CN106146535B - 一种依维莫司的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药生产技术领域，具体的说是涉及一种依维莫司的制备方法。本发明将乙二醇与酸酐反应制得过渡态的中间体(式I)，然后与与雷帕霉素(式Ⅱ)在路易斯酸的催化作用下反应生成依维莫司(式Ⅲ)粗品，经过精制即得依维莫司。本发明所提供的技术方案反应周期短，操作简单，适合大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药生产技术领域，具体的说是涉及一种依维莫司的制备方法。
背景技术
依维莫司(everolimus，商品名Certican)，CAS号：159351-69-6，结构式如下所示：
依维莫司是一种口服有效的雷帕霉素(Rapamycin)类似物，是大环内酯类免疫抑制剂，由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发，有片剂和分散片等剂型。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场，2010年在超过60个国家有售。
依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。与西罗莫司相比，依维莫司的药物代谢动力学更加优越。此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。
目前为止，涉及到依维莫司合成的代表性专利有WO9409010，US5665772，US6440990，WO2012103959，WO2012066502A1，CN102268015A，CN102786534A，涉及到依维莫司合成的论文有J.Labelled Compd.Radiopharm.2000,43,113-120。上述文献中报道的关于此类化合物的合成方法主要有两种：(1)雷帕霉素与双保护的乙二醇在有机碱的作用下发生偶联反应，硅胶柱纯化得偶合物，将所得偶合物水解，硅胶柱纯化，得产物依维莫司。(2)31位羟基被保护的雷帕霉素与单保护的乙二醇在有机碱的作用下发生偶联反应，硅胶柱纯化分离得偶合物，将所得偶合物水解脱保护，硅胶柱纯化得产物依维莫司。上述以雷帕霉素为原料合成制备依维莫司的方法中，其反应温度一般控制在50-60℃，温度过低，反应不能充分进行；温度过高，雷帕霉素及其中间体容易降解或生成其他未知杂质。另外雷帕霉素需要经过两步反应，偶联和水解反应，收率较低，成本较高；乙二醇的保护尤其是双保护反应操作复杂，产物不稳定，难以检测。整个工艺路线较长，收率低，成本高，不适合工业化生产。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明提出了一条全新的，反应周期短，操作简单，收率高，产品质量好的依维莫司的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将乙二醇与三氟乙酸酐反应得过渡态的中间体(式I)；
(2)将步骤1)中所得中间体(式I)与雷帕霉素(式Ⅱ)在路易斯酸的催化作用下反应生成依维莫司(式Ⅲ)粗品；
(3)将步骤(2)所得粗品进行精制，得依维莫司(式Ⅲ)成品。
其具体反应路线如下：
其中，三氟乙酸酐还可以用三氟甲磺酸酐代替，相应地反应式及式I为
其具体技术方案如下：
(1)将乙二醇溶于四氢呋喃，控温T1为-40～10℃，缓慢滴加三氟乙酸酐进行反应，反应时间t1为0.5h以上，得过渡态的中间体(式I)反应液；
(2)将雷帕霉素(式Ⅱ)四氢呋喃溶液，加入步骤(1)所得反应液中，控温T2为-40～20℃，缓慢滴加路易斯酸，搅拌，控制反应时间t2为0.5h以上，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，向滤液中加入乙酸乙酯，分液；有机相用纯水洗至近中性，然后用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩；柱层析分离，得依维莫司(式Ⅲ)粗品；
(3)将步骤(2)得到的粗品溶于有机溶剂，然后将烷烃或环烷烃滴入其中，搅拌析晶，过滤，真空干燥得依维莫司(式Ⅲ)。
本发明中，四氢呋喃的加入是为反应提供一个反应环境，其加入量没有限制，最好是能完全溶解反应物；四氢呋喃可以被其他不参与反应的溶剂所取代，如二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚、甲苯、二甲苯以及液态烷烃类溶剂；
三氟乙酸酐物质的量与乙二醇物质的量之比为1:1为最佳；
雷帕霉素的物质的量与乙二醇物质的量之比为(0.9-1):1为最佳；
饱和碳酸氢钠水溶液的加入量和加入次数没有严格限制，最好是与反应液体积量的0.1-10倍。
乙酸乙酯的加入是为了分液分离雷帕霉素(式Ⅱ)与其杂质，其加入量和加入次数没有严格限制，最好是与滤液体积量的0.1-10倍。
无水硫酸钠的加入是为了干燥有机相，其加入量和加入次数没有严格限制。
步骤(1)所述的反应温度T1优选为-10-10℃；进一步优选为0～5℃；反应时间t1为0.5-1.5h；
本发明中步骤(2)所述的反应温度T2优选为-10-10℃；进一步优选为-10～0℃；反应时间t2为0.5-2h；
本发明步骤(2)中的路易斯酸为BCl3的二氯甲烷溶液、BF3乙醚溶液一种或两种；其中特别优选为BF3乙醚溶液。
所述步骤(2)中的式II与路易斯酸的摩尔比为1:(0.01～0.9)；其中优选式II与催化剂的摩尔比为1:(0.1～0.2)。
本发明步骤(3)所用有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚，丙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯中的一种或几种；其中特别优选为甲醇、乙酸乙酯中的一种或几种。有机溶剂的用量只要能够溶解与步骤(2)所得粗品等质量的依维莫司即可。一般的，其体积用量为步骤(2)所得粗品质量的1-100倍，优选为1-20倍。
