CN1046516C - 化合物dx－52－1的稳定方法和其冻干组合物 - Google Patents

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Abstract

一种保存稳定的干燥组合物，由式(Ⅰ)
的DX-52-1衍生物和至少一种糖形成。该组合物可通过冻干pH优选是7-12的组合物形成。

Description

化合物DX-52-1的稳定方法和其冻干组合物
技术领域
本发明涉及稳定DX-52-1及其衍生物的方法。
背景技术
如美国专利4650869所述，下式(Ⅰ-1)的DX-52-1及其衍生物已知具有抗肿瘤活性。(Ⅰ-1)
然而，DX-52-1及其衍生物(以下统称为“DX-52-1衍生物”)在水溶液中容易分解。例如，当在PH7或更高的碱性条件下，DX-52-1在水溶液中相对稳定，但DX-52-1不具备充分的长期保存性和稳定性。因此有必要开发一种可长期保存的稳定的DX-52-1制剂。
本发明的公开
本发明的目的是克服现有技术中的这些不足。
本发明一方面提供一种稳定式(Ⅰ)：
Figure C9519277700042
(Ⅰ)其中，R是氢或低级烷基，所示DX-52-1衍生物的方法，该方法包括，制备含有DX-52-1衍生物和至少一种糖的溶液，将所述溶液冻干，所述溶液的PH是7-12。
本发明还涉及含有式(Ⅰ)的DX-52-1衍生物和至少一种糖的干燥组合物。
本发明涉及一种使式(Ⅰ)DX-52-1衍生物的组合物保持长期稳定的方法。低级烷基优选是含1-6个碳原子的直链或支链烷基。最优选的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
式(Ⅰ)所示DX-52-1衍生物可按照美国专利4650869中公开的方法制备。该′869号专利给出了DX-52-1的冷冻干燥制剂，但它不含下文实施例1中的糖。
下表1列举了适于在本发明中使用的DX-52-1衍生物。
表1
下面详细描述本发明。
将式(Ⅰ)所示的DX-52-1衍生物和一种或多种糖溶于溶剂中，形成一种溶液。优选地，常用盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液将该混合溶液的PH调至7-12。在无菌条件下使所得溶液滤过滤膜，然后冻干，得到一种组合物。它包含1-500重份DX-52-1衍生物以及10-5000重份所说一种或多种糖。
具有代表性的糖的实例是乳糖、蔗糖、棉子糖、葡聚糖、甘露糖醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、纤维素二糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖和海藻糖。优选使用乳糖。使用的糖浓度是0.005-1,000mg/ml，优选1-500mg/ml。
溶解DX-52-1衍生物和一种或多种糖的溶剂没有特别限定。优选的溶剂可保持PH在7-12范围或者允许加入盐酸水溶液或氢氧化钠水溶液。除水以外，优选的溶剂实例包括缓冲溶液，如柠檬酸/磷酸氢二钠缓冲液，磷酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液。可按需要使用浓度是0.001-0.5M的这些缓冲溶液。
如果需要，依据制剂目的的不同，本发明的制剂还可含有可药用添加剂，如抗氧剂、抗菌剂、缓冲剂、麻醉剂、增溶剂、增溶辅助剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂、载体、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、芳香剂、矫味剂、包衣剂、悬浮剂、润滑剂、增塑剂和表面活性剂。适宜添加剂的实例是抗氧剂，如抗坏血酸、维生素E、丁基羟基甲苯和苄基羟基甲苯；抗菌剂，如对羟基苯甲酸盐和氯代丁醇；缓冲剂，如磷酸和柠檬酸；麻醉剂，如苄醇和利多卡因；载体，如结晶纤维素、羟丙基淀粉、淀粉和玉米淀粉；粘合剂，如Pluran、聚乙烯醇和羟丙基纤维素；崩解剂，如羧甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠A；及润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉和硬化油。
所期望的DX-52-1衍生物的溶解浓度是0.001-1,000mg/ml，优选是0.1-50mg/ml。该溶液的冻干可如下进行：在-50℃预先冷冻5小时，在-30℃和0.05毫巴下初步干燥35小时，而后在0℃和0.05毫巴下干燥15小时，再在25℃和0.05毫巴下进行二次干燥10小时。
然后用橡胶塞和铝帽密封如此冻干的DX-52-1衍生物制品，以供重新配制或注射。这样，本发明的冻干产品直接提供了一种含有生理糖的可注射溶液，与′869号专利第3栏第11-14行相对应。另外，可将该冻干制品掺入口服剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂和颗粒剂；及栓剂中。为制备口服或栓剂施用的药物组合物，任何有用的可药用载体均可使用。例如，口服施用的液体制剂，如悬浮液和糖浆的制备可使用水、糖(如蔗糖、山梨醇和果糖)、二元醇(如聚乙二醇和丙二醇)、油(如芝麻油、橄榄油和豆油)、防腐剂如对羟基苯甲酸盐、香味剂如草莓香精和薄荷等。粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的制备可使用赋形剂如乳糖、葡萄糖、蔗糖和甘露糖醇、崩解剂如淀粉和藻酸钠、润滑剂如硬脂酸镁和滑石粉、粘合剂如聚乙烯醇、羟丙基纤维素和明胶、表面活性剂如脂肪酸酯、增塑剂如甘油等。由于便于施用，片剂和胶囊剂是最常用的口服单位剂型。可使用固体药物载体来制备片剂和胶囊剂。
当含有DX-52-1衍生物的制剂被用作抗癌剂时，剂量依如患者年龄、体重和健康状况等因素而不同。当作为注射剂施用时，例如每日的推荐剂量是0.01-50mg/Kg体重，通常以单次剂量给予(只施用一次或连续施用)，如每周或每三周1-3次。
实施本发明的最佳方式
相对于对比实施例，用下列实施例说明本发明的某些实施方案。实施例1
在8000ml注射用蒸馏水中溶解1.0g DX-52-1,50.0g乳糖，0.3g一水合柠檬酸和34.8g十二水磷酸氢二钠。用0.1N盐酸和0.1N氢氧化钠将该溶液的PH调至8.0，然后往其中加入注射用蒸馏水使其至1000ml。将该溶液以5ml每份分配到10ml小玻璃瓶中并冻干。该溶液的冻干是如下进行的：在-50℃预先冷冻5小时，在-300℃和0.05毫巴下初步干燥35小时，而后在0℃和0.05毫巴下干燥15小时，再在25℃和0.05毫巴下进行二次干燥10小时。冻干完成后，在氮气流下，使压力回升至大气压，用橡胶塞和铝帽密封每个小瓶，制得DX-52-1的冻干制剂。实施例2
在800ml注射用蒸馏水中溶解1.0g DX-52-1,50.0g乳糖，0.3g一水合柠檬酸和34.8g十二水磷酸氢二钠。用0.1N盐酸和0.1N氢氧化钠将该溶液的PH调至9.0，然后往其中加入注射用蒸馏水使其至1000ml。将该溶液以5ml每份分配到10ml小玻璃瓶中并冻干。该溶液的冻干是如下进行的：在-50℃预先冷冻5小时，在-30℃和0.05毫巴下初步干燥35小时，而后在0℃和0.05毫巴下干燥15小时，再在25℃和0.05毫巴下进行二次干燥10小时。冻干完成后，在氮气流下，使压力回升至大气压，用橡胶塞和铝帽密封每个小瓶，制得DX-52-1的冻干制剂。对比实施例1
在800ml注射用蒸馏水中溶解1.0g DX-52-1,0.3g一水合柠檬酸和34.8g十二水磷酸氢二钠。用0.1N盐酸和0.1N氢氧化钠将该溶液的PH调至8.0，然后往其中加入注射用蒸馏水使其至1000ml。将该溶液以5ml每份分配到10ml小玻璃瓶中并冻干。该溶液的冻干是如下进行的：在-50℃预先冷冻5小时，在-30℃和0.05毫巴下初步干燥35小时，而后在0℃和0.05毫巴下干燥15小时，再在25℃和0.05毫巴下进行二次干燥10小时。冻干完成后，在氮气流下，使压力回升至大气压，用橡胶塞和铝帽密封每个小瓶，制得DX-52-1的冻干制剂。
如下所示评价在实施例1和2及对比实施例中制备的冻干制剂的保存稳定性。评价
使实施例1和2及对比实施例1中制得的各种冻干制剂在60℃的恒温箱保存4小时。通过高压液相色谱(HPLC)在下述条件下分析DX-25-1的残留量。HPLC的分析条件柱：INERTSIL ODS-2；4.6×250mm流动相：50mM磷酸盐缓冲液(PH=3.5)/乙氰=82/18 (体积比)流速：1.0ml/min检测波长：220nm下表2显示了得到的结果。
表2DX-52-1的保存稳定性(60℃×4周)
实施例号    DX-52-1的保留率(％)
实施例1         98.6
实施例2         99.0
对比实施例1     80.2
由表2清楚地看出，糖的加入显著提高DX-52-1冻干制剂的稳定性。
工业实用性
依据本发明，可提供一种稳定DX-52-1及其衍生物的方法。

