CN101616912A - 大环内酯系化合物的固体及其制造方法及其药物组合物 - Google Patents

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CN101616912A CN200880003310A CN200880003310A CN101616912A CN 101616912 A CN101616912 A CN 101616912A CN 200880003310 A CN200880003310 A CN 200880003310A CN 200880003310 A CN200880003310 A CN 200880003310A CN 101616912 A CN101616912 A CN 101616912A
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Abstract

本发明提供式(I)的化合物的固体，该固体作为药品制造用原药均质且具有高纯度、并且操作性良好，并提供该固体的制造方法及其药物组合物。发现了具有均化的规格且操作性良好的(8E，12E，14E)－7－{(4－环庚基哌嗪－1－基)羰基}氧基－3，6，16，21－四羟基－6，10，12，16，20－五甲基－18，19－环氧二十三碳－8，12，14－三烯－11－内酯的固体。

Description

大环内酯系化合物的固体及其制造方法及其药物组合物
技术领域
本发明涉及大环内酯系化合物的固体及其制造方法和它的药物组合物，特别是涉及作为药物有用的大环内酯系化合物的固体及其制造方法和它的药物组合物。
背景技术
对于下述式(I)所示的大环内酯系化合物(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯、该化合物的可药用盐、该化合物的水合物，有人报告了具有抑制VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor：血管内皮细胞生长因子)产生的作用，从而可以抑制癌中的血管新生，在体内(in vivo)实验中强烈抑制实体肿瘤细胞增殖，基于这些作用而作为实体肿瘤等的预防或治疗剂特别有用(例如，参考WO03/099813)。
WO03/099813记载了一系列12元环大环内酯系化合物及其水合物能够形成多晶型的一般事项，但记载了作为WO03/099813的实施例45的化合物的式(I)的化合物是作为油状物得到的，完全未公开其由晶体或无定形物形成的固体的性状。另外，对于该固体的制造方法及其药物组合物也没有任何公开。
另外，WO03/099813详细公开了式(I)的化合物的合成方法，但该合成方法的后处理复杂且各工序中必须通过柱色谱进行纯化，作为药品制造用原药的商业生产方法有操作繁琐的缺点。另外，由于得到的式(I)的化合物的性状是油状物，故而缺乏均质性且纯度也不是一定的，因此未必能够满足作为药品制造用的原药的品质。
进而，根据WO03/099813所述的制造方法，合成式(I)的化合物时必须使用二氯甲烷作为反应溶剂、柱纯化时的洗脱溶剂，但是该二氯甲烷由于对人体的影响，故而根据联合国危险品分类(UN Hazard Class)而被分类为6.1[有毒物质(Toxic substances)]，根据药物限制国际协调会议(ICH)品质指导原则Q3C[关于杂质的指导原则：残留溶剂]而被分类为2级[药品中的应限制残留量的溶剂]，此外在日本被设定了作为涉及大气污染、水质污染的环境基准的上限值，等等，目前状况是其处理本身就被视为问题。
发明内容
因此，本发明的课题是提供式(I)的化合物的固体，该固体作为药品制造用原药均质且具有高纯度、并且操作性良好，并提供该固体的制造方法及其药物组合物。
本发明者们进行了深入研究，结果发现，在(1)减少杂质、(2)作为原药加工的方面，式(I)的化合物的固体可以解决上述课题，从而完成了本发明。
本发明涉及下述1)～18)。
1)式(I)所示的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的固体，
2)根据1)所述的固体，所述固体是晶体；
3)根据1)所述的固体，所述固体是无定形物；
4)根据2)所述的固体，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)8.8°、15.8°和17.5°处有峰；
5)一种制造2)或4)所述的晶体的方法，将(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯溶解在选自第1醚系溶剂、芳香烃系溶剂、乙酸酯系溶剂和烷基腈系溶剂中的1种或2种溶剂中制成溶液，在该溶液中添加脂肪烃系溶剂而使晶体析出；
6)根据5)所述的制造方法，所述选自第1醚系溶剂、芳香烃系溶剂、乙酸酯系溶剂和烷基腈系溶剂中的1种或2种溶剂是乙酸酯系溶剂；
7)根据5)或6)所述的制造方法，所述乙酸酯系溶剂是乙酸乙酯；
8)根据5)～7)的任一项所述的制造方法，所述脂肪烃系溶剂是正庚烷；
9)根据5)～8)的任一项所述的制造方法，其特征在于，在搅拌下使晶体析出；
10)根据5)～9)的任一项所述的晶体的制造方法，在20～30℃使晶体析出；
11)根据5)～9)的任一项所述的制造方法，在35～60℃使晶体析出；
12)根据5)～9)的任一项所述的制造方法，在65～75℃使晶体析出；
13)根据5)所述的制造方法，上述式(I)所示的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，是如下那样制造的，即，使用第2醚系溶剂使式(VI)所示的化合物与式(VII)所示的化合物反应，得到式(IV)所示的化合物的醚溶液，然后使该溶液与1-环庚基哌嗪反应，得到式(III)所示的化合物的醚溶液，再用脱甲硅基试剂处理该溶液而将TES基脱保护，得到式(II)所示的醚溶液，然后将该溶液用酸处理而将EE基脱保护，
Figure A20088000331000091
上式中，EE表示1-乙氧基乙基，TES表示三乙基甲硅烷基，
