BG63621B1 - Стабилизирани фармацевтични състави на база хинупристин и далфопристин и тяхното получаване - Google Patents
Стабилизирани фармацевтични състави на база хинупристин и далфопристин и тяхното получаване Download PDFInfo
- Publication number
- BG63621B1 BG63621B1 BG103412A BG10341299A BG63621B1 BG 63621 B1 BG63621 B1 BG 63621B1 BG 103412 A BG103412 A BG 103412A BG 10341299 A BG10341299 A BG 10341299A BG 63621 B1 BG63621 B1 BG 63621B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- dalfopristin
- quinupristine
- pharmaceutical composition
- solution
- stabilized pharmaceutical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Abstract
Фармацевтичният състав съдържа хинупристин и далфопристин и поне стехиометрично количество метансулфонова или солна киселина, като стойността на рН ев интервала от 3,5 до 5.
Description
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до стабилизирани фармацевтични състави предназначени за парентерална употреба на хинупристинови и далфопристинови компоненти при Synercid ®.
Предшестващо състояние на техниката
В заявка за патент ЕР 248703 са описани производни на пристинамицин
I с обща формула:
така както и техни присъединявания с производни на пристинамицин II със структура:
Хинупристина, производно на пристинамицин I, и далфопристин, производно на пристинамицин II, са компоненти на Synercid ®:
хинупристин
Synercid® (хинупристин/далфопристин) е една инжектируема комбинация 30/70, чиято антибактериална активност, особенно върху устойчиви зародиши на ванкомицин, е цитиран в многобройни публикации [ The Annals of Pharmacotherapy, 29, 1022-1026 (1995); Microbial Drug , resistance, 1, 223-234 (1995)].
Разтварянето на изолираните компоненти хинупристин или далфопристин може да ги доведе до тяхното солево състояние.
Обаче, обстоятелството че трябва разтворител за присъединяването поставя многобройни проблеми. Особенно проблема да се намери солеобразуващо вещество способно да превърне всеки от компонентите. Освен това е необходимо да сме уверени, че фармацевтичният състав притежава такава стабилност, че по принцип първоначално установената дозирана активност да е постоянна по време на съществуването на медикамента. Образуването на стабилизирани фармацевтични състави, включващо присъединяване на хинупристин / далфопристин, стабилизиране на разтворите и/или приготвените лиофилизати на изходните разтвори, предизвиква сериозни проблеми , като може да бъде поставен отново въпроса за възможността да се направи съхраняем медикамент и следователно годен за продажба. Това е особенно важно поради появяване на съществени примеси влияещи на разлагането.
Същност на изобретението
Сега е намерено, че може стабилизаторът на фармацевтичните състави да включва присъединен хинупристин / далфопристин, чрез използване на поне стехиометрични количества на метансулфонова киселина или солна киселина, и при pH включено в интервала [3,5; 5]. Така, разтворите на база метансулфонова или солна киселина, притежаващи pH включено в интервала [ 3,5 ; 5 ] Ί са достатъчно стабилни за реализиране на индустриално получаване и се отнасят до лиофилизати, до разтвори възстановени след лиофилизиране и / или стабилни замразени разтвори, следователно са съхраняеми предвид годността им за продажба и/или терапевтичното им използване.
Стабилизираните фармацевтични състави съгласно изобретението са именно водни разтвори, съдържащи :
- далфопристин и хинупристин ;
- метансулфонова или солна киселина, поне в стехиометрично количество по отношение на сумата на въведените далфопристин и хинупристин;
- ако е необходим излишък от метансулфонова или солна киселина предназначен за нагласяване pH на така получения разтвор, в интервал [ 3,5 ; 5 ] ;
- евентуално изотонизиращо средство и / или други фармацевтично приемливи добавки;
- вода в количество подходящо за нагласяване концентрацията на разтвора.
Така получените разтвори притежават предимството да бъдат стабилизирани.
Съгласно друг аспект на изобретението те могат да бъдат лиофилизирани чрез прилагане на известни техники след понижаване на температурата и отстраняване на водата. Те могат да бъдат възобновени с вода в момента на инжектирането. Съгласно още един друг аспект на изобретението те също могат да бъдат замразени.
