CN103848848A - 一种他克莫司已知杂质双烯他克莫司的制备方法 - Google Patents

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单瑞平
桂盼
孙克
张平
郑淑芳
何煜
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种他克莫司已知杂质双烯他克莫司(Tacrolimusdiene)的制备方法，包括以他克莫司为原料药，通过消除反应、纯化、重结晶等反应，制备双烯他克莫司(Tacrolimusdiene)。通过对他克莫司杂质的合成，为他克莫司杂质的定性及定量分析提供对照品，从而建立他克莫司的质量标准，为他克莫司的质量研究、安全用药等提供重要的指导意义。且本发明具有合成路线短，操作简单，所的产品纯度高，可应用于质量标准、对照品研究等特点。

Description

一种他克莫司已知杂质双烯他克莫司的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种他克莫司已知杂质Tacrolimus diene的制备方法。 
背景技术
他克莫司（tacrolimus）即FK506，是由日本藤泽制药公司于1982年提取的一种真菌代谢产物，是1985年从链球菌的发酵液中提取的大环类代谢产物。他克莫司是全球首个获批准的非皮质类固醇类外用免疫调节剂，所谓局部免疫调节剂，是通过刺激皮肤局部的免疫因子而产生治疗作用的一类药物。由于这类药物为局部外用，不具有系统性的免疫抑制作用，因此不良反应小。 
他克莫司对T细胞具有选择性的抑制作用，主要是通过抑制TH细胞释放IL-2、IL-3、IFN-γ，以及抑制IL-2R的表达而发挥其强大的免疫抑制作用。是世界上非激素治疗特异性皮炎（AD）的第一种外用免疫调节剂。适用于防治器官移植后的排斥反应，其临床疗效是环孢菌素A（CsA）的100倍。 
1993年首次在日本上市，1994年获FDA批准，现已在50多个国家和地区上市销售。在中国上市的有胶囊、注射液、软膏以及滴眼液。目前他克莫司软膏获批(FDA、CFDA批准)的适应症是因潜在危险而不宜使用传统疗法,或对传统疗法反应不充分，或无法耐受传统疗法的中至重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。其中0.03%他克莫司软膏被批准用于≥2岁的儿童及成人AD患者，0.1%他克莫司软膏被批准用于成人AD患者；他克莫司胶囊、注射液的适应症为（1）预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应（2）治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。 
对他克莫司杂质的相关研究意义非常重大，他可以用于他克莫司研发生产中杂质的定性及定量分析，从而建立他克莫司的质量标准，为他克莫司的质量研究、对照品研究、安全用药等提供重要的指导意义。 
美国药典USP37版他克莫司胶囊标准收载了他克莫司两个已知杂质双烯他克莫司，其中(Tacrolimus diene)化学名称分别为：(14E,18E)-17-烯丙基-1-羟基-12-[(E)-2-(4-羟基-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二氧杂-4-氮杂三环[22,3,1,O4,9]二十八环-14,18-二烯-2,3,10,16-四酮和(4E,11E)-10-烯丙基，其结构式如下： 
Figure BDA0000467634030000021
发明内容
本发明的目的是提供克莫司已知杂质双烯他克莫司的制备方法。 
一方面，本发明的目的可以通过以下方法达到。 
已知杂质双烯他克莫司（Tacrolimus diene）的制备方法，其特征在于经过以下步骤： 
Figure BDA0000467634030000022
（1）、以他克莫司（Tacrolimus）为起始原料，在催化剂存在下与一种有机试剂中发生消除反应生成双烯他克莫司，反应体系的温度为70-80℃，获得双烯他克莫司粗品。 
（2）、用柱层析获得粗品双烯他克莫司，洗脱剂为正己烷和丙酮的混合溶剂。 
（3）、粗品杂质用正己烷和丙酮的混合溶剂重结晶数次，获得纯品杂质。 
在一些优选的方式中，在步骤（1）中，所述他克莫司与催化剂的摩尔比为10:1～1:1。优选为5:1。优选的，所述催化剂为对甲基苯磺酸，甲烷磺酸、苯磺酸中的一种或几种。优选的为对甲基苯磺酸。 