Figure A20088000331000092
上式中，R表示硝基、氯原子或氢原子，
Figure A20088000331000093
上式中，EE、TES、R与上述定义表示相同意义，
Figure A20088000331000094
上式中，EE、TES与上述定义表示相同意义，
Figure A20088000331000101
上式中，EE与上述定义表示相同意义；
14)根据13)所述的制造方法，所述第2醚系溶剂是叔丁基甲基醚；
15)一种药物组合物，含有1)所述的固体；
16)根据15)所述的药物组合物，是抗癌剂；
17)1)所述的固体在制备癌治疗用药物组合物中的应用；
18)一种用于治疗癌症的方法，包括向患者给予1)所述的固体。
附图说明
图1显示实施例7所得的式(I)的化合物的晶体的粉末X射线衍射图案。
图2显示实施例10所得的式(I)的化合物的粉末状无定形物的粉末X射线衍射图案。
图3显示实施例8所得的式(I)的化合物的晶体的粉末X射线衍射图案。
图4显示实施例9所得的式(I)的化合物的晶体的粉末X射线衍射图案。
图5显示实施例11所得的式(I)的化合物的块状无定形物的粉末X射线衍射图案。
图6显示实施例12所得的式(I)的化合物的晶体的粉末X射线衍射图案。
图7显示实施例13所得的式(I)的化合物的晶体的粉末X射线衍射图案。
具体实施方式
根据本发明，本发明的式(I)的化合物的固体具有抑制VEGF(VascularEndothelial Growth Factor：血管内皮细胞生长因子)产生的作用，从而可以抑制癌中的血管新生，因而作为实体肿瘤等的预防或治疗剂特别有用。
以下，说明本发明的实施方式。
所谓本发明的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的固体，是作为以12元大环内酯环为部分结构的大环内酯系化合物的下述式(I)所示的化合物的晶体或无定形物。
Figure A20088000331000111
式(I)所示的化合物的固体既可以是无溶剂物也可以是溶剂合物。这里，所谓式(I)的化合物的溶剂合物，意味着溶剂分子与式(I)的化合物的无溶剂物进行溶剂化而成的化合物，对溶剂化的溶剂分子的个数不特别限制。
另外，在本说明书中，从方便出发，式(I)所示的化合物是用平面化学式记载的，但可以包括由化学式导出的一定异构体。即，本发明可以包括该化合物的结构上存在的所有几何异构体、基于手性碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体以及异构体混合物。作为特别优选的异构体，是下述式(I-a)所示的(3R，6R，7S，8E，10S，11S，12E，14E，16R，18R，19R，20R，21S)-7-[(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯。
Figure A20088000331000121
本说明书中使用的粉末X射线衍射，是在判别晶体/非晶体、鉴定晶型中使用的仪器分析方法，通常使用Cu-Kα线来测定衍射峰，但各衍射峰的相对强度可以根据测定条件、测定样品的粒径、测定样品的晶体生长方向不同而些许变化。因此，在鉴定晶体的同一性时，衍射峰的出现图案是重要的。在以下记载中，在粉末X射线衍射图中构成横轴的衍射角通常意味着在2θ±0.2°的范围内是一致的。
式(I)所示的化合物的晶体在衍射角8.8°、15.8°和17.5°具有衍射峰，优选在6.5°、7.1°、8.8°、15.8°和17.5°具有衍射峰，特别优选在6.5°、7.1°、8.8°、14.6°、15.8°、16.5°、17.5°和22.0°具有衍射峰。此外，所谓峰意味着相对强度较强的主峰，除例示的峰之外，本发明也包括存在具有中等程度的强度的峰的情况。
更优选式(I)所示的化合物的晶体，是可在与图1、3、4、6或7所示的粉末X射线衍射图相同的衍射角观察到衍射峰的晶体。
式(I)所示的化合物的无定形物包括粉末状无定形物和块状无定形物，优选是粉末状无定形物。
此外，本说明书中所谓醚溶液，意味着使用醚系溶剂进行处理之后的溶液。
接下来，详细说明本发明的式(I)的化合物的固体的制造方法。
式(I)的化合物的固体可以如以下所说明的那样，在经过第1工序～第6工序之后，经过形成晶体的工序或形成无定形物的工序来制造。
Figure A20088000331000131
本制造方法的第1工序，是在酸存在下，使式(IX)[式中，TES表示三乙基甲硅烷基]的化合物与乙基乙烯基醚作用，从而用1-乙氧基乙基(EE)保护6位羟基，来制造式(VIII)的化合物的工序。对本工序所使用的溶剂不特别限制，优选某种程度地溶解原料物质、且不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可列举，例如四氢呋喃、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，例如己烷、苯、甲苯等烃系溶剂，例如丙酮、甲乙酮等酮系溶剂，例如乙腈等腈系溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等酰胺系溶剂，二甲基亚砜等亚砜系溶剂，或它们的混合溶剂等，其中优选四氢呋喃、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，例如己烷、苯、甲苯等烃系溶剂，它们的混合溶剂。
对本工序所使用的酸不特别限制，可列举例如，对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等有机酸，优选使用对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸、樟脑磺酸。
对本工序所使用的乙基乙烯基醚，可以相对于式(IX)的化合物使用当量～过量，但如果考虑顺利地进行反应，则优选为10～100当量，尤其优选为20～50当量。
可以使用相对于式(IX)的化合物为催化剂量～当量的酸，优选为0.005～0.50当量，尤其优选为0.005～0.20当量。