Когато полученият състав е лиофилизиран той може да бъде възстановен в разтвор в момента на употреба в съвместима инжектируема и фармацевтично приемлива среда. Лиофилизатът може да бъде изгодно възобновен , например, посредством вода за да се направи инжектируем или посредством разтвори за перфузия ( натриев хлорид или съответно глюкозен разтвор). Когато разтворът е замразен, той може да бъде размразен в момента на употреба. При една друга алтернатива лиофилизатът може също да бъде възстановен в разреден разтвор ( съдържащ за предпочитане по-малко от 20 mg /ml активна съставна част), като гореспоменатия разтвор се съхранява до момента на употребата.
Решено е, че настоящето изобретение може да се прилага също и при други разтворими производни на пристинамицина. Например, то може да бъде прилагано за производни такива като описаните в европейски патенти ЕР 133097, ЕР 135410, ЕР 191662, ЕР 248703.
Стабилизираните фармацевтични състави съгласно изобретението съдържат за предпочитане концентрации на активната съставна част хинупристин/ далфопристин включени между 5 и 250 mg / ml или в случай на лиофилизат в съотношения включени между 5 и 95 %; предпочитано е също съотношението от 20 до 90 %. Решено е, че стабилизираните фармацевтични състави с по-ниска концентрация също са реализуеми и клинично полезни; тези разтвори също влизат в обхвата на настоящето изобретение.
Количеството на киселината е функция от количеството на далфопристина и хинупристина. То се определя по такъв начин, че да се получат поне стехиометрични съотношения и по такъв начин, че да се получат разтвори чиито pH е включено в интервала [ 3,5 ; 5 ].
Съгласно един предпочитан аспект на изобретението pH на началния разтвор е фиксирано в интервала [ 3,5 ; 4,5 ], за предпочитане 3,5.
Съгласно друг предпочитан аспект на изобретението в случай на лиофилизиран състав, pH на лиофилизирания разтвор е фиксирано в интервала [ 4,5 ; 5 ].
Когато стабилизираните фармацевтични състави съгласно изобретението съдържат фармацевтично приемлива добавка, последната може да бъде избрана между съразтворители, стабилизатори, криопротекторни агенти, обезводняващи агенти, пълнители и изотонизиращи агенти.
Титърът не ограничава съразтворителите и разтварящите агенти могат да бъдат избрани между полиетиленгликоли (полиетиленгликоли 300 и 400), пропиленгликол, етанол и повърхностно-активни вещества като например полисорбат 80 или полиоксиетиленови производни (кремофори); пълнителите и криопротекторните агенти могат да бъдат избрани между прости захари (например глюкоза, манитол, фруктоза, сорбитол), дизахариди (например захароза, лактоза, трехалоза, малтоза) или водоразтворими полимери (например декстрани, карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидон или желатин); стабилизиращите агенти могат да бъдат избрани между анти окисляващи агенти ; изотонизиращите агенти могат да бъдат избрани между глюкоза, натриев хлорид, глицерол, сорбитол, манитол, фруктоза или декстрани 40 и 70. Когато pH на разтвора е високо (pH = 5 или близко до 5 ), ако по желание се приготвя един концентриран разтвор, за предпочитане се избира изотонизиращ агент друг освен натриев хлорид.
Стабилизраните фармацевтични състави съгласно изобретението, по специално са предназначени за приложение по парентерален път. Те също могат да бъдат използвани през устата, очите, ушите или да бъдат прилагани локално върху кожата и лигавиците.
Стабилизраните фармацевтични състави съгласно изобретението се приготвят чрез поставяне в разтвор едновременно или последователно на хинупристин, далфопристин, метансулфонова киселина или солна киселина във вода, след което pH се нагласява в интервала [ 3,5; 5 ] и / или се добавя изотонизиращ агент и / или се добавят други фармацевтично приемливи добавки и ако стане необходимо се лиофилизира и/или замразява.
