MXPA96005694A - Metodo para estabilizar derivados de duocarmicina - Google Patents

Abstract

Derivados de duocarmicina estabilizados representados por la fórmula (I):en la que R es alquilo inferior, alilo o bencilo y X es Cl o Br se preparan agregando por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un sacárido, un electrólito, un polímero soluble en agua, un alcohol polihidrico y un tensioactivo a una solución que contiene los derivados de duocarmicina. También se proporcionan preparaciones farmacéuticas liofilizadas que contienen los derivados de duocarmicina estabilizados.

Description

MÉTODO PARA ESTABILIZAR DERIVADOS DE DUOCARMICINA DESCRIPCIÓN La presente invención se relaciona con un método para la estabilización de derivados de duocarmicina y con preparaciones que contienen tales derivados estabilizados. Los derivados de duocarmicina tales como el Compuesto A representado por la fórmula mostrada en lo siguiente, se sabe que tiene actividad antitumoral (véase la Patente de los Estados Unidos No. 5,070,092). Además, el Compuesto A se sabe que es estabilizado en su forma de bromhidrato (véase la Patente Europea No. A 537575) .

Sin embargo, los derivados de duocarmicina que incluye el Compuesto A en su forma de bromhidrato se descompone fácilmente en una solución acuosa. De está forma, la inestabilidad de estos compuestos es un problema principal en medicamentos destinados para almacenamiento a largo plazo. Por consiguiente existe la necesidad de preparaciones farmacéuticas estables que contienen derivados de duocarmicina los cuales pueden ser almacenados durante un periodo prolongado de tiempo. La presente invención proporciona un método para estabilizar los derivados de duocarmicina representados por la fórmula general (I) : en la que R representa un grupo alquilo inferior, un grupo alilo o un grupo bencilo y X representa un átomo de cloro o un átomo de bromo, el cual método está caracterizado porque por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de un sacárido, un electrólito, un polímero soluble en agua, un alcohol polihídrico y un tensioactivo está presente en una solución que contiene los derivados de duocarmicina. De preferencia, en el método para la estabilización, una solución que contiene el derivado de duocarmicina representado por la fórmula (I) y sacárido se liofiliza. De mayor preferencia, una solución que contiene por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de un electrólito, un polímero soluble en agua, un alcohol polihídrico y un tensioactivo se liofiliza. La presente invención proporciona preparaciones farmacéuticas liofilizadas que contienen derivados de duocarmicina, los cuales han sido estabilizados por el método mencionado en lo anterior. En la definición de la fórmula (I) , el grupo alquilo inferior significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo y un grupo hexilo. Los derivados de duocarmicina representados por la fórmula (I) pueden ser producidos por el método descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 5,070,092. Los ejemplos específicos de derivados de duocarmicina para utilizarse en la presente invención se muestran en la Tabla I .