反应时间为1～24小时，优选为2～10小时。对反应温度不特别限制，即使在室温附近(24.0～26.0℃)也可进行反应。
本制造方法的第2工序是将式(VIII)的化合物的7位乙酰基脱保护，从而制造式(VI)的化合物的工序。可以按照文献记载的方法[参考ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成保护基团)，T.W.Greene著，JohnWiley & Sons社，1981年]或依据该方法的方法，例如通过使用酸或碱进行水解、使用氢化金属络合物等进行化学还原来除去乙酰基。作为碱，优选为例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属氢氧化物，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等碱金属碳酸盐，胍，硝酸胍，特别优选为胍与硝酸胍的混合盐。可以使用相对于式(VIII)的化合物为1.0～2.0当量的胍与硝酸胍的混合盐，优选为1.0～1.2当量。对本工序中使用的溶剂不特别限制，优选某种程度地溶解原料物质、且不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可列举，例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂，例如四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，例如乙腈等腈系溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮、六甲基磷酰胺等酰胺系溶剂，二甲基亚砜等亚砜系溶剂，或它们的混合溶剂等。其中，优选甲醇、乙醇等醇系溶剂。对反应温度不特别限制，优选温度为0～60℃，更优选为10～30℃，进而优选为24.0～25.0℃。反应时间可以进行1～24小时，优选为3～10小时。
本制造方法的第3工序，是在碱存在下，使式(VI)的化合物，与作为式(VII)的化合物的对硝基苯基氯甲酸酯、对氯苯基氯甲酸酯或苯基氯甲酸酯反应，从而制造式(IV)的化合物的工序。作为本工序中使用的碱，可列举吡啶、4-二甲基氨基吡啶、卢剔啶、可力丁、咪唑、甲基咪唑等芳香族系碱，三乙胺、二异丙基乙胺等烷基叔胺，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。其中优选三乙胺、4-二甲基氨基吡啶。本工序中使用的溶剂优选为惰性溶剂，可以使用例如，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲醚、乙醚、异丙醚、丁醚、二环戊基醚等醚系溶剂，苯、甲苯等芳香烃系溶剂，庚烷、己烷等脂肪烃系溶剂，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等乙酸酯系溶剂，以及N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺系溶剂，二甲基亚砜等亚砜系溶剂。其中优选叔丁基甲基醚、乙酸乙酯。
反应温度通常根据起始原料、溶剂、其它在反应中使用的试剂不同而不同，优选为10～50℃，更优选为24～28℃。
反应时间通常根据起始原料、溶剂、其它在反应中使用的试剂、反应温度不同而不同，优选在加入试剂之后，在上述反应温度下将反应液搅拌1～24小时，更优选搅拌4～10小时。
可以相对于化合物(VI)使用1.0～4.0倍摩尔当量的化合物(VII)，优选使用2.0～3.0倍摩尔当量。
可以相对于化合物(VI)使用1.0～2.0倍摩尔当量的4-二甲基氨基吡啶，优选使用1.1～1.3倍摩尔当量。可以相对于化合物(VI)使用1.0～10.0倍摩尔当量的三乙胺，优选使用4.0～6.0倍摩尔当量。
本发明的第4工序是使式(IV)的化合物与1-环庚基哌嗪反应，从而制造式(III)的化合物的工序。对本工序中使用的溶剂不特别限制，可列举，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂，例如四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲醚、丁醚、二环戊基醚等醚系溶剂，例如己烷、庚烷、己烷等脂肪烃系溶剂，例如苯、甲苯等芳香烃系溶剂，例如丙酮、甲乙酮等酮系溶剂，例如乙腈等腈系溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等酰胺系溶剂，二甲基亚砜等亚砜系溶剂，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等乙酸酯系溶剂。其中优选醚系溶剂、乙酸酯系溶剂，特别优选例如二甘醇二甲醚、二乙氧基乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或它们的混合溶剂，更优选为叔丁基甲基醚、乙酸乙酯。
作为本工序中使用的碱，可列举上述一般有机碱和无机碱。可列举例如，甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等碱金属醇盐，氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物，吡啶、4-二甲基氨基吡啶、卢剔啶、可力丁、咪唑、甲基咪唑等芳香族系，三乙胺、二异丙基乙胺等烷基叔胺，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等碱金属碳酸化物。其中，优选叔丁醇钾等碱金属醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺。
可以使用相对于化合物(IV)为1.0～3.0倍摩尔当量的1-环庚基哌嗪，优选使用1.2～2.0当量。
反应温度通常根据起始原料、溶剂、其它在反应中使用的试剂不同而不同，优选为10～50℃，更优选为24～28℃。