Съгласно един предпочитан аспект, съставите съгласно изобретението се получават чрез разтваряне на хинупристиновия компонент, след това на далфопристиновия компонент в подкислена вода с метансулфонова киселина или солна киселина, последвано при необходимост от нагласяване на pH в интервала [ 3,5; 5 ] и / или добавяне на изотонизиращ агент и/или други фармацевтично приемливи добавки. Те при необходимост се лиофилизират и/или замразяват.
Получаването и разпределянето на разтвора се извършват обикновенно от 0°С до стайна температура, за предпочитане до базова температура, тази температура е функция от продължителността на получаването и от pH. Обикновено се работи при температура по-ниска от 10 °C.
Стабилизираните фармацевтични състави съгласно изобретението, евентуално могат да бъдат стерилизирани. Изгодно се работи посредством стерилизиращи агенти при филтруване.
Стабилизираните фармацевтични състави съгласно изобретението, в течно, лиофилизирано или замразено състояние имат предимството, че притежават една оптимална физико-химична стабилност, позволяваща достатъчно продължително съхраняване , за да се направи лекарството съхраняемо и следователно годно за продажба.
Съгласно един предпочитан аспект на изобретението, за стабилизирани фармацевтични състави се считат, състави не притежаващи повече от:
-2,0% повишаване на процентното съдържание на всеки от по-значимите примеси на разлагане (А и В) след съхраняване 24 месеца при 4°C или 12 месеца при 20°С когато се разбърка лиофилизата,
- 2,0 % повишаване на процентното съдържание на всеки от по-значимите примеси на разлагане (А и В) след съхраняване 18 часа между 0 и °C когато се разбъркат концентрирани разтвори преди или след лиофилизация,
-2,0% повишаване на процентното съдържание на всеки от по-значимите примеси на разлагане (А и В) след съхраняване 3 месеца при -20 °C когато се разбърка един замразен състав,
-5 % повишаване на процентното съдържание на всеки от по-значимите примеси на разлагане (А и В) след съхраняване 6 часа при стайна температура или 72 часа при 4 °C когато се разбъркат разредени разтвори за перфузия.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери дават титъра като не ограничават, а илюстрират настоящето изобретение..
Пример 1
Приготвя се един литър разтвор при 125 mg/ml хинупристин/ далфопристин (30/70) образуващ сол с метансулфонова киселина (=16,7 mg/ml) при pH 4,75 като се въвеждат 810 g вода, за да се направи инжектабилен в съд за разтваряне снабден със съоръжение за охлаждане. Разтворът се охлажда при температура включена между 0 и 6 °C докато продължава получаването. Добавят се 16,4 g метансулфонова киселина, след което последователно се въвеждат 37,5 g хинупристин, който се разтваря чрез механично разбъркване и 87,5 g далфопристин, който също се разтваря чрез механично разбъркване. pH на разтвора се довежда до 4,75 чрез 1N разтвор на метансулфонова киселина. Разтворът се допълва до 1 литър (1030 д) с вода за да се направи инжектабилен.
Този разтвор се стерилизира чрез стерилизационно филтруване (филтър 0,22 цт) и се прехвърля във флакони [ 500 mg хинупристин / далфопристин (30 / 70) на флакон ] след което се лиофилизира. [замразяване: температура -30°C до -50°C; скорост на замразяване около 0,50 / min. Сублимация : налягане 0,5 mbar. Второстепенно сушене: налягане ( = 30 qbars) температура 40°C].
Количеството и стабилността по време на съхранение на лиофилизатите или възстановения разтвор се оценяват по метода на високо производителната течна хроматография в инверсна фаза (CLHP), който позволява да се определи съдържанието на далфопристин и на хинупристин и съдържанието на примесите на разлагане.