Tabla 1 * : Bromhidrato monohidratado De acuerdo con la presente invención, un derivado de duocarmicina representado por la fórmula (I) y por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de un sacárido, un electrólito, un polímero soluble en agua, un alcohol polihídrico y un tensioactivo se disuelven en una solución, de preferencia una solución acida, de mayor preferencia una solución acida que ha sido ajustada a un pH de 5 o menos. La solución resultante se filtra a través de un filtro de membrana bajo condiciones libres de gérmenes y se liofiliza. Como el sacárido pueden utilizarse la lactosa, sacarosa, rafinosa, dextrano, etc. se prefiere la lactosa. La concentración del sacárido en la solución es de 0.005 a 1000 mg/ml, de preferencia de 1 a 500 mg/ml. Cualquier electrólito el cual sea farmacéuticamente aceptable y el cual pueda aumentar la fuerza iónica de la solución puede emplearse. Por ejemplo, los ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido carbónico, ácido silícico, ácido fosfórico y ácido bórico; ácidos orgánicos tales como ácido cítrico y ácido acético; y sus sales de sodio, sales de potasio, etc. pueden ser utilizadas. La concentración del electrólito en la solución es de 0.001 a 500 mg/ml, de preferencia de 0.001 a 100 mg/ml. Como el polímero soluble en agua, el alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, polietilenglicol, carboxivinil polímero, etc. pueden utilizarse a una concentración de 1 a 1000 mg/ml, de preferencia de 10 a 500 mg/ml. Como el alcohol polihídrico, la glicerina, propilenglicol, etc. pueden utilizarse a una concentración de a 1000 mg/ml, de preferencia de 100 a 500 mg/ml. Como el tensioactivo, el éster del ácido graso polioxietilensorbitan (Tween), polietileno-aceite de ricino hidrogenado, etc. pueden ser utilizados a una concentración de 0.01 a 5000 mg/ml, de preferencia de 0.1 a 500 mg/ml. La concentración del derivado duocarmicina en la solución que va a ser liofilizada es de 0.001 a 1000 mg/ml, de preferencia de 0.1 a 10 mg/ml. La liofilización de la solución se lleva a cabo bajo condiciones apropiadas. Por ejemplo, la solución se congela primero a -50°C durante 5 horas (pre-liofilización) , se seca a -30°C y a 0.05 mbares durante 30 horas y luego a 0°C y a 0.5 mbares durante 15 horas (secado principal) . Entonces el material se seca además a 25°C y a 0.05 mbares durante 15 horas (secado secundario) . Típicamente, la solución se liofiliza en un frasco y después del liofilizado, el frasco que contienen la preparación liofilizada se sella con un tapón de hule y una tapa de aluminio, por lo que se obtiene una preparación farmacéutica liofilizada que contiene un derivado de duocarmicina . Cuando se utilizan clínicamente las preparaciones liofilizadas de duocarmicina, la preparación farmacéutica liofilizada se disuelve en una solución que contiene como un estabilizador a por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de un electrólito, un polímero soluble en agua, un alcohol polihídrico y un tensioactivo. La preparación farmacéutica de la presente invención, puede contener según pueda ser apropiado una antioxidante, un antiséptico, un amortiguador, un agente sedante, un solubilizante, un agente de isotonicidad, un conservador, un estabilizador, un vehículo, un aglutinante, un desintegrador, un agente humectante, un lubricante, un agente colorante, un aroma, un agente saborizante, un recubrimiento, un agente de suspensión, un emulsificador, un plastificante, un tensioactivo y similares, los cuales son farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la preparación puede ser formulada adicionalmente para que contenga un antioxidante tal como ácido ascórbico, vitamina E, butilhidroxitolueno y bencilhidroxitolueno, un antiséptico tal como parabenos y clorobutanol; un amortiguador tal como ácido fosfórico y ácido cítrico; un agente calmante tal como alcohol bencílico y lidocaína; un vehículo tal como celulosa cristalina, hidroxipropilalmidón, almidón y almidón de maíz; un aglutinante tal como pululano, alcohol polivinílico e hidroxipropil celulosa; un desintegrador tal como carboximetilcelulosa y croscarmelosa de sodio; un lubricante tal como estearato de magnesio, talco y aceite hidrogenado, etc . La preparación farmacéutica de la presente invención, puede hacerse no solamente como preparaciones inyectables, sino también como preparaciones orales tales como tabletas, cápsulas y granulos, así como también para la administración rectal en la forma de supositorios, etc.