反应时间通常根据起始原料、溶剂、其它在反应中使用的试剂、反应温度不同而不同，优选在加入试剂之后，在上述反应温度下将反应液搅拌1～40小时，更优选搅拌10～30小时。
本发明的第5工序是将式(III)的化合物的3位、16位和21位的三乙基甲硅烷基脱保护，从而制成式(II)的化合物的工序。对本工序中使用的溶剂不特别限制，优选不容易与原料物质反应的惰性溶剂，可列举，例如四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙醚、异丙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、丁醚、二环戊基醚等醚系溶剂，例如己烷、庚烷等脂肪烃系溶剂，苯、甲苯等芳香烃系溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等乙酸酯系溶剂，例如丙酮、甲乙酮等酮系溶剂，例如乙腈等腈系溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺系溶剂，二甲基亚砜等亚砜系溶剂或它们的混合溶剂等。其中优选甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯等，特别优选是乙酸乙酯。
作为本工序中使用的脱甲硅基试剂，可列举四丁基氟化铵、氟化氢。脱甲硅基试剂相对于式(III)的化合物优选为2.0～10.0当量，尤其优选为3.0～8.0当量。
反应时间为1～48小时，优选为15～30小时。反应温度为0～50℃的温度，优选为21.0～26.0℃。
本制造方法的第6工序是通过将式(II)的化合物的6位羟基的保护基脱保护，从而制造式(I)的化合物的工序。例如可以通过使用酸或碱进行溶剂分解来除去羟基的保护基。其中，优选使用例如硫酸、盐酸、磷酸等无机酸，例如对甲苯磺酸吡啶鎓、甲磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸等有机磺酸，例如三氟乙酸、甲酸等有机羧酸来进行，特别是最优选使用对甲苯磺酸吡啶鎓来进行。可以使用相对于式(II)的化合物为等量～过量的酸，如果考虑顺利地进行反应、纯化处理等，则优选为1.0～6.0当量，更优选为2.0～4.0当量。反应时间为1～24小时，优选为2～6小时。反应温度为0～50℃，优选为21.0～27.0℃。
此外，本制造方法的第3工序～第6工序未利用柱色谱进行纯化，可以作为一系列的操作来进行工序，从而可以有效地制造式(I)的化合物。
这种情况下，作为工序内使用的碱，可列举吡啶、4-二甲基氨基吡啶、卢剔啶、可力丁、咪唑、甲基咪唑等芳香族系碱，三乙胺、二异丙基乙胺等烷基叔胺，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，特别优选三乙胺、4-二甲基氨基吡啶。另外，作为工序内使用的溶剂，优选惰性溶剂，可列举例如，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲醚、乙醚、异丙醚、丁醚、二环戊基醚等醚系溶剂(称为第2醚系溶剂)，苯、甲苯等芳香烃系溶剂，庚烷、己烷等脂肪烃系溶剂，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等乙酸酯系溶剂，以及N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺系溶剂，二甲基亚砜等亚砜系溶剂等，特别优选叔丁基甲基醚、乙酸乙酯。
本制造方法的形成晶体的工序，是将上述第6工序所得的式(I)的化合物进行柱纯化，然后溶解在溶剂中，由溶液来制造式(I)的化合物的晶体的工序。这时，可以在室温下使之溶解在可溶性溶剂中，在溶解之后添加贫溶剂而使晶体析出，或者可以加热而使之溶解在可溶性溶剂中，在溶解之后在加热的状态下或缓慢冷却至室温，根据需要添加贫溶剂而使晶体析出。此外，可以使用通过WO03/099813的实施例45所记载的方法得到的式(I)的化合物代替第6工序所得的式(I)的化合物。另外，优选在添加贫溶剂之后继续搅拌。
作为可溶性溶剂，有乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等乙酸酯系溶剂，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲醚、乙醚、异丙醚、丁醚、二环戊基醚等醚系溶剂(以下，称为第1醚系溶剂)，甲苯等芳香烃系溶剂，乙腈等烷基腈系溶剂，优选是乙酸乙酯。
作为贫溶剂，有正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷等脂肪烃系溶剂，优选是正庚烷。
在一种方式中，对溶剂量不特别限制，相对于化合物(I)的粗产物，优选可溶性溶剂为5～20倍，贫溶剂为10～40倍，更优选可溶性溶剂为10～16倍，贫溶剂为20～30倍。溶解温度为20～80℃，优选为40～50℃。另外，晶析温度为15～40℃，优选为室温附近的20～30℃。
在另外的方式中，对溶剂量不特别限制，相对于化合物(I)的粗产物，优选可溶性溶剂为10～25倍，贫溶剂为45～90倍，更优选可溶性溶剂为15～21倍，贫溶剂为65～75倍。溶解温度优选为20～80℃，更优选为35～45℃。另外，晶析温度优选为20～80℃，更优选为65～75℃。
在其它另外的方式中，对溶剂量不特别限制，相对于化合物(I)的粗产物，优选可溶性溶剂为5～20倍，贫溶剂为25～55倍，更优选可溶性溶剂为10～16倍，贫溶剂为35～45倍。溶解温度优选为20～80℃，更优选为35～45℃。另外，晶析温度优选为20～80℃，更优选为35～60℃。
此外，还可以通过将上述可溶性溶剂与贫溶剂混合并加热溶解化合物(I)，然后缓慢冷却来制造式(I)的化合物的晶体。
本制造方法的形成无定形物的工序，是使上述形成晶体的工序所得的晶体(优选为后述实施例7～9、12或13所得的式(I)的化合物的白色晶体)溶解在水或叔丁醇等醇、二甲基亚砜等适当的有机溶剂中，然后通过冻干来制造粉末状的无定形物的工序。