本发明步骤(3)所用烷烃或环烷烃优选为正己烷、正庚烷或环己烷，其体积用量为有机溶剂体积用量的0.1-10倍。步骤3)的操作过程尽量选择环境湿度小于40％的环境；现实中可以采用干燥的氮气或惰性气体保护下进行操作。
本发明与现有技术相比，其特点体现在：
(1)雷帕霉素在整个过程中只参与偶联反应一步化学反应过程，有效减少了雷帕霉素的降解，提高了收率。
(2)将乙二醇做成单保护，不经后处理，在路易斯酸催化下直接和雷帕霉素反应，使操作简单，优化了工艺。
(3)原料方便易得、操作简单安全、反应条件温和、收率较高，具有较大的实施价值，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
在本发明中除非有特殊声明，所用试剂、仪器、设备均为市售商品，未详述之处均为现有技术。
实施例一
将0.62g乙二醇和5ml四氢呋喃加入反应瓶，搅拌使之混匀。控制反应温度0℃，在氮气保护下，缓慢滴加1.41ml三氟乙酸酐，滴加完毕，反应0.5小时，得反应液。
将9.14g(10mmol)雷帕霉素溶于54ml四氢呋喃，加入上述反应液中，控制反应温度-10℃，缓慢滴加0.2ml三氟化硼乙醚溶液。滴毕，搅拌反应0.5小时。反应完毕后，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，然后抽滤，向滤液中加入50ml乙酸乙酯，分液，有机相用纯水洗至近中性。有机相用0.5g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，得粘稠液体。柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：6。收集的流出液减压浓缩得6.7g黄色泡状固体，收率为70％。
将26.8ml甲醇和乙酸乙酯(v/v＝1/3)混合液加入到上述黄色泡状固体中，搅拌溶解，控温25℃搅拌30分钟，滴加67ml环己烷，滴毕，控温10℃搅拌2小时，冷却料液至0℃左右慢速搅拌3h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体6g，HPLC和质谱判定该白色固体为依维莫司，纯度为99.2％。
实施例二
将0.62g乙二醇和5ml四氢呋喃加入反应瓶，搅拌使之混匀。控制反应温度5℃，在氮气保护下，缓慢滴加1.41ml三氟乙酸酐，滴加完毕，反应1小时，得反应液。
将9.14g雷帕霉素溶于54ml四氢呋喃，加入上述反应液中，控制反应温度-10℃，缓慢滴加0.13ml三氟化硼乙醚溶液。滴毕，搅拌反应2小时。反应完毕后，加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，然后抽滤，向滤液中加入100ml乙酸乙酯，分液，有机相用纯水洗至近中性。有机相用0.5g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，得粘稠液体。柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：6。收集的流出液减压浓缩得6.6g黄色泡状固体，收率69％。
将30ml甲醇加入到上述黄色泡状固体中，搅拌溶解，控温30℃搅拌30分钟，滴加60ml环己烷，滴毕，控温15℃搅拌2小时，冷却料液至0℃左右慢速搅拌3h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体5.9g，HPLC和质谱判定该白色固体为依维莫司，纯度为98.8％。
实施例三
将6.2g乙二醇和60ml四氢呋喃加入反应瓶，搅拌使之混匀。控制反应温度-10℃，在氮气保护下，缓慢滴加16.9ml三氟甲磺酸酐，滴加完毕，反应1小时，得反应液。
将91.4g雷帕霉素溶于540ml四氢呋喃，加入上述反应液中，控制反应温度0℃，缓慢滴加0.65ml三氟化硼乙醚溶液。滴毕，搅拌反应2小时。反应完毕后，加入0.5L饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，然后抽滤，向滤液中加入0.2L乙酸乙酯，分液，有机相用纯水洗至近中性。有机相用5g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，得粘稠液体。柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：6。收集的流出液减压浓缩得65g黄色泡状固体，收率68％。
将300ml乙酸乙酯加入到上述黄色泡状固体中，搅拌溶解，控温28℃搅拌30分钟，滴加100ml环己烷，滴毕，控温12℃搅拌2小时，冷却料液至0℃左右慢速搅拌3h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体59g，HPLC和质谱判定该白色固体为依维莫司，纯度为98.5％。
实施例四
将6.2g乙二醇和60ml四氢呋喃加入反应瓶，搅拌使之混匀。控制反应温度-5℃，在氮气保护下，缓慢滴加14.1ml三氟乙酸酐，滴加完毕，反应1小时，得反应液。
将82.3g雷帕霉素溶于540ml四氢呋喃，加入上述反应液中，控制反应温度0℃，缓慢滴加1.9ml三氟化硼乙醚溶液。滴毕，搅拌反应2小时。反应完毕后，加入1L饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，然后抽滤，向滤液中加入0.5L乙酸乙酯，分液，有机相用纯水洗至近中性。有机相用5g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，得粘稠液体。柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：6。收集的流出液减压浓缩得62g黄色泡状固体，收率64.8％。
将360ml甲醇和乙酸乙酯(v/v＝1/3)混合液加入到上述黄色泡状固体中，搅拌溶解，控温25℃搅拌30分钟，滴加36ml环己烷，滴毕，控温10℃搅拌2小时，冷却料液至0℃左右慢速搅拌3h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体56g，HPLC和质谱判定该白色固体为依维莫司，纯度为98.7％。
实施例五
将620g乙二醇和6L四氢呋喃加入反应瓶，搅拌使之混匀。控制反应温度10℃，在氮气保护下，缓慢滴加1.41L三氟乙酸酐，滴加完毕，反应1.5小时，得反应液。
将9.14kg雷帕霉素溶于54L四氢呋喃，加入上述反应液中，控制反应温度10℃，缓慢滴加13ml三氟化硼乙醚溶液。滴毕，搅拌反应2小时。反应完毕后，加入60L饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，然后抽滤，向滤液中加入30L乙酸乙酯，分液，有机相用纯水洗至近中性。有机相用500g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，得粘稠液体。柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：6。收集的流出液减压浓缩得6.3kg黄色泡状固体，收率66％。
将26.8L甲醇和乙酸乙酯(v/v＝1/3)混合液加入到上述黄色泡状固体中，搅拌溶解，控温25℃搅拌30分钟，滴加13.4L环己烷，滴毕，控温12℃搅拌2小时，冷却料液至0℃左右慢速搅拌3h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体5.7kg，HPLC和质谱判定该白色固体为依维莫司，纯度为98.1％。
Claims (14)
1.一种依维莫司的制备方法，包括以下步骤：
（1）将乙二醇与三氟乙酸酐反应制得过渡态的中间体式Ｉ；
（2）将步骤1）中所得中间体式Ｉ与雷帕霉素式Ⅱ在路易斯酸的催化作用下反应生成依维莫司式Ⅲ粗品；
（3）将步骤（2）所得粗品进行精制，得依维莫司式Ⅲ成品；
其具体反应路线如下：
。
2.如权利要求1所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，
步骤（1）具体为，将乙二醇溶于四氢呋喃，控温T1为-40～10℃，缓慢滴加三氟乙酸酐进行反应，反应时间t1为0.5h以上，得过渡态的中间体式Ｉ反应液；
步骤（2）具体为，将雷帕霉素式Ⅱ四氢呋喃溶液，加入步骤（1）所得反应液中，控温T2为-40～20℃，缓慢滴加路易斯酸，搅拌，控制反应时间t2为0.5h以上，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，向滤液中加入乙酸乙酯，分液；有机相用纯水洗至近中性，然后用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩；柱层析分离，得依维莫司式Ⅲ粗品；
步骤（3）具体为，将步骤（2）得到的粗品溶于有机溶剂，然后将烷烃或环烷烃滴入其中，搅拌析晶，过滤，真空干燥得依维莫司式Ⅲ。
3.如权利要求1或2所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，所述的三氟乙酸酐用三氟甲磺酸酐代替，相应地反应式及结构式为
。
4.如权利要求2所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的反应温度T1为-10-10℃。
5.如权利要求2所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的反应温度T1为0～5℃。
6.如权利要求2所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的反应温度T2为-10-10℃。
7.如权利要求2所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的反应温度T2为-10～0℃。
8.如权利要求1所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的路易斯酸为BCl3的二氯甲烷溶液、BF3乙醚溶液中的一种或两种。
9.如权利要求2所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的路易斯酸为BF3乙醚溶液。
10.如权利要求2所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的式II与路易斯酸的摩尔比为1:（0.01~0.9）。
11.如权利要求2所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的式II与路易斯酸的摩尔比为1:（0.1~0.2）。
12.如权利要求2所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，步骤（3）所用有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚，丙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯中的一种或几种。
13.如权利要求2所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，步骤（3）所用有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯中的一种或两种。
14.如权利要求2所述的一种依维莫司的制备方法，其特征在于，步骤（3）所用烷烃或环烷烃为正己烷、正庚烷或环己烷。
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