El programa de dosis y administración de la preparación farmacéutica de la presente invención, para utilizarse como un agente antitumoral variará dependiendo de diversos factores, tales como la edad del paciente, peso y condición física. Por ejemplo, cuando la preparación se utiliza como una inyección antitumoral, es adecuado administrar el compuesto activo en una cantidad de 0.0001 a 10 mg/kg. La administración puede hacerse una vez al día (administración individual o administración consecutiva) o intermitentemente una vez a tres veces a la semana o una vez cada 3 semanas . Ciertas modalidades específicas de la invención se ilustran por los siguientes ejemplos representativos y ejemplos de prueba. Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención Ejemplo 1 En este ejemplo, 50 mg de ácido cítrico, 100 mg del compuesto A bromhidrato y 5000 mg de lactosa se disuelven en agua destilada para formar un volumen total de 200 ml . La solución resultante se pone en frascos de vidrio de 15 ml, en porciones de 2 ml y se liofiliza bajo presión reducida. Después de la liofilización, la presión se restablece a la presión normal en una corriente de nitrógeno y cada frasco se sella con un tapón de hule y una tapa de aluminio para producir una preparación liofilizada que contiene el Compuesto A. Ejemplo 2 En este ejemplo, 50 mg de ácido cítrico, 100 mg del bromhidrato del Compuesto A, 5000 mg de lactosa y 100 mg de bromuro de sodio, se disuelven en agua destilada para formar un volumen total de 200 ml . La solución resultante se coloca en frascos de vidrio de 15 ml , en porciones 2 ml y se liofiliza bajo presión reducida. Después de la liofilización, la presión se restablece a la presión normal en una corriente de nitrógeno y cada frasco se sella con un tapón de hule y una tapa de aluminio para producir una preparación liofilizada que contiene el Compuesto A. Ejemplo 3 En este ejemplo, 50 mg de ácido cítrico, 100 mg del bromhidrato del Compuesto A, 5000 mg de lactosa, 100 mg de bromuro de sodio y 500 mg de monooleato de polioxietilensorbitan (Tween 80) , se disuelven en agua destilada para formar un volumen total de 200 ml . La solución resultante se coloca en frascos de vidrio de 15 ml, en porciones 2 ml y se liofiliza bajo presión reducida. Después de la liofilización, la presión se restablece a la presión normal en una corriente de nitrógeno y cada frasco se sella con un tapón de hule y una tapa de aluminio para producir una preparación liofilizada que contiene el Compuesto A.

Ejemplo 4 En este ejemplo, 50 mg de ácido cítrico, y 100 mg del bromhidrato del Compuesto A se disuelven en agua destilada para formar un volumen total de 200 ml . La solución resultante se coloca en frascos de vidrio de 15 ml, en porciones 2 ml y se liofiliza bajo presión reducida. Después de la liofilización, la presión se restablece a la presión normal en una corriente de nitrógeno y cada frasco se sella con un tapón de hule y una tapa de aluminio para producir una preparación liofilizada que contiene el Compuesto A. Ejemplo de Prueba 1 El bromhidrato del Compuesto A (1 mg) se disuelve en agua destilada para formar un volumen total de 10 ml (solución control). Por separado, 0.5 mg de ácido cítrico y 1 mg del bromhidrato del Compuesto A se disuelven en agua destilada junto con 1 mg de bromuro de sodio (Solución de Prueba 1) , o 1 mg de bromuro de sodio y 5 mg de Tween 80 (Solución de Prueba 2) para formar un volumen total de 10 ml . Todas las soluciones probadas tuvieron un pH ajustado a 3.6. La solución control y las soluciones de prueba respectivamente se colocaron el frascos de vidrio de 15 ml y se almacenaron en un termostato a 25°C. Cada solución se muestrea en una cantidad de 1 ml a intervalos predeterminados. El contenido del Compuesto A que permanece en cada una de las soluciones de muestra de prueba se analiza por cromatografía líquida de alta presión y los resultados se muestran en la Tabla 2. Condiciones para la Cromatografía Líquida de Alta Presión Columna: Inertsil ODS-2, 6.0 x 250 mm Fase Móvil: amortiguador de fosfato 0.05 M (pH de .9) /acetonitrilo (48 partes por volumen/52 partes por volumen) Velocidad de Flujo: 1.0 ml/min Longitud de onda de detección: 330 nm Tabla 2 Estabilidad del Compuesto A en una Solución Acuosa (a 25 °C) Como se ve de los resultados de la solución control en la Tabla 2, el Compuesto A se descompone en una solución acuosa con el paso del tiempo. La estabilidad del Compuesto A en una solución acuosa se mejora agregándole bromuro de sodio solo (Solución de Prueba 1) o con bromuro de sodio y Tween 80 (Solución de Prueba 2) . A partir de estos resultados, es evidente que la adición de bromuro de sodio o bromuro de sodio y Tween 80 a una solución acuosa del Compuesto A mejora la estabilidad del Compuesto A en solución durante la preparación del proceso de una preparación liofilizada y durante el periodo entre la reconstitución de la preparación liofilizada y la administración de la preparación reconstituida a un paciente. De esta forma, la probabilidad de introducir un producto de descomposición del Compuesto A al paciente se reduce. Ejemplo de Prueba 2 El ácido cítrico (5 mg) y 1 mg del bromhidrato del Compuesto A se disuelven en agua destilada, junto con 1 g de propilenglicol (Solución de Prueba 3) o 1 g de polietilenglicol 400 (Solución de prueba 4) para formar un volumen total de 10 ml . Ambas soluciones tuvieron un pH ajustado a 3.0. Las soluciones de prueba se colocaron respectivamente en frascos de vidrio de 15 ml y se almacenaron en un termostato a 40°C. Cada solución se muestrea en una cantidad de 1 ml a intervalos predeterminados. El contenido del Compuesto A restante en cada una de las soluciones de la muestra de prueba se analizo por cromatografía líquida de alta presión y los resultados se muestran en la Tabla 3.