优选的冷冻温度为-40℃，作为优选的干燥温度和压力条件，是在-20℃、10Pa以下的条件下维持约2小时，然后在使温度缓慢变至室温的同时保持10Pa以下，在约14小时之后填充氮气。
或者，本制造方法的形成无定形物的工序中，作为其它无定形物，还可包括制造块状无定形物的工序。
这种情况下，是使上述形成晶体的工序所得的晶体(优选为后述实施例7所得的式(I)的化合物的白色晶体)溶解在乙酸乙酯中，然后使用旋转蒸发器除去溶剂，从而制造无色透明的块状无定形物的工序。
(粉末X射线衍射)
接下来，测定式(I)的化合物的固体的粉末X射线衍射。
(1)测定方法
对于作为式(I)的化合物的固体的、实施例7所制造的白色晶体、和实施例10所制造的粉末状无定形物，将样品用玛瑙研钵粉碎，使用粉末X射线衍射装置在以下条件下进行测定。
(2)测定条件
测定方法：透过法
装置：Bruker AXS社制造Discover D8with GADDS
检测器：2维PSPC
X射线源：Cu 40mA/40kV
取样宽度：0.01°
操作范围：5～40°
(3)结果
白色晶体的粉末X射线衍射图案在图1和表1中显示。粉末状无定形物的粉末X射线衍射图案在图2中显示。另外，将通过其它方法得到的白色晶体的X射线衍射图案示于图3、4、6和7以及表5～8中。
晶体的粉末X射线衍射图案中的代表性衍射角如表1、7和8所示，为8.8°、15.8°和17.5°，优选为6.5°、7.1°、8.8°、15.8°和17.5°，特别优选为6.5°、7.1°、8.8°、14.6°、15.8°、16.5°、17.5°和22.0°。另一方面，粉末无定形物的粉末X射线衍射图案如图2所示，未观测到衍射峰。
表1
  白色晶体主峰的2θ/θ值(°)
  6.67.18.814.615.816.617.618.620.320.921.522.1
接下来，为了显示式(I)所示的化合物的固体的有用性，通过HPLC来进行杂质量的测定试验。
(1)测定方法
对式(I)的化合物，分别将实施例7所制造的淡黄色无定形物和白色晶体各称取约20mg，加入乙腈/水(v/v＝7∶3)溶解，调制成浓度约为1mg/mL，在下述测定条件下进行HPLC分析。
(2)测定条件
使用下述表2所示的柱和流动相，改变流动层A液与B液的比例使得其满足下述表3所示的梯度条件，同时送液60分钟。
表2
  柱   X-Te rra  RP18(4.6mm I.D.150mm)
  流动层   乙腈/水/四硼酸钠混合液(A液；v∶v∶w＝100∶900∶2)(B液；v∶v∶w＝900∶100∶0)
  检测   UV 241nm
  流速   1.0m L/min
  注入量   5μL
  柱温度   40℃
表3
  送液时间(分钟)   B液相对于A液的浓度(％)
  0   38
  20   38
  40   100
  50   100
  50.01   38
  60   38
(3)结果
基于得到的色谱，对于式(I)的化合物，将实施例7所制造的淡黄色无定形物和白色晶体的总杂质量(％)按照下述式(式1)和(式2)计算出来，将其结果示于表4。此外，式1、2中，采用杂质峰时，0.05％以下的峰作为不计算的峰来处理。
各杂质量(％)＝各杂质的峰面积÷(杂质的峰面积的总和+本品的峰面积)×100......(式1)
总杂质量(％)＝各杂质量的总和......(式2)
表4
  被检测化合物   总杂质量(％)
  淡黄色无定形物   9.0
  白色晶体   2.9
由以上结果可明确，式(I)的化合物的白色晶体比淡黄色无定形物杂质少、纯度良好。
(溶解性比较)
接下来，对于式(I)的化合物的固体，测定在室温下在pH5.0的乙酸缓冲液中溶解约1mg/mL所需的时间。
(1)测定方法
在室温下，在实施例7所制造的白色晶体10mg、实施例10所制造的粉末状无定形物10mg、或实施例11所制造的块状无定形物5mg中，分别添加25mM乙酸钾缓冲液(pH5.0)使得其浓度为5mg/mL，测定约以100rpm振动时完全溶解所需的时间。
(2)结果
为了溶解所需的时间如下。
晶体：约32秒
粉末无定形物：约10秒
块状无定形物：约215秒
因此可知，式(I)的化合物的白色晶体和粉末状无定形物显示高于块状无定形物的溶解性。
本发明的式(I)的化合物的固体，通过抑制基因表达，从而特别对抑制VEGF产生的作用有效的疾病和抑制血管新生的作用有效的疾病，作为预防、治疗剂是有效的。
在本说明书中，所谓“预防、治疗”意味着预防或治疗或者这两方面。本发明的式(I)的化合物的固体，更具体地说，作为抗癌剂，特别是作为对实体肿瘤的抗癌剂、癌转移抑制剂是有效的。作为实体肿瘤，可列举例如，胰腺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、头颈部癌、食道癌、皮肤癌、肝癌、子宫癌、宫颈癌、膀胱癌、甲状腺癌、睾丸癌、绒毛膜癌、骨肉瘤、软组织肉瘤和卵巢癌，特别优选结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、卵巢癌等癌。另外，作为对白血病的抗癌剂也是有效的。进而作为血管瘤治疗剂也是有效的。另外，基于抑制VEGF产生的作用，作为糖尿病性视网膜病变治疗剂、风湿性关节炎治疗剂、血管瘤治疗剂是有效的。除此之外，作为对变形性关节炎、牛皮癣、由延迟性过敏反应形成的炎症性疾病、动脉粥样硬化的治疗剂也是有效的。
在调制本发明的式(I)的化合物的固体作为注射剂的情况下，在主药中根据需要添加pH调整剂、缓冲剂、稳定剂、增容剂等，按照常规方法制成皮下、肌肉内、关节内、静脉内用注射剂。
在将该化合物作为各种疾病治疗、预防剂给药的情况下，既可以作为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂等口服给药，又可以作为喷雾剂、栓剂、注射剂、外用剂、点滴剂非口服地给药。给药量根据症状的程度、年龄、疾病的种类等不同而明显不同，通常成人每天约给药1mg～100mg，分成1～几次给药。