CLHP анализ:
Стационарна фаза | Силициев диоксид прикачен към октадецилсилан, Лихросфера-100 RP18, 5 цт |
Детектиране | U. V. 254 пт |
Размери на колоната | 125x4 тт |
Температура на колоната | 40 °C |
Подвижна фаза А | Фосфатен тампон pH 2,9.....80 V Ацетонитрил.....20 V |
Подвижна фаза В | Фосфатен тампон pH 2,9.....35 V Ацетонитрил.....65 V |
Г радиент | от 0 % подвижна фаза В до 66 % подвижна фаза В за 42,5 min последван от връщане до 0 % подвижна фаза В за 1,5 min и възстановяване на равновесието в продължение на 5 min |
Дебит на подвижната фаза | 1,1 ml/min |
Методът на анализа CLHP позволява да се определи съдържанието на хинупристина и далфопристина с точност до 2 % и да се определят примесите на разграждане близо до 0,1 %.
Съгласно горната процедура, са направени две лиофилизирани партиди, от хинупристин / далфопристин (30/70) образувани във флакони с 500 mg от главния активен компонент (партида 1а и партида 1Ь) и тяхната стабилност е изследвана при 4 °C по време на съхраняване в продължение на един период от 2 години. Резултатите от изследване на стабилността на всяка от тези 2 партиди показват добро съхраняване на титрите на главните активни вещества и незначително разлагане (виж таблици I и II).
Разтворите на хинупристин / далфопристин (30/70) се възобновяват излизайки от тези лиофилизати, като се вземат отново 5,0 ml глюкоза до 5%. При тези условия, стабилността на така образувания концентриран разтвор (премикс) се изследва за период от 60 минути, като се преценява достатъчно задоволително дали да се допусне покъсно разреждане в съд за перфузия (виж таблица III).
При условията на разреждане предвидено при клинично прилагане (500 mg хинупристин / далфопристин (30/70) в съд 250 ml с глюкоза до 5%), формулировката обезпечава една задоволителна стабилност за период поне равен на 72 часа при 4 °C или 6 часа при 25 °C (виж таблици IV и V).
Резултати за стабилност на лиофилизати за 2 години:
Изследване на стабилността на партида 1а за период до 24 месеца при 4 °C
партида 1а | ТО | 3 мес. | 6 мес. | 9 мес. | 12 мес. | 18 мес. | 24 мес. |
Титър(тд /флакон) Далфопристин | 350 | 347 | 343 | 343 | 345 | 358 | 342 |
Хинупристин | 149 | 146 | 147 | 149 | 145 | 153 | 144 |
% примеси (А) | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,9 | 0,9 | 1,0 | 0,8 |
(В) | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,4 | 0,6 | 0,6 | 0,5 |
(С) | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
(D) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,4 | 0,4 | 0,5 | 0,3 |
(Е) | 0,3 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 |
Таблица I
Изследване на стабилността на партида 1Ь за период до 24 месеца при 4 °C
партида 1Ь | ТО | 6 мес. | 9 мес. | 12 мес. | 18 мес. | 24 мес. |
Титър(тд /флакон) Далфопристин | 349 | 340 | 343 | 343 | 340 | 340 |
Хинупристин | 148 | 144 | 146 | 142 | 143 | 142 |
% примеси (А) | 1,0 | 0,8 | 0,8 | 0,9 | 0,9 | 0,8 |
(В) | 0,5 | 0,6 | 0,4 | 0,6 | 0,4 | 0,5 |
(С) | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,2 |
(D) | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,3 |
(Е) | 0,1 L— | - | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 |
Таблица II
Резултати за стабилност на концентриран разтвор възстановен от изходни лиофилизати (премикс):
Премикс | ТО | 15 min | 30 min | 45 min | 60 min |
Титър (% по отношение То) Далфопристин | 100,0 | 99,7 | 100,2 | 99,0 | 99,0 |
Хинупристин | 100,0 | 100,2 | 100,7 | 99,6 | 101,1 |
% примеси | |||||
(А) | 0,74 | 0,89 | 1,02 | 1,12 | 1,28 |
(В) | 0,51 | 0,62 | 0,69 | 0,72 | 0,78 |
(D) | 0,47 | 0,49 | 0,46 | 0,53 | 0,61 |
сума от други примеси | 0,28 | 0,30 | 0,32 | 0,33 | 0,38 |
Таблица III
Резултати за стабилност на разтвори за перфузия:
Произведени са три партиди лиофилизати както е описано по-горе (партида 1с, партида 1 d, партида 1 е), които бяха използвани за изследване на стабилността на разредени разтвори при клинични условия (500 mg лиофилизиран хинупристин / далфопристин (30 / 70) разреден в 250 ml глюкоза до 5%).