Claims (7)

1．一种稳定式(Ⅰ)所示DX-52-1衍生物的方法
Figure C9519277700021
(Ⅰ)
其中，R是氢或低级烷基，该方法包括，制备含有DX-52-1衍生物和至少一种糖的溶液，并将所述溶液冻干，得到一种组合物，它包含1-500重份DX-52-1衍生物以及10-5000重份所说至少一种糖。
2．根据权利要求1的方法，其中所述溶液的PH是8-9。
3．根据权利要求1的方法，其中所述溶液中含有所述DX-52-1衍生物的浓度是0.1-50mg/ml。
4．根据权利要求3的方法，其中所述溶液含有所述糖的浓度是1-5,000mg/ml。
5．根据权利要求4的方法，其中所述的糖是乳糖。
6．一种根据权利要求1-5中任一项方法对下式所示DX-52-1衍生物稳定化后制得的组合物，(Ⅰ)
其中，R是氢或低级烷基，组合物是由以下步骤制得的：制备含有DX-52-1衍生物和至少一种糖的溶液，并将所述溶液冻干，它包含1-500重份DX-52-1衍生物和10-5000重份所说至少一种糖。
7．一种包含根据权利要求6的组合物的药物，它是通过将上述组合物与一种药理学上可接受的载体混合，并将它制成栓剂或口服剂型而得到的。
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