制剂化时使用通常的制剂载体，按照常规方法制造。即，在调制口服用固体制剂的情况下，在主药中加入赋形剂，以及根据需要的粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等，然后利用常规方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。不言而喻，这些片剂、颗粒剂上可以根据需要适当涂布糖衣、明胶膜及其它。
实施例
以下列举实施例更具体地说明本发明，当然本发明不仅限于这些实施例。
省略符号
EE：1-乙氧基乙基
TES：三乙基甲硅烷基
实施例1
(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的制造
Figure A20088000331000241
在氮气气氛下，将外温保温在25℃，在(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯17.0g(19.0毫摩尔)的甲苯溶液中加入四氢呋喃(170mL)、乙基乙烯基醚73mL(759毫摩尔)、对甲苯磺酸吡啶鎓48mg(0.19毫摩尔)，将内温维持在24.5～26.7℃，同时搅拌5小时。在该反应液中加入三乙胺2.1mL(15.2毫摩尔)搅拌5分钟，然后加入叔丁基甲基醚(170mL)、4％碳酸氢钠水溶液(170mL)。分取有机层，然后用4％食盐水(170mL)洗涤，使用硫酸镁(17.0g)来干燥。在干燥之后，过滤除去硫酸镁，用叔丁基甲基醚(51mL)洗涤，然后将滤液在40℃、减压条件下浓缩，从而得到标题化合物的粗产物22.9g(黄色油状物)。
实施例2
(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-7-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的制造
Figure A20088000331000251
在氮气气氛下，将外温保温在25℃，在(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯18.4g的甲醇溶液(79mL)中加入0.2M胍/硝酸胍的甲醇溶液104mL(20.8毫摩尔)，将内温维持在24.9～24.5℃，同时搅拌6小时。将该反应液进行冰冷却并加入叔丁基甲基醚(276mL)，然后加入10％氯化铵水溶液(184mL)。接着，分取有机层，然后依次用水(184mL)、4％食盐水(184mL)洗涤，然后使用硫酸镁(18.4g)来干燥。在干燥之后，过滤除去硫酸镁，用叔丁基甲基醚(55mL)洗涤，然后将滤液在40℃、减压条件下浓缩，从而得到标题化合物的粗产物19.7g(含有率73.4％、含量14.5g，黄色油状物)。
实施例3
(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的制造
Figure A20088000331000261
在氮气气氛，外温25℃的条件下，在(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-7-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯14.5g(15.6毫摩尔)的叔丁基甲基醚(217mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶2.29g(18.8毫摩尔)、三乙胺10.9mL(78.2毫摩尔)、对硝基苯基氯甲酸酯8.13g(39.1毫摩尔)，然后在维持外温25℃的状态下搅拌7小时30分钟。在该反应液中加入水(145mL)分取有机层，从而得到标题化合物的叔丁基甲基醚溶液。
实施例4
(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的制造
Figure A20088000331000262
在氮气气氛，外温25℃的条件下，在实施例3所得的(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的叔丁基甲基醚溶液中经过2分钟滴加1-环庚基哌嗪4.28g(23.5毫摩尔)的叔丁基甲基醚溶液(29mL)。然后，将反应液在维持外温25℃的状态下搅拌17小时。在该反应液中加入10％氯化铵水溶液(145mL)并分取有机层，然后依次用4％碳酸氢钠水溶液(145mL)、水(145mL)洗涤，从而得到标题化合物的叔丁基甲基醚溶液。
实施例5
(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的制造
Figure A20088000331000271
在氮气气氛，外温25℃的条件下，在实施例4所得的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基甲硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的叔丁基甲基醚溶液中加入四氢呋喃(145mL)，然后经过3分钟滴加1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液93.8mL(93.8毫摩尔)。接着，将反应液在维持室温25℃的状态下搅拌22小时。在该反应液中加入水(145mL)并分取有机层，然后进一步用水(145mL)洗涤，从而得到标题化合物的叔丁基甲基醚/四氢呋喃溶液。
实施例6
(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的制造
Figure A20088000331000281
在外温25℃下，在实施例5所得的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的叔丁基甲基醚/四氢呋喃溶液中加入四氢呋喃(145mL)、叔丁醇(62.1mL)，然后加入对甲苯磺酸吡啶鎓11.8g(46.9毫摩尔)并搅拌3小时。在该反应液中加入叔丁基甲基醚(104mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(104mL)并分取有机层，用4％食盐水(104mL)洗涤，然后在减压条件下浓缩，从而得到标题化合物的粗产物50.6g(含有率20.2％，含量10.2g，黄色油状物)。