Стабилност на разреден разтвор за перфузия за период от 72 часа при 4 °C
Изпитани партиди | партида 1с | партида 1d | партида 1е | |||
То | 72h при 4 °C | То | 72h при 4 °C | То | 72h при 4 °C | |
(mg / 250 ml) | ||||||
Далфопристин | 313 | 297 | 314 | 301 | 318 | 306 |
Хинупристин | 135 | 127 | 134 | 129 | 136 | 131 |
% примеси | ||||||
(А) | 1,5 | 4,2 | 1,1 | 4,1 | 1,6 | 4,5 |
(В) | 0,7 | 0,9 | 0,6 | 0,8 | 0,8 | 1,0 |
(С) | 0,2 | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,2 | 0,3 |
(D) | 0,3 | 0,4 | 0,4 | 0,5 | 0,4 | 0,4 |
(Е) | 0,3 | 0,3 | 0,2 | 0,2 | 0,6 | 0,3 |
Таблица IV
Стабилност на разреден разтвор за перфузия за период от 6 часа при стайна температура
Изпитани партиди | партида 1с | партида 1d | партида 1е | |||
То | 6h при стайна темпер. | То | 6h при стайна темпер. | То | 6h при стайна темпер. | |
(mg / 250 ml) | ||||||
Далфопристин | 314 | 304 | 321 | 311 | 319 | 313 |
Хинупристин | 134 | 132 | 137 | 136 | 137 | 136 |
% примеси | ||||||
(А) | 1,3 | 4,5 | 1,1 | 4,2 | 17 | 4,7 |
(В) | 0,7 | 0,8 | 0,6 | 0,7 | 0,6 | 0,7 |
(С) | 0,2 | 0,5 | 0,2 | 0,4 | 0,2 | 0,5 |
(D) | 0,2 | 0,3 | 0,3 | 0,4 | 0,2 | 0,3 |
(Е) | 0,3 | 0,3 | 0,2 | 0,2 | 0,3 | 0,3 |
Таблица V
Пример 2
Приготвят се разтвори с 125 mg /ml хинупристин / далфопристин (30/70), при pH 4,50, образува се сол или със солна киселина или с метансулфонова киселина съгласно следния протокол:
350 g вода за инжектабилен препарат се въвеждат в бехерова чаша за разтваряне. При стайна температура, 30,0 g хинупристин се диспергират във вода с помощта на механично разбъркване. 1N разтвор на метансулфонова киселина или солна киселина се добавя при разтварянето и получаването на pH 4,50 . 70,0 g далфопристин се диспергират във вода с помощта на механично разбъркване, след това се добавя 1N разтвор на метансулфонова киселина или солна киселина докато се разтвори и се получи pH 4,50. Хомогенизирането се осъществява в продължение на 10 минути.
Разтворът се комплектува до 0,8 литра (824 д) с вода за инжектабилен препарат.
Лиофилизирането на този разтвор съгласно описания протокол в пример 1 позволява да се получат лиофилизати чиято стабилност по време на съхраняване е. задоволителна. Изследване на стабилността по време на съхраняване при 4°C и стайна температура (ТА) потвърждава добра стабилност на формулировките (сравни таблици VI и VII).