Condiciones para la Cromatografía Líquida de Alta Presión Columna: Inertsil ODS-2, 6.0 x 250 mm Fase Móvil: amortiguador de fosfato 0.05 M (pH de .9) /acetonitrilo (48 partes por volumen/52 partes por volumen) Velocidad de Flujo: 1.0 ml/min Longitud de onda de detección: 330 nm Tabla 3 Estabilidad del Compuesto A en una Solución Acuosa (a 40°C) Ejemplo de Prueba 3 Las preparaciones liofilizadas obtenidas en los Ejemplos 1 a 4 se almacena en un termostato a 60°C durante 30 días . El contenido del Compuesto A que permanece en cada una de estas preparaciones, se analizó por cromatografía líquida de alta presión. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 Estabilidad Almacenada del Compuesto A (a 60°C, 30 días] Como es aparente de los resultados dados en la Tabla 4, la estabilidad de las preparaciones liofilizadas que contienen el Compuesto A se mejora por la adición del sacárido. Aplicabilidad Industrial La presente invención proporciona un método para la estabilización de derivados de duocarmicina y las preparaciones que los contienen.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para estabilizar un derivado de duocarmicina representado por la fórmula general (I) : en la que R representa un grupo alquilo inferior, un grupo alilo o un grupo bencilo y X representa un átomo de cloro o un átomo de bromo, el cual método está caracterizado porque por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un sacárido, un electrolito, un polímero soluble en agua, un alcohol polihídrico y un tensioactivo se agrega a una solución que contiene el derivado de duocarmicina.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la solución que contiene el derivado de duocarmicina y un sacárido se liofilizan.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la solución también contiene por lo menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste de un electrolito, un polímero soluble en agua, un alcohol polihídrico y un tensioactivo.
4. 4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un derivado de duocarmicina representado por la fórmula general (I) : la cual se obtiene por liofilización de una solución acida, que contiene el derivado de duocarmicina y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un sacárido, un electrólito, un polímero soluble en agua, un alcohol polihídrico y un tensioactivo.
5. 5. La composición farmacéutica liofilizada de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la solución contiene el derivado de duocarmicina y un sacárido antes de la liofilización.
6. 6. La composición farmacéutica liofilizada de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque la solución también contiene por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un electrólito, un polímero soluble en agua, un alcohol polihídrico y un tensioactivo antes de la liofilización.