实施例7
(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的固体的制造
由实施例6所得的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的粗产物47.8g中进一步蒸馏除去溶剂，将得到的34.7g(含量9.6g)化合物溶解在乙酸乙酯(40mL)中并过滤，然后加入庚烷(8mL)，并使用硅胶柱色谱(洗脱溶剂依次为：1)乙酸乙酯∶庚烷＝50∶50、2)乙酸乙酯∶庚烷＝80∶20、3)乙酸乙酯、4)甲醇∶乙酸乙酯＝3∶97)来纯化。收集纯化级分在减压条件下浓缩，从而得到标题化合物13.5g(含量9.02g，淡黄色无定形物)。
使用45℃的水浴和超声波清洗器，将上述淡黄色无定形物13.5g(含量9.02g)溶解在乙酸乙酯(99mL)中并过滤(使用玻璃棉滤纸，用乙酸乙酯18mL洗入)，然后在室温下经过6分钟滴加正庚烷(117mL)。30分钟之后，进一步经过30分钟滴加正庚烷(117mL)，接着在23℃下、以98rpm搅拌19小时30分钟。然后使用搅拌机(HEIDON社制造，BL600)，使转数为183rpm来搅拌35分钟，然后用小铲破坏块状析出物，进而搅拌22小时30分钟。在隔离器内过滤晶体，然后用正庚烷∶乙酸乙酯(2∶1，65mL)洗涤，将得到的晶体在室温23℃、减压的条件下干燥23小时，从而得到标题化合物8.44g(含有率97.6％，含量8.24g，白色晶体)。对于得到的白色晶体，图1显示粉末X射线衍射图。X射线衍射是在上述条件下测定的。
此外，得到的化合物的1H-NMR(400MHz，CD3OD)与WO03/099813记载的实施例45所示的值一致。
实施例8
(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的晶体的制造(其它方法1)
将实施例7得到的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的淡黄色无定形物约100mg完全溶解在1mL乙酸乙酯中，向其中添加3mL正庚烷。在确认溶液中出现白色固体之后，将该溶液置于约80℃的电热板上，使白色固体完全溶解。将溶液再次在室温下放置冷却，将得到的悬浊液使用滤纸过滤，从而得到白色晶体。对于得到的白色晶体，图3显示粉末X射线衍射图，同时表5显示代表性峰值，在与图1所示的粉末X射线衍射图相同的衍射角观察到衍射峰。X射线衍射是与实施例7同样地测定的。
表5
  白色晶体主峰的2θ/θ值(°)
  6.57.18.814.615.816.617.518.520.220.921.322.0
实施例9
(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的晶体的制造(其它方法2)
使实施例7所得的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的淡黄色无定形物200mg完全溶解在水和叔丁醇的混合溶剂20mL(水∶叔丁醇＝1∶1(v/v))中，在5mL的玻璃制小瓶中各填充1mL。使用冻干机在-40℃下使小瓶冻结，然后在搁板温度-20℃、压力10Pa以下的条件下维持约2小时，然后使搁板温度缓慢变至室温，同时维持压力10Pa以下。在约14小时之后填充氮气，从而得到装有白色粉末的玻璃小瓶。在1支该小瓶中添加0.1mL乙腈而将内部的白色粉末完全溶解，然后在约5℃的冰箱中保存约17小时。将该小瓶中生成的固体取出并在室温下放置，从而得到白色晶体。对于得到的白色晶体，图4显示粉末X射线衍射图，同时表6显示代表性峰值，在与图1所示的粉末X射线衍射图相同的衍射角观察到衍射峰。此外，X射线衍射是使用粉末X射线衍射装置在以下条件下测定的。
(测定方法)
测定方法：反射法
装置：リガク社制造MiniFlex
检测器：1维闪烁计数器
X射线源：Cu 15mA/30kV
取样宽度(sampling range)：0.01°
操作范围：5～40°
表6
  白色晶体主峰的2θ/θ值(°)
  6.57.08.714.415.616.617.418.822.0
实施例10
通过冻干来制造(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的无定形物
使实施例7所得的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的白色晶体约148mg完全溶解在水和叔丁醇的混合溶剂36mL(水∶叔丁醇＝1∶1(v/v))中，在5mL的玻璃制小瓶中各填充2mL。使用冻干机在-40℃下使小瓶冷冻，然后在-20℃、压力10Pa以下的条件下维持约2小时，然后使温度缓慢变至室温，同时维持压力10Pa以下。在约14小时之后填充氮气，从而得到白色粉末状无定形物。对于得到的粉末状无定形物，图2显示粉末X射线衍射图。X射线衍射是与实施例7同样地测定的。
实施例11
通过蒸发来制造(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的无定形物
使实施例7所得的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的白色晶体约66mg完全溶解在12mL乙酸乙酯中，然后在玻璃制锥形管(spitz tubes)中各分装1mL。使用旋转蒸发器将它们除去溶剂，从而得到无色透明的块状无定形物。对于得到的块状无定形物，图5显示粉末X射线衍射图。X射线衍射是与实施例7同样地测定的。
实施例12
(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的晶体的制造(其它方法3，70℃)