Стабилност на лиофилизати на база метансулфонова киселина за период от 1 година при 4 °C и стайна температура:
Метансулфонова киселина | ТО | 6 месеца | 9 месеца | 1 година | |||
4 °C | Т.А. | 4 °C | Т.А. | 4 °C | Т.А. | ||
Титър(тд /флакон) Далфопристин | 332 | 322 | 299 | 328 | 319 | 324 | 310 |
Хинупристин | 143 | 150 | 135 | 149 | 145 | 146 | 143 |
% примеси (А) | 3,7 | 4,0 | 3,9 | 3,4 | 3,3 | 4,3 | 4,4 |
(В) | 1,9 | 1,7 | 17 | 1,6 | 2,2 | 1,9 | 2,8 |
(С) | 0,3 | 0,5 | 0,9 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
(D) L---------------------------------------- | 1,4 | 1,4 | 1,5 | 1,2 | 1,2 | 1,4 | 1,4 |
Таблица VI
Стабилност на лиофилизати на база солна киселина за един период от месеца при 4 °C и при стайна температура:
Солна киселина | ТО | 6 месеца | |
4 °C | Т. А. | ||
Титър (mg/флакон) | |||
Далфопристин | 327 | 333 | 313 |
Хинупристин | 156 | 150 | 145 |
% примеси | |||
(А) | 1,7 | 1,6 | 1,4 |
(В) | 1,6 | 1,6 | 2,4 |
(С) | 0,3 | 0,2 | 0,2 |
(D) | 0,9 | 0,4 | 0,4 |
Таблица VII
Пример 3
Съгласно пример 1 или 2, съответно се приготвят разтвори с 125 mg/ml хинупристин / далфопристин (30/70) с различни pH чрез добавяне на променливо количество 1 N метансулфонова киселина; тези разтвори са предназначени за лиофилизиране или за замразяване. pH на разтворите за лиофилизиране е определено в поредица, включена между 4,5 и 4,8. pH на разтворите 5 предназначени за замразяване 7 е определено в поредица включена между 3,5 и 4,5.
Изследването на стабилността на партиди от лиофилизати (получени при условията на разтваряне на главните активни компоненти описани в пример 1, но в мащаб 600 ml, като се въвеждат 150 ml вода и 35 до 50 ml разтвор на 1 N метансулфонова киселина преди диспергиране на главните активни компоненти), показва за един период от 4 години оптимална стабилност (виж таблица VIII ).
Стабилност на лиофилизати в една поредица на pH от 4,3 до 4,8 за период от 4 години при 4 °C.
j ί | партида За pH = 4,3 | партида ЗЬ pH = 4,5 | партида Зс* pH = 4,7 | партида 3d pH = 4,8 | ||||
То 4 г. | о о | То 4г.,4°С | То 4 г. | а О о | То 4г., | О о | ||
Титър(тд /флакон) | ||||||||
Хинупристин | 175 | 148 | 159 | 154 | 152 | 153 | 159 | 149 |
Далфопристин | 384 | 291 | 343 | 313 | 331 | 321 | 351 | 328 |
% примеси | ||||||||
(А) | 0,6 | 0,5 | 0,6 | 0,8 | 0,8 | 0,9 | 1,1 | 1,1 |
(В) | 1,0 | 3,3 | 0,8 | 2,1 | 0,9 | 1,2 | 1,0 | 1,1 |
(С) | 0,5 | 0,5 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,3 | 0,5 |
(D) — | 0,8 | 0,7 | 0,9 | 0,6 | 0,7 | 0,6 | 0,8 | 0,5 |
*партида приготвена с нагласяване на pH чрез добавяне на 6,5 ml 0,5N NaOH (при условията описани по-долу в пример 5).
Таблица VIII
Стабилност на разтвори предназначени за замразяване, по време на производство, при условията от пример 2 (Таблица IX) :
Анализ след разтваряне на главните активни компоненти, след филтруване и преди замразяване.
Разтвор pH 3,5 партида Зе | Разтвор pH 4,0 партида 3f | Разтвор pH партида 3< | 4,5 g | ||||||
(1) | (2) | (3) | (1) | (2) | (3) | (1) | (2) | (3) | |
Титър (mg /4 ml) Хинупристин | 147 | 148 | 152 | 147 | 153 | 148 | 144 | 136 | 144 |
Далфопристин | 339 | 328 | 335 | 320 | 336 | 331 | 334 | 313 | 334 |
% примеси (А) | 2,0 | 1,9 | 2,0 | 1,8 | 1,8 | 2,0 | 2,6 | 3,3 | 3,6 |
(В) | 0,9 | 1,1 | 1,3 | 1,0 | 1,0 | 1,6 | 1,0 | 1,5 | 1,7 |
(С) | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 0,4 | 0,2 |
(D) | 0,9 | 1,0 | 1,1 | 1,1 | 1,0 | 1,0 | 1,4 | 1,4 | 1,4 i |
(1) : След разтваряне (2) :След филтруване Таблица IX (3) : Преди замразяване
Пример 4
Съгласно пример 1 се приготвят разтвори от хинупристин / далфопристин (30/70) при pH 4,75 и различни концентрации включени между 125 mg/ml и 250 mg/ml. Тези разтвори са полезни за получаването на лиофилизати до 500 mg. По-концентрираните разтвори (200 и 250 mg/ml) по-бавно се използват поради необходимото време за нагласяване на разтвора на далфопристина и времетраенето необходимо за нагласяване на pH. Изследването показва, че профилите на разлагане по време на производството не са променени, само времената за връщане в разтвор на лиофилизатите са повишени когато концентрацията на разтвора е повишена ( виж таблица X).
Профил на разлагане на разтвори по време на производство (след филтруване и след лиофилизиране)
Условия за връщане в разтвор на лиофилизати
ί | партида 4а 125 mg / ml | партида 4Ь 143 mg / ml | партида 4с 167 mg / ml | партида 4d 200 mg / ml | партида 4e 250 mg / ml | |||||
(1) | (2) | (1) | (2) | (1) | (2) | (1) | (2) | (1) | (2) | |
' % примеси | ||||||||||
(А) | 1,10 | 0,99 | 0,66 | 1,13 | 0,58 | 0,74 | 0,54 | 0,58 | 0,38 | 0,56 |
(В) | 0,78 | 0,83 | 0,61 | 0,92 | 0,58 | 0,72 | 0,65 | 0,76 | 0,52 | 0,80 |
(С) | 0,26 | 0,25 | 0,24 | 0,28 | 0,24 | 0,29 | 0,25 | 0,26 | 0,24 | 0,24 |
(D) | 0,52 | 0,55 | 0,58 | 0,60 | 0,58 | 0,62 | 0,54 | 0,62 | 0,49 | 0,51 |
Общо изв. | 2,66 | 2,62 | 2,09 | 2,93 | 1,98 | 2,37 | 1,98 | 2,22 | 1,63 | 2,11 |
примеси | ||||||||||
Сума неизв. | 2,38 | 2,37 | 2,18 | 2,22 | 2,27 | 2,44 | 2,29 | 2,13 | 2,24 | 2,09 |
примеси | ||||||||||
Общо прим. | 5,04 | 4,99 | 4,27 | 5,15 | 4,25 | 4,81 | 4,27 | 4,35 | 3,87 | 4,20 |
Връщане в разтвор
Времена за връщане в р-р в 4 ml глюкоза 5 % pH на р-ра възстановен в 4 ml глюкоза %
40s
50s
50s
20mn30s
3mn
4,54
4,56
4,56
4,55
4,44 (1) : Разтвор след филтруване (2) : Лиофилизат (Т12Н)
Таблица X
Пример 5
Съгласно пример 1 се приготвят разтвори на хинупристин / далфопристин (30/70) при 125 mg/ml , за които нагласяването на pH до 4,75 се осъществява чрез променливи количества 1N метансулфонова киселина (1 до 9 ml /1) и 0,5N натриев хидроксид (0 до 15 ml/l).
Условия за нагласяване на pH (на литър разтвор)
парт.ба | парт.5Ь | парт.бс | парт.бс! | парт.бе | napT.5f | |
Начално количество метансулфонова киселина (9/1) | 16,36 | 16,36 I I | 16,36 | 16,36 | 16,36 | 16,36 |
Нагласяване на pH : | ! | |||||
Прибавена 1N метан сулфонова киселина (ml /1) | 1,0 | 2,0 ' | 4,0 | 4,4 | 8,0 | 9,0 |
Прибавена 0,5N NaOH (ml/1) | 0 | 0 | 7,0 | 6,2 | 15,0 | 14,0 |
Таблица XI
Стