃在1小时期间搅拌。加入NaHCO3饱和水溶液和水层用乙酸乙酯(三次)萃取。经合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤和蒸发至干，提供褐色油状物，其通过SFC(PREP 600，柱P4VP50x174-5μm-200g，共溶剂MeOH 5％)纯化，提供[6-(1-氟环丙基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VII-A(250mg，0.92mmol)，是米白色固体。
收率：53％
LC/MS：[M+H]+＝258.02
实施例
合成1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮1
1.1合成2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑VIII。
在20℃将3-溴-1,1,1-三氟丙酮(CAS：431-35-6，478g，2.5mol，1.05当量)加入5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(CAS：15884-86-33，46g，2.4mol，1当量)的1,2-二甲氧基乙烷(6l)悬浮液。反应混合物加热至80℃直至最大转化(<24小时)。在32℃将水(4l)加至反应混合物，期望的化合物从反应混合物结晶出来。将结晶悬浮液冷却至10℃以完成结晶过程，过滤和用水洗涤(1,5l)结晶沉淀，提供266g的纯2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑VIII。
收率：47％。
LC-MS(MH+)：238。
1.2合成[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇IX。
将2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑VIII(10g，42.16mmol，1当量)，甲醛(16g，421.6mmol，10当量)和盐酸(37％，8.2ml，2当量)在环丁砜(250ml)中稀释。反应混合物在110℃加热过夜。加水(500ml)，混合物在50℃加热2h。然后减压除去溶剂。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(梯度；洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH从100/0/0至99/1/0.1)，提供6.5g的[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇IX，是黄色固体。
收率：58％。
LC-MS(MH+)：268。
1.3合成5-(叠氮基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑X.
在0℃将N,N-二异丙基乙胺(3.22g，24.88mmol，5当量)和甲磺酰氯(0.855g，7.47mmol，1.5当量)依次且缓慢加入[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇IX(1.33g，4.98mmol,1当量)的二氯甲烷(30ml)溶液。在0℃加入叠氮化钠(0.485g，7.47mmol，1.5当量)的DMF(5ml)悬浮液，然后温热至室温，反应混合物搅拌过夜。在水解(H2O)和用二乙醚萃取之后，经合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤和减压蒸发，提供1.45g的5-(叠氮基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑X.
收率：100％。
LC-MS(MH+)：293。
5-(叠氮基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑XI根据相同程序制备，起始自[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇V。
收率：62％
LC-MS(MH+)：239
1.4合成1-[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺XII。
在室温下将三苯基膦(1.31g，4.98mmol，1当量)加入5-(叠氮基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑X(1.45g，4.98mmol，1当量)的THF/H2O(18ml/2ml)悬浮液。反应混合物在室温下搅拌60小时。减压蒸发溶剂，将水加至残余物，用5N HCl水溶液将溶液酸化至pH 2，然后用Et2O(1x 50ml)萃取。加入Na2CO3水溶液碱化(pH8)水层，和用二氯甲烷(2x 50ml)萃取，累积的有机物层在MgSO4上干燥，过滤和减压蒸发，提供1.16g的1-[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺XII。
收率：88％。
LC-MS(MH+)：267。
[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺XIII根据相同程序制备，起始自5-(叠氮基甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑XI。粗制混合物的纯化通过反相制备型HPLC(KROMASIL-Eternity XT C18 10μm/ACN/H2O/NH4OH梯度20/80/0.1至95/5/0.1)进行。
收率：74％。
LC-MS(MH+)：213
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.79(s，2H)，3.88(s，2H)，3.41(s，3H)，2.24(s，3H)。
1.5合成1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮1
将2-羟基-3-丙基-2H-呋喃-5-酮III-A(CAS：78920-10-2，160.8mg，1.127mmol，1当量)和1-[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺XII(300mg，1.127mmol，1当量)溶于无水甲醇(3ml)，混合物在室温下搅拌3h30，然后在0℃冷却。加入硼氢化钠(42.8mg，1.127mmol，1当量)，反应在0℃搅拌1h。加入0.5ml乙酸，混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将水和二氯甲烷加入残余物，混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤和减压蒸发。残余物(327mg)通过色谱法在硅胶上纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1)和进一步从庚烷/二乙醚(80/20)重结晶，提供127.6mg的纯1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮1。
收率：30％。
LC-MS(MH+)：375
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.71(s，1H)，4.82(s，2H)，4.75(s，2H)，3.80(s，2H)，3.35(s，3H)，2.19(t，J＝7.5Hz，2H)，1.40(m，2H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮2根据相同程序制备，起始自2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-呋喃-5-酮II。
收率：30％
LC-MS(MH+)：415
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.09(s，1H)，4.95(s，2H)，4.82(s，2H)，4.00(s，2H)，3.55(q，2H)，3.43(s，3H)。
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮3根据相同程序制备，起始自2-羟基-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-呋喃-5-酮III。
收率：34％
LC-MS(MH+)：429
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.95(s，1H)，4.92(s，2H)，4.82(s，2H)，3.94(s，2H)，3.45(s，3H)，2.45(m，4H)。
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮4根据相同程序制备，起始自[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺XIII和2-羟基-3-丙基-2H-呋喃-5-酮III-A(CAS：78920-10-2)。
收率：30％
LC/MS：[M+H]+＝321
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.78(s，1H)，4.77(s，2H)，4.72(s，2H)，3.87(s，2H)，3.40(s，3H)，2.27(d，J＝4.1Hz，5H)，1.48(h，J＝7.4Hz，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
合成1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮5
2.1合成[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯XIV。
在室温下向5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(CAS：15884-86-33，100g，0.69mol，1当量)的二氯甲烷(1l)悬浮液依次且各自一批加入二碳酸二叔丁酯(132g，0.76mol，1.1当量)和N,N-二甲基氨基-吡啶(8.35g，0.069mol，0.1当量)。在室温下搅拌过夜之后，反应混合物用1N HCl(pH5)洗涤除去N,N-二甲基氨基吡啶。减压除去溶剂和残余物从二-异丙基醚重结晶，提供148.9g的纯[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯XIV。
收率：88％。
LC-MS(MH+)：246。
2.2合成{2-[(叔丁氧羰基)亚氨基]-5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-3(2H)-基}乙酸XV。
在室温下将碘乙酸(409.3g，2.2mol，1.5当量)一批加入[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯XIV(360g，1.47mol，1当量)的四氢呋喃(3l)溶液。然后在30分钟内在室温下分批加入氢化钠(52.8g，2.2mol，1.5当量)。反应混合物在60℃加热过夜，减压蒸发溶剂。将水加至残余物，用6N HCl水溶液将溶液酸化至pH＝2，然后用CH2Cl2萃取。有机层用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤和蒸发至干，提供455.7g的{2-[(叔丁氧基-羰基)亚氨基]-5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-3(2H)-基}乙酸XV，其直接用于后续步骤不加进一步纯化。
收率：90％。
LC-MS(MH+)：304。
2.3合成6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑XVI。
在室温下向{2-[(叔丁氧羰基)亚氨基]-5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-3(2H)-基}乙酸XV(418g，1.38mol，1当量)/乙腈(2.5l)依次和缓慢加入三乙基胺(278.9g，2.76mol，2当量)，然后磷酰氯(633.9g，4.13mol，3当量)。反应混合物在80℃加热一小时。在反应完成之后，在50℃缓慢且仔细地加水(2.2l)。反应混合物用二氯甲烷(2x 1.2l)萃取，经合并的有机层用NaOH/NaCl水溶液(1.4l饱和NaCl溶液+400ml 2N NaOH)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物从乙腈/水(1/1)重结晶，提供99.8g的纯6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑XVI。
收率：36％。
LC-MS(MH+)：204/206。
2.4合成6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-甲醛XVII。
将磷酰氯(2.75ml，3当量)很缓慢地加入在0℃冷却的二甲基甲酰胺(5ml)。温度升至50℃。反应混合物在60℃加热，然后分批加入6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑XVI(2g，9.82mmol，1当量)持续2.5h。反应混合物倾倒至冰/水混合物。过滤沉淀和用水洗涤。残余物在40℃减压干燥过夜，提供1.8g的6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-甲醛XVII，是固体。
收率：79％。
LC-MS(MH+)：232/234。
2.5合成[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]-甲醇XVIII。
将6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-甲醛XVII(2.97g，12.94mmol，1当量)溶于乙醇(80ml)，在0℃冷却和在0℃分批加入硼氢化钠(578mg，15.53mmol，1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在0℃冷却和加入饱和NH4Cl水溶液(100ml)。减压蒸发有机溶剂和过滤沉淀，在20℃减压干燥，提供1.99g的[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇XVIII。
收率：66％。
LC-MS(MH+)：234/236。
2.6合成5-(叠氮基甲基)-6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑XIX。
在0℃将N,N-二异丙基乙胺(10.7mmol，5当量)和甲磺酰氯(0.368g，3.21mmol，1.5当量)依次和缓慢加入[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇XVIII(0.5g，2.14mmol,1当量)的二氯甲烷(12.5ml)溶液。在0℃加入叠氮化钠(0.209g，3.21mmol，1.5当量)的DMF(5ml)悬浮液，然后温热至室温，反应混合物搅拌过夜。在水解(H2O)和用二乙醚萃取之后，经合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤和减压蒸发，提供434mg的5-(叠氮基甲基)-6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑XIX，其用于后续步骤不加进一步纯化。
收率：78％
LC-MS(MH+)：259/261。
2.7合成[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺XX
在室温下将三苯基膦(0.438g，1.68mmol，1当量)加入5-(叠氮基甲基)-6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑XIX(0.434g，1.68mmol，1当量)的THF/H2O(7.5ml/0.75ml)悬浮液。反应混合物在室温下搅拌15小时。减压蒸发溶剂，将水加至残余物，用5N HCl水溶液将溶液酸化至pH 2，然后用Et2O(1x 50ml)萃取。加入Na2CO3水溶液碱化水层(pH 8)，用二氯甲烷(2x 50ml)萃取，累积的有机物层在MgSO4上干燥，过滤和减压蒸发，提供0.34g的1-[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺XX。
收率：87％。
LC-MS(MH+)：233/235。
2.8合成1-[[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮5
将2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-呋喃-5-酮(340mg，1.87mmol，1当量)和1-[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺XX(434mg，1.87mmol，1当量)溶于无水甲醇(10ml)，混合物在室温下搅拌过夜，然后在0℃冷却。加入硼氢化钠(77mg，2.03mmol，1.08当量)，反应在0℃搅拌1h。加入1ml乙酸，混合物在室温下搅拌1h。减压蒸发溶剂，将水和二氯甲烷加入残余物，混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤和减压蒸发。残余物(800mg)通过快速色谱法在硅胶上纯化(CH2Cl2/MeOH 98/2)和进一步从乙腈重结晶，提供119mg的纯1-[[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮5。
收率：16％。
LC-MS(MH+)：381/383
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.08(s，1H)，4.80(s，4H)，4.02(s，2H)，3.55(q，2H)，3.40(s，3H)。
1-[[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮6根据相同程序制备，起始自2-羟基-3-丙基-2H-呋喃-5-酮III-A(CAS：78920-10-2)。
收率：50％。
LC-MS(MH+)：341/343
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.78(s，1H)，4.83(s，2H)，4.77(s，2H)，3.91(s，2H)，3.43(s，3H)，2.28(dd，2H)，1.48(m，2H)，0.87(t，3H)。
1-[[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮7根据相同程序制备，起始自2-羟基-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-呋喃-5-酮III。
收率：24％。
LC-MS(MH+)：395/397
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.94(s，1H)，4.80(s，2H)，4.75(s，2H)，3.96(s，2H)，3.43(q，2H)，3.56(s，3H)。
合成1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮8
3.1.合成六亚甲基四胺盐XXI
在0℃向[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇VII(1.0当量，500mg，2.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物加入亚硫酰氯(1.2当量，287mg，2.4mmol)。反应在0℃搅拌10分钟然后在rt进行1小时。粗制混合物蒸发至干，将所得胶状物溶于二氯甲烷(10mL)，随后加入六亚甲基四胺(3.0当量，852mg，6.0mmol)。反应然后在35℃搅拌2小时，冷却至0℃，过滤和用冷却的二氯甲烷洗涤，提供XXI(900mg，1.87mmol，85％估计纯度)，是米白色固体，其不加任何进一步纯化用于后续步骤。
收率：93％
LC/MS：[M+H]+＝372
六亚甲基四胺盐XXII根据相同程序制备，起始自[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇V.
收率：定量。
LC-MS(MH+)：336
3.2.合成[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺盐酸盐XXIII
在室温下向六亚甲基四胺盐XXI(1.0当量，818mg，1.70mmol，85％估计纯度)在甲醇(5mL)中的混合物加入盐酸(4.5当量，914mg，9.0mmol)。反应在45℃搅拌1小时，过滤混合物。然后将获得的滤液蒸发至干，提供[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺；盐酸盐XXIII(900mg，1.74mmol，55％估计纯度)，是不纯的米白色固体，将其用于后续步骤不加进一步纯化。
收率：定量
LC/MS：[M+H]+＝249
[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺盐酸盐XXIV根据相同程序制备，起始自六亚甲基四胺盐XXII。
收率：55％
LC/MS：[M+H]+＝213
3.3.合成1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮8
将[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺盐酸盐XXIII(1当量，210mg，0.48mmol，65％估计纯度)，2-羟基-3-丙基-2H-呋喃-5-酮III-A(3.0当量，241mg，1.44mmol，85％1H NMR纯度)和氢氧化钠(2.0当量，39mg，0.96mmol)在甲醇(2mL)中的混合物在rt搅拌2小时。向冷却至0℃的溶液加入硼氢化钠(2当量，36mg，0.96mmol)，混合物在0℃搅拌1小时。然后加入乙酸(5.0当量，144mg，2.4mmol)，混合物在rt搅拌3h。粗制混合物蒸发至干，提供橙色胶状物，将其用反相制备型HPLC(KROMASIL-Eternity XT C1810μm/ACN/H2O/NH4OH梯度30/70/0.1至60/40/0.1)纯化，提供1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮8(42mg，0.12mmol)，是米白色固体。
收率：24％
LC/MS：[M+H]+＝357
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(t，J＝54.5Hz，1H)，5.85(p，J＝1.4Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.74(s，2H)，3.80(d，J＝1.5Hz，2H)，3.50(d，J＝1.0Hz，3H)，2.28(td，J＝7.6，1.4Hz，2H)，1.67-1.44(m，4H)，0.94(dd，J＝7.8，6.8Hz，3H)。
合成1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮9
4.1。合成(4S)-2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯XXV
在0℃，向(4S)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮(WO2011/047860，CAS1444464-14-5，1当量，30g，179mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.5当量，33g，267mmol)在乙腈(900mL)中的混合物加入二碳酸二叔丁酯(1.2当量，48g，213mmol)。然后让混合物温热至室温和搅拌4小时。减压蒸发溶剂，加水至获得的混合物。水层用乙酸乙酯(2次)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发直至干燥，提供黄色油状物。
粗制混合物通过正相快速色谱法纯化Biotage Isolera Four(SNAP SiO2 100g，梯度0％至5％甲醇/DCM，12CV)。蒸发最纯级分直至干燥，提供(4S)-2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯XXV(24.5g，91.5mmol)，是白色固体。
收率：51％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.83(dd，J＝10.4，7.7Hz，1H)，3.37(dd，J＝10.4，8.3Hz，1H)，2.67-2.52(m，2H)，2.49-2.31(m，3H)，1.44(s，9H)。
下述化合物根据相同程序制备：
| N° | 名称 | 收率 |
| XXV-A | 4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 | 85％ |
| XXV-B | 2-氧代-4-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 | 38％ |
| XXV-C | 4-(2,2-二氟丙基)-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 | 95％ |
4.2.合成(4S)-2-氧代-3-苯基硒烷基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯XXVI
在-78℃，向(4S)-2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯XXV(1当量，10g，37.4mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2当量，52mL，75.4mmol，1.45mol/L)，混合物在-78℃搅拌1小时。然后，在-78℃加入苯基硒基氯化物(1.1当量，8.0g，41,7mmol)/四氢呋喃(85mL)，混合物在-78℃搅拌1小时。然后将水加入搅拌的溶液，水层用乙酸乙酯(3次)萃取，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发直至干燥，提供褐色油状物(15g)，将其通过正相快速色谱法纯化Biotage Isolera Four(SNAP SiO2 340g，梯度10％至20％乙酸乙酯/庚烷，12CV)。蒸发最纯级分直至干燥，提供(4S)-2-氧代-3-苯基硒烷基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯XXVI(6.2g，14mmol)，是透明黄色油状物。
收率：38％
LC/MS：[M+H]+＝446.02
下述化合物根据相同程序制备：
4.3.合成(4S)-3-苯基硒烷基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮XXVII
在0℃，向(4S)-2-氧代-3-苯基硒烷基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯XXVI(1当量，6.2g，15mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混合物加入三氟乙酸(14当量，15mL，200mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。混合物蒸发直至干燥，用水稀释和用NaHCO3固体中和直至pH＝6-7。有机层用乙酸乙酯(3次)萃取，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发直至干燥，提供(4S)-3-苯基硒烷基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮XXVII(4.5g，14mmol)，是白色固体。产品原样用于后续步骤不加进一步纯化收率：95％
LC/MS：[M+H]+＝324.0
下述化合物根据相同程序制备：
4.4.合成(4S)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-苯基硒烷基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮XXVIII
将对甲苯磺酸一水合物(0.7当量，1.3g，6.8mmol)，[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇V(1当量，2g，9.37mmol)和3-苯基硒烷基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮XXVII(1当量，3g，9.31mmol)在环丁砜(95ml)中的混合物在130℃搅拌16小时。混合物倾至水中，加入NaHCO3饱和水溶液直至pH＝6-7。有机层用MTBE(2次)萃取。经合并的有机层用水洗涤(3次)，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发直至干燥，提供褐色油状物。褐色油状物通过制备型LC YMC Triart C18纯化(80x204-10μm-500g，梯度60％至90％ACN/水)，提供(4S)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-苯基硒烷基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮XXVIII(450mg，0.82mmol)，是褐色油状物。
收率：9％
LC/MS：[M+H]+＝519.02
下述化合物根据相同程序制备：
4.5.合成1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮9
在室温下，向(4S)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-苯基硒烷基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮XXVIII(1当量，430mg，0.8311mmol)在甲醇(5.5ml)和水(1.1mL)混合物中的溶液加入高碘酸钠(9当量，1.6mg，7.48mmol)。反应在室温下搅拌30分钟。然后将NH4Cl饱和水溶液加入混合物，水层用EtOAc(3次)萃取。经合并的有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发直至干燥，提供黄色油状物，将其通过反相快速色谱法Biotage Isolera Four在中性条件纯化(C18SNAP 30g凝胶柱，梯度5％至95％ACN/水，12CV)。最纯级分直接冻干，提供1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮9(71mg，0.1970mmol)，是白色固体。
收率：23％
LC/MS：[M+H]+＝361.1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.08(s，1H)，4.77(s，4H)，3.99(d，J＝1.6Hz，2H)，3.60-3.47(m，2H)，3.40(s，3H)，2.29(s，3H)。
下述化合物已根据相同程序制备：
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮10已起始自XXVIII-A制备。
收率：45％
LC/MS：[M+H]+＝397.06
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19(t，J＝53.4Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.93(s，2H)，4.81(s，2H)，4.03(d，J＝1.7Hz，2H)，3.55(qd，J＝12.2，11.3，1.9Hz，2H)，3.42(s，3H)。
1-[[6-(1-氟环丙基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮11已起始自XXVIII-B制备。
收率：9％
LC/MS：[M+H]+＝405.05
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.08(s，1H)，4.94(d，J＝1.5Hz，2H)，4.78(s，2H)，3.99(d，J＝1.6Hz，2H)，3.62-3.47(m，2H)，3.40(s，3H)，1.47-1.33(m，2H)，1.18(td，J＝8.4，6.0Hz，2H)。
3-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮12已起始自XXVIII-C制备。
收率：9％
LC/MS：[M+H]+＝431.0
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.12(s，1H)，4.95(s，2H)，4.81(s，2H)，4.05-3.98(m，2H)，3.71(td，J＝13.9，1.2Hz，2H)，3.42(s，3H)。
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮13已起始自XXVIII-D制备。
收率：53％
LC/MS：[M+H]+＝375.0
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.91(t，J＝1.5Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.72(s，2H)，3.92(d，J＝1.5Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.53(d，J＝5.6Hz，4H)，2.27(s，3H)。
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮14已起始自XXVIII-E制备。
收率：52％
LC/MS：[M+H]+＝411.07
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.17(t，J＝53.4Hz，1H)，5.94(s，1H)，4.89(s，2H)，4.82(s，2H)，3.96(s，2H)，3.45(s，3H)，2.54(d，J＝5.4Hz，4H)。
3-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮15已起始自XXVIII-F制备。
收率：41％
LC/MS：[M+H]+＝410.9
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.00(s，1H)，4.94(s，2H)，4.82(s，2H)，3.97(d，J＝1.6Hz，2H)，3.43(s，3H)，3.06(t，J＝16.8Hz，2H)，1.62(t，J＝18.9Hz，3H)。
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2-二氟丙基)-2H-吡咯-5-酮16已起始自XXVIII-G制备。
收率：14％
LC/MS：[M+H]+＝396.0
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(t，J＝53.4Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.94(s，2H)，4.82(s，2H)，3.97(d，J＝1.6Hz，2H)，3.43(s，3H)，3.06(t，J＝16.8Hz，2H)，1.62(t，J＝18.9Hz，3H)。
合成3-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮17A和3-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮17B
5.1.合成3-(2,2-二氟环丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮17
在室温下，向[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲胺XII(1当量，700mg，2.44mmol，93质量％)的2-丙醇(12mL)溶液加入3-(2,2-二氟环丙基)-2-羟基-2H-呋喃-5-酮III-B(1当量，500mg，2.44mmol，80质量％)，反应在室温下在1小时期间搅拌。然后在室温下将硼氢化钠(1当量，92mg，2.44mmol)的水(3.5mL)溶液加入混合物，反应在室温下在2小时期间搅拌。然后将额外量的硼氢化钠(1当量，92mg，2.44mmol)加入混合物，反应在室温下在15分钟期间搅拌。加入第三量的硼氢化钠(1当量，92mg，2.44mmol)，随后乙酸(35当量，5mL，87.08mmol)，混合物在室温下在1小时期间搅拌。将NaHCO3饱和水溶液加入冷却至0℃的混合物，水层用MTBE(2次)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发直至干燥(最高25℃)，提供褐色油状物。褐色油状物通过反相快速色谱法Biotage Isolera Four以中性模式纯化(SNAP C18 60g柱，梯度5％至95％的ACN，10CV)，冻干最纯级分，提供3-(2,2-二氟环丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮17(570mg，1.35mmol)，是白色固体。
收率：55％
LC/MS：[M+H]+＝409.1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.02(s，1H)，5.03-4.86(m，2H)，4.83(s，2H)，3.97(d，J＝1.5Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.77(td，J＝12.0，8.0Hz，1H)，2.09-1.82(m，2H)。
对映体混合物(105mg)通过手性SFC(AS 50x265-5μm-300g＊EtOH 10％，360mL/min，35℃)分离，提供3-[2,2-二氟环丙基]-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮(对映体17-A，首先洗脱，27mg，0.066mmol)和3-[2,2-二氟环丙基]-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮(对映体17-B，第二洗脱，27mg，0.066mmol)。
分析手性SFC(柱AS，3mL/min，30℃，20％MeOH，100巴)：对映体17-A：1.19分钟，对映体17-B：1.63分钟
分离之后，两种对映体通过反相快速色谱法Biotage Isolera Four以中性模式再纯化(SNAP C18 12g柱，梯度5％至95％的ACN/水，10CV)和直接冻干。
下述化合物已根据相同程序制备：
3-(2,2-二氟环丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮18已起始自XIII和III-B制备。
收率：50％
LC/MS：[M+H]+＝355.04
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.00(s，1H)，4.76(d，J＝13.0Hz，4H)，3.96(d，J＝1.5Hz，2H)，3.40(s，3H)，2.76(td，J＝12.1，8.1Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.08-1.81(m，2H)。
对映体混合物(110mg)通过手性SFC(AS 50x265-5μm-300g＊MeOH 10％，360mL/min，35℃)分离，提供1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-[2,2-二氟环丙基]-2H-吡咯-5-酮(对映体18-A，首先洗脱，15mg，0.042mmol)和1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-[2,2-二氟环丙基]-2H-吡咯-5-酮(对映体18-B，第二洗脱，19mg，0.053mmol)。
分析手性SFC(柱AS，3mL/min，30℃，20％MeOH，100巴)：对映体18-A：1.04分钟，对映体18-B：1.31分钟
分离之后，两种对映体通过反相快速色谱法Biotage Isolera Four以中性模式纯化(SNAP C18 12g柱，梯度5％至95％的ACN/水，10CV)和直接冻干。
3-(2,2-二氟环丙基)-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮19已起始自XXIII(作为游离碱)和III-B制备。
收率：11％
LC/MS：[M+H]+＝391.06
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.87(t，J＝54.6Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.01(s，2H)，4.74(s，2H)，4.01-3.78(m，2H)，3.51(s，3H)，2.42(td，J＝11.7，7.8Hz，1H)，1.87(tdd，J＝11.7，8.0，5.3Hz，1H)，1.51(dp，J＝12.5，4.4，4.0Hz，1H)。
对映体混合物(138mg)通过手性SFC(AS 50x265-5μm-300g＊EtOH 15％，360mL/min，35℃)分离，提供1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-[2,2-二氟环丙基]-2H-吡咯-5-酮(对映体19-A，首先洗脱，15mg，0.038mmol)和3-[2,2-二氟环丙基]-1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮(对映体19-B，第二洗脱，19mg，0.048mmol)。
分析手性SFC(柱AS，3mL/min，30℃，20％EtOH，100巴)：对映体19-A：1.39分钟，对映体19-B：1.87分钟
分离之后，两种对映体通过反相快速色谱法Biotage Isolera Four以中性模式纯化(SNAP C18 12g柱，梯度5％至95％的ACN/水，10CV)和直接冻干。
3-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮20已根据相同方法起始自XIII和II-A制备。
收率：16％
LC/MS：[M+H]+＝357.12
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.99(t，J＝1.5Hz，1H)，4.76(d，J＝5.6Hz，3H)，3.99-3.93(m，2H)，3.40(s，3H)，3.06(t，J＝16.9Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.62(t，J＝18.9Hz，3H)。
合成1-[[2-(羟基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮21
在室温下向1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮13(1当量，100mg，0.26mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物加入三溴化硼(5当量，1.3mL，1.3mmol)，然后搅拌混合物1小时。将甲醇缓慢加至混合物(放热反应)，然后蒸发溶剂直至干燥，提供黄色油状物。黄色油状物通过反相快速色谱法Biotage Isolera Four以中性条件纯化(SNAP 30g C18，梯度10％至95％的ACN/水)。合并和冻干最纯级分，提供1-[[2-(羟基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮21(26mg，0.07mmol)，是白色固体
收率：27％
LC/MS：[M+H]+＝361.08
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.34(s，1H)，5.92(t，J＝1.4Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.71(s，2H)，3.91(d，J＝1.6Hz，2H)，2.59-2.52(m，4H)，2.27(s，3H)。
1-[[6-(二氟甲基)-2-(羟基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮22已根据相同方法起始自14制备。
收率：6％
LC/MS：[M+H]+＝396.99
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16(t，J＝53.4Hz，1H)，6.47(s，1H)，5.94(t，J＝1.5Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.82(d，J＝4.5Hz，2H)，3.95(d，J＝1.6Hz，2H)，2.54(d，J＝5.7Hz，4H)。
1-[[6-(二氟甲基)-2-(羟基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮23已根据相同方法起始自10制备。
收率：14％
LC/MS：[M+H]+＝383.03
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(t，J＝53.4Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.09(s，1H)，4.91(s，2H)，4.82(s，2H)，4.08-3.92(m，2H)，3.60-3.47(m，2H)。
表(I)指出化合物的IUPAC命名(或Accelerys Draw 4.0或Biovia Draw 16.1产生的名称)，质谱观察到的离子峰和1H NMR说明。
表I：实施例
体外和体内测试
1.与SV2A和SV2C的结合测试
人类SV2A和SV2C蛋白在人类胚胎肾(HEK)细胞中表达。HEK SV2A和HEK SV2C膜制剂如Gillard et al(Eur.J.Pharmacol.2006,536,102-108)的描述制备。为了测量非标记的化合物的亲和力，竞争实验进行如下：将表达SV2蛋白的膜(5至15μg蛋白质每测试)在37℃与[3H]-2-[4-(3-叠氮基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺(5nM)和/或[3H]-4R-(2-氯-2,2-二氟乙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮(25nM)在0.2ml的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中温育60分钟，所述缓冲液含有2mM MgCl2，0.1％二甲亚砜和10个递增浓度的非标记的试验化合物(0.1nM至10μM)。在温育时间段终点，通过快速过滤通过在0.1％聚乙烯亚胺中预浸泡的GF/C玻璃纤维过滤器回收膜结合的放射性配体。用至少4倍测试体积的冰冷50mM Tris HCl缓冲剂(pH 7.4)洗涤膜。干燥过滤器，通过液体闪烁确定放射性。整个过滤步骤不超过10秒。将所测量的亲和力pIC50值校正为pKi，根据Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973,22(23),3099-3108)进行。
本发明式(I)化合物一般显示pKi SV2A值为至少6.5而pKi SV2C值为至少6.0。
实施例18-B、21、22和23显示pki SV2A值大于6.5且小于等于7.5。实施例2、5、11、18-A和20显示pki SV2A值大于7.5且小于等于8.0。实施例1、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17-A、17-B、19-A和19-B显示pki SV2A值大于等于8.0且低于8.5。
2.发作障碍模型。
体重22-32g的雄性NMRI小鼠(Charles River，德国)用于全部实验。将动物保持在12/12-h光/暗循环(于6:00am开灯)，且保持环境温度在20-21℃和湿度约40％。小鼠分组容纳于每笼10只(类型III)。全部动物自由获取标准丸粒食品和水，随后随机分配至各自由10只小鼠组成的实验组。全部动物实验根据the National Rules on Animal Experiments完成和按照the European Community Council指导2010/63/EU的指南进行。当地伦理委员会批准了实验方案。
6.1 6Hz发作障碍模型
6Hz模型根据预先描述的方案(Kaminski et al.，Epilepsia(2004)，45，864-867)进行。简言之，通过恒电流装置(ECT Unit 57800；Ugo Basile,Comerio,Italy)施加角膜刺激(44mA，0.2ms-持续时间的单级矩形脉冲，于6Hz持续3s)。在电刺激之前将一滴0.4％奥布卡因盐酸盐(Unicaine，Thea，法国)置于眼上。在刺激期间，人工约束小鼠并在电流施用之后立即释放至观察笼(38x 26x 14cm)。发作障碍之前常常存在短暂时间段(～2-3s)的剧烈运动激越(疯狂跑动和跳跃)。动物然后展示与直立有关的"震惊"姿势，前肢自动运动和阵挛，触须颤搐和Strub-尾。在发作障碍终点，动物恢复其普通探察性行为。实验终点是对发作障碍的保护。动物视为保护状态的条件是其在刺激后7s内恢复普通探察性行为。
对试验化合物确定的体内活性一般是在单IP剂量给药之后0.05mg/kg至10mg/kg。
6.2亚戊基四唑(PTZ)发作障碍模型
亚戊基四唑以预先确立的CD97剂量89mg/kg使用；即在97％的小鼠中诱导全部四个肢端阵挛性惊厥的惊厥剂量(Klitgaard et al.,Eur.J.Pharmacol.(1998),353,191-206)。在亚戊基四唑注射之后立即将小鼠单独置于Perspex笼中和在60分钟时间段期间观察全部四个肢端的阵挛性惊厥和强直后肢伸展的存在。
在测试时，对实施例化合物确定的体内活性一般是在单次IP剂量给药之后0.5mg/kg至30mg/kg。
3.阿扎莫林测试
按照提供者的信息将冷冻保存的人类肝细胞(20个供体池，来自Celsis/IVT/Bioreclamation的BSU批次)解冻。存活率(锥虫蓝排斥)高于75％。预温育(250μL肝细胞悬浮液，2x106肝细胞/mL)用含有2mM谷氨酰胺和15mM Hepes的William培养基，于+37℃在温育器(5％CO2)中在温和搅动(振动搅拌器，Titramax 100，约300rpm)下在48-孔板中在30分钟期间进行。在预温育之后，通过加至肝细胞、250μL培养基(参见上文组合物)，其含有UCB化合物(1μM)或咪达唑仑(阳性对照)，含或不含阿扎莫林(6μM-特异性CYP3A4/5抑制剂)，开始温育。UCB化合物和阿扎莫林在温育中的最终浓度分别是0.5μM和3μM。细胞悬浮液通过2次入-出移取快速再匀化。在0、30、60、120、180和240分钟温育之后，通过将50μl温育物至96-孔板的适当孔而停止反应，所述孔含有50μL冰冷的乙腈、含酮康唑1μM作为内标。在各采样之前，将细胞温育物通过2次入出移取再匀化。
一旦完成温育，将96-孔板在+4℃在约3700rpm离心15分钟。将50μL上清液转移入加入了150μL H2O Millipore的其它深色孔板孔。通过微UPLC/HR-MS分析这些样品的母体消失和监测代谢物形成。
用下述公式从在不存在和存在阿扎莫林的两种情况下CLint(基于母体药物消失)的比值计算各化合物的CYP3A4/5贡献(称为通过CYP3A4/5代谢的分数(fm,CYP3A4/5))：
在测试时，实施例化合物通过CYP3A4/5(fm,CYP3A4/5)代谢的分数一般是0至45％。
实施例5、9、13和16展示通过CYP3A4/5(fm,CYP3A4/5)代谢的分数是0至10％。实施例1、3、6、7、8、10、15和20展示通过CYP3A4/5(fm,CYP3A4/5)代谢的分数大于10％且小于等于20％。实施例2、3、11、12、14、17-A和17-B展示通过CYP3A4/5(fm,CYP3A4/5)代谢的分数大于20％且小于等于45％。
Claims (13)
1.根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
R1是C1-4烷基或C3-5环烷基，所述基团中任一种任选由一个或多个卤素取代基取代；
R2是由一个羟基或烷氧基取代基取代的C1-4烷基，所述烷氧基指基团-O-R，其中R是C1-4烷基；
R3是卤素；或者C1-4烷基或C3-4环烷基，所述基团中任一种任选由一个或多个卤素原子取代。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是由烷氧基取代基取代的C1-4烷基。
3.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是由一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基。
4.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是n-丙基，2,2-二氟丙基，3,3,3-三氟丙基，2-氯-2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基或2,2-二氟环丙基。
5.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是3,3,3-三氟丙基或2,2-二氟环丙基。
6.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是羟基甲基或甲氧基甲基。
7.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是甲氧基甲基。
8.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基，二氟甲基，氯或三氟甲基。
9.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基或二氟甲基。
10.根据权利要求1的化合物，选自：
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-丙基-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(1-氟环丙基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮；
3-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；
3-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2-二氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；
3R-(2,2-二氟环丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮；
3S-(2,2-二氟环丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3R-[2,2-二氟环丙基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3S-[2,2-二氟环丙基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3R-[2,2-二氟环丙基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3S-[2,2-二氟环丙基]-2H-吡咯-5-酮；
3-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-2H-吡咯-5-酮；
1-[[2-(羟基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；
1-[[6-(二氟甲基)-2-(羟基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)-2H-吡咯-5-酮；和
1-[[6-(二氟甲基)-2-(羟基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡咯-5-酮。
11.药物组合物，包含有效量的根据权利要求1至10中任一项的化合物和与之组合的药学上可接受的稀释剂或载体。
12.根据权利要求1至10中任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防癫痫、癫痫发生、发作障碍、惊厥。
13.根据权利要求12的用途，所述药物用于治疗顽固性发作。
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