在一些优选的方式中，在步骤（1）中，所述的一种有机溶剂为无水甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的一种或几种。优选无水甲苯。 
在一些优选的方式中，在步骤（2）中，所述的正己烷与丙酮混合溶剂体积比为1:1～8:1。优选的体积比为4:1。 
在一些优选的方式中，在步骤（3）中，所述的混合溶剂，正己烷与丙酮混合溶剂体积比为1:1～1:4。优选体积比为1:2。 
本发明以他克莫司为原料，通过消除反应、纯化、重结晶等反应，制备双烯他克莫司（Tacrolimus diene）。通过对他克莫司杂质的合成，为他克莫司杂质的定性及定量分析提供对照品，从而建立他克莫司的质量标准，为他克莫司的质量研究、安全用药等提供重要的指导意义。 
附图说明
图1.Tacrolimus diene（双烯他克莫司）红外光谱图。 
图2.Tacrolimus diene（双烯他克莫司）紫外光谱图。 
图3.Tacrolimus diene（双烯他克莫司）核磁共振氢谱。 
图4.Tacrolimus diene（双烯他克莫司）核磁共振碳谱。 
图5.Tacrolimus diene（双烯他克莫司）核磁共振1H-1H COSY谱。 
图6.Tacrolimus diene（双烯他克莫司）核磁共振NOESY谱。 
图7.Tacrolimus diene（双烯他克莫司）核磁共振HSQC谱。 
图8.Tacrolimus diene（双烯他克莫司）核磁共振HMBC谱。 
图9.Tacrolimus diene（双烯他克莫司）ESI图。 
图10.Tacrolimus diene（双烯他克莫司）HPLC图。 
有益效果 
本发明具有合成路线短，操作简单，所的产品纯度高，可应该用于质量标准、对照品研究等特点。 
具体实施案例 
实施例一：Tacrolimus diene（双烯他克莫司）的制备 
1、Tacrolimus diene（双烯他克莫司）的制备方法 
(1)将原料他克莫司（30g,37.3mmol）溶于无水甲苯（750ml），氮气保护下，加入对甲基苯磺酸（1.5g,7.44mmol,0.2eq），将反应液加热到75℃，反应0.5～1小时，TLC（薄层色谱）监控反应进行，点板显示原料点消失，停止反应。 
(2)当原料消失后，将反应液冷却到室温后，然后再控制水浴70℃时旋蒸除去溶剂，得到粘稠油状物，粘稠油状物用柱层析（洗脱剂为正己烷：丙酮＝4：1）纯化，得到白色的发泡状固体粗品。 
(3)固体粗品再用丙酮/正己烷（2：1）重结晶两次，得到双烯他克莫司（Tacrolimus diene）的白色固体（7g，HPLC纯度：98.31％）,收率为：24％。 
2.结构确证 
2.1红外光谱 
测试条件：KBr压片法 
测试结果：主要的吸收峰及归属列于表1，谱图见图1。 
表1、红外光谱数据列表 
Figure BDA0000467634030000041
2.2紫外光谱 
测试条件：溶剂为乙腈，扫描范围（200nm-800nm）。 
测试结果：紫外光谱显示在230nm和325nm处有最大吸收。紫外吸收光谱见图2。 
2.3核磁共振谱 
测试条件：溶剂为CDCl3
测试项目：1H-NMR,13C-NMR,,1H-1H COSY,HSQC,HMBC,NOESY 
测试结果：样品NMR谱图见图3-8，归属情况列于表2。 
表2、核磁共振氢谱、碳谱数据列表 
Figure BDA0000467634030000042
Figure BDA0000467634030000051
2.4ESI-MS 
测试条件：Interface:350℃，DL Temperature:250℃,Nebulizing Gas:1.5L/min,Heat Block:200℃,质量范围100-1000 
结果分析：样品的ESI-MS报告见图9，ESI-MS观测到的主要离子归属为m/z=809([M+Na]+),m/z=769([M-OH]+)。 
2.5纯度测定 
测试条件： 
流动相:A:水(0.1%TFA)B:乙腈(0.1%TFA) 
梯度:0min50%B,3min50%B,20min90%B,23min90%B,24min50%B,30min stop 
流速:1.5ml/min 
色谱柱:Waters X Bridge-C18,4.6×150mm,3.5μm 
柱温:55℃ 
测试结果：HPLC报告见图10，样品平均纯度98.31%。 
3.结论 
样品的质谱ESI-MS m/z809[M+Na]+推测它的分子式为C44H67NO11；通过化合物的1H NMR和13C NMR的数据与文献对照（Journal of Antibiotics(2012)00,1-6），23、24号碳化学位移基本一致[23号碳δH为6.1与24号碳δH为6.80]，可以确定23号与24号碳之间形成双键。结合核磁共振、质谱等数据结果以及文献报道（Journal of Antibiotics(2012)00,1-6）确定了本发明的方法合成的结构就是预期的结构(14E,18E)-17-烯丙基-1-羟基-12-[(E)-2-(4-羟基-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基 -11,28-二氧杂-4-氮杂三环[22,3,1,O4,9]二十八环-14,18-二烯-2,3,10,16-四酮和(4E,11E)-10-烯丙基，而且其纯度很高为98.31%。。其光谱数据为：IR(KBr)υmax cm-1：3468.60，2933.56，2826.19，1744.31，1691.19，1650.31，1380.65；1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.55(1H,m,H-17),δ1.89(1H,m,H-18),δ5.07(1H,d,J=9.0Hz,H-20),δ3.53(1H,m,H-21),δ6.16(1H,d,J=15.21Hz,H-23),δ6.80(1H,dd,J=15.78,5.85Hz,H-24),δ2.72(1H,m,H-25),δ5.26(1H,d,J=2.8Hz,H-26),δ5.08(1H,m,H-28),δ2.31(1H,m,H-29),δ1.02(1H,d,J=6.5Hz,H-35),δ0.99(1H,d,J=6.5Hz,H-36),δ2.20-2.47(1H,m,H-38),δ5.69(1H,m,H-39),δ4.97(1H,m,H-40),δ0.94(1H,d,J=6.5Hz,H-41),δ1.65(1H,s,H-37,42);13C-NMR(400MHz,CDCl3):27.35,48.89,123.18,51.39,127.80,148.13,38.78,79.86,131.50,35.06,12.90,14.74,16.09,15.93,14.66,36.57,136.54,116.68,56.94,56.75,56.51;正离子ESIMS:m/z809[M+Na]+,m/z769[M-OH]+，ESIMS:m/z809[C44H67NO11Na]+。 

Claims (6)

1.一种已知杂质双烯他克莫司的制备方法，其特征在于经过以下步骤：
（1）以他克莫司（Tacrolimus）为起始原料，在催化剂存在下于一种有机试剂中发生消除反应生成双烯他克莫司，反应体系的温度为70-80ooC;
（2）用柱层析层析步骤1所获得的产物并获得粗品双烯他克莫司，洗脱剂为正己烷和丙酮的混合溶剂;
（3）粗品杂质用正己烷和丙酮的混合溶剂重结晶数次，获得纯品杂质。
2.根据权利要求1的所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述他克莫司与催化剂的摩尔比为10:1-1:1。
3.根据权利要求1的所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述催化剂为对甲基苯磺酸，甲烷磺酸、苯磺酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1的所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的一种有机溶剂为无水甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的一种或几种。
5.根据权利要求1的所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的洗脱剂，正己烷与丙酮混合溶剂体积比为1:1-8:1。
6.根据权利要求1的所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的混合溶剂，正己烷与丙酮混合溶剂体积比为1:1-1:4。
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