CN103788114A - 一种依维莫司的制备方法 - Google Patents

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王亚辉
祁威
王瑊
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种制备依维莫司的方法。本发明采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，以反相C18为填料，以水（含甲酸）、乙腈为流动相。采用本发明制备依维莫司，操作简单，实验步骤少，成本低，效率高，纯度可达99.0%以上。

Description

一种依维莫司的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法，特别是依维莫司的制备方法。
背景技术
依维莫司又名依维菌素。维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。作为研究药物，依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来，现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。依维莫司目前（2010年）被批准的商品名Certican. 用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。Certican在2003年在欧洲首次获得批准，目前（2010年）在超过60个国家有售。
专利201110055086.4公开了一种依维莫司的纯化方法，是通过简单的混合溶剂萃取法，使雷帕霉素与依维莫司中间体达到有效的分离和纯化；得到几乎不含雷帕霉素的依维莫司中间体，可以直接用于合成依维莫司。再通过反相色谱将依维莫司粗品纯化得到依维莫司半成品,再将依维莫司半成品通过正相色谱分离得到依维莫司成品。专利201010546471.4涉及一种依维莫司无定形固体及其制备工艺。所述制备工艺包括，将依维莫司溶于醚、滴加烷烃或环烷烃析出无定形固体。专利201010017955.X公开了药物依维莫斯的一种有效制备方法。所述制备方法首先将雷帕霉素、二异丙基乙胺和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在甲苯中于50-60℃反应,经柱层析分离得到式(1)所示的中间体;然后将中间体与氟化氢吡啶溶液在四氢呋喃中于0℃反应,再于室温反应,经柱层析分离得到式(2)所示的依维莫司。这些方法一般都步骤繁琐，效率不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种依维莫司的高效液相色谱系统制备方法。
本发明为实现上述发明目的采用的技术方案如下：采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，以水（含甲酸）、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为25~40℃。
本发明具有以下技术效果：本发明采用半制备型高效液相色谱系统，制备出高纯度的依维莫司，工艺简单，产品质量稳定，可回收利用，无污染，实现清洁生产。
 具体实施方式：
实施例1
采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，色谱柱尺寸为Φ10×250mm，以水（含甲酸）、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，0~80min，水（含甲酸）/乙腈=40/60，81~100min，水（含甲酸）/乙腈=23/77，流速为3ml/min，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为30℃。采用的紫外光度检测器的检测波长为277nm，收集依维莫司，经HPLC分析纯度≥99.2%。
实施例2
采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，色谱柱尺寸为Φ20×250mm以水（含甲酸）、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，0~80min，水（含甲酸）/乙腈=40/60，81~100min，水（含甲酸）/乙腈=23/77，流速为9ml/min，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为32℃。采用的紫外光度检测器的检测波长为277nm，收集依维莫司，经HPLC分析纯度≥99.1%。
实施例3
采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，色谱柱尺寸为Φ30×250mm以水（含甲酸）、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，0~80min，水（含甲酸）/乙腈=40/60，81~100min，水（含甲酸）/乙腈=23/77，流速为22ml/min，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为35℃。采用的紫外光度检测器的检测波长为277nm，收集依维莫司，经HPLC分析纯度≥99.2%。

Claims (3)

1.一种依维莫司的制备方法，其特征在于：采用半制备型高效液相色谱分离纯化系统，以水（含甲酸）、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为25~40℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：流动相的洗脱方式是梯度洗脱。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的系统的最适宜的操作温度为35℃。
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