在实施例7所得的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的无定形物5.2g(含量2.75g)中加入27.5mL乙酸乙酯，加温至40℃使之完全溶解，然后在室温下进行过滤(使用PTFE滤纸，用22.5mL乙酸乙酯洗涤)。将该滤液加温至40℃，添加50mL正庚烷，进而加温至70℃，在维持温度的状态下向其中添加85.1mL正庚烷。在该溶液中加入晶种，在70℃搅拌2小时，然后在维持温度的状态下经过2.1小时添加64.9mL正庚烷，接着在70℃搅拌1小时。使用滤纸将该得到的悬浊液进行过滤，然后用正庚烷∶乙酸乙酯(3∶1，27.5mL)洗涤，将得到的晶体在室温、减压的条件下干燥16.5小时，从而得到白色晶体2.44g。此外，晶种使用实施例7所得的晶体。对于得到的白色晶体，图6显示粉末X射线衍射图，同时表7显示代表性峰值。此外，X射线衍射是使用粉末X射线衍射装置在以下条件下测定的。
(测定方法)
测定方法：反射法
装置：Bruker AXS社制造Discover D8Advance
检测器：1维高速PSD
X射线源：Cu 40mA/35kV
取样宽度：0.014°
操作范围：5～40°
表7
  白色晶体主峰的2θ/θ值(°)
  6.57.28.714.415.716.317.520.821.9
实施例13
(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的晶体的制造(其它方法4，55℃→40℃)
在实施例7所得的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的无定形物1.90g(含量1.71g)中加入15mL乙酸乙酯，加温至40℃使之完全溶解，然后在室温下进行过滤(使用PTFE滤纸，用7mL乙酸乙酯洗涤)。将该滤液加温至40℃，添加22mL正庚烷，进而加温至55℃，在维持温度的状态下向其中添加11mL正庚烷。在该溶液中添加晶种，并搅拌1.5小时，接着在维持温度的状态下经过约1小时添加33mL正庚烷，然后缓慢放置冷却至40℃。将该得到的悬浊液使用滤纸过滤晶体，然后用正庚烷∶乙酸乙酯(3∶1，14mL)洗涤，将得到的晶体在室温、减压的条件下干燥18小时，从而得到白色晶体1.40g。此外，晶种使用实施例7所得的晶体。对于得到的白色晶体，图7显示粉末X射线衍射图，同时表8显示代表性峰值。此外，X射线衍射是与实施例12同样地测定的。
表8
  白色晶体主峰的2θ/θ值(°)
  6.67.28.814.615.816.417.618.720.922.1
根据本发明，因为式(I)的化合物的固体作为药品制造用原药均质且具有高纯度，并且操作性极为良好，所以可以工业制造以式(I)的化合物为有效成分的药物。

Claims (18)

1.式(I)所示的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯的固体，
Figure A2008800033100002C1
2.根据权利要求1所述的固体，所述固体是晶体。
3.根据权利要求1所述的固体，所述固体是无定形物。
4.根据权利要求2所述的固体，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)8.8°、15.8°和17.5°处有峰。
5.一种权利要求2或4所述的晶体的制造方法，将(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯溶解在选自第1醚系溶剂、芳香烃系溶剂、乙酸酯系溶剂和烷基腈系溶剂中的1种或2种溶剂中制成溶液，在该溶液中添加脂肪烃系溶剂而使晶体析出。
6.根据权利要求5所述的制造方法，所述选自第1醚系溶剂、芳香烃系溶剂、乙酸酯系溶剂和烷基腈系溶剂中的1种或2种溶剂是乙酸酯系溶剂。
7.根据权利要求5或6所述的制造方法，所述乙酸酯系溶剂是乙酸乙酯。
8.根据权利要求5～7的任一项所述的制造方法，所述脂肪烃系溶剂是正庚烷。
9.根据权利要求5～8的任一项所述的制造方法，在搅拌下使晶体析出。
10.根据权利要求5～9的任一项所述的晶体的制造方法，在20～30℃使晶体析出。
11.根据权利要求5～9的任一项所述的晶体的制造方法，在35～60℃使晶体析出。
12.根据权利要求5～9的任一项所述的晶体的制造方法，在65～75℃使晶体析出。
13.根据权利要求5所述的制造方法，上述式(I)所示的(8E，12E，14E)-7-{(4-环庚基哌嗪-1-基)羰基}氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳-8，12，14-三烯-11-内酯，是如下那样制造的，即，使用第2醚系溶剂使式(VI)所示的化合物与式(VII)所示的化合物反应，得到式(IV)所示的化合物的醚溶液，然后使该溶液与1-环庚基哌嗪反应，得到式(III)所示的化合物的醚溶液，再用脱甲硅基试剂处理该溶液，将TES基脱保护，得到式(II)所示的醚溶液，然后将该溶液用酸处理，将EE基脱保护，
Figure A2008800033100003C1
式中，EE表示1-乙氧基乙基，TES表示三乙基甲硅烷基，
Figure A2008800033100003C2
式中，R表示硝基、氯原子或氢原子，
Figure A2008800033100004C1
式中，EE、TES、R与上述定义表示相同意义，
Figure A2008800033100004C2
式中，EE、TES与上述定义表示相同意义，
Figure A2008800033100004C3
式中，EE与上述定义表示相同意义。
14.根据权利要求13所述的制造方法，所述第2醚系溶剂是叔丁基甲基醚。
15.一种药物组合物，含有权利要求1所述的固体。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，是抗癌剂。
17.权利要求1所述的固体在制备癌症治疗用药物组合物中的应用。
18.一种用于治疗癌症的方法，包括给予权利要求1所述的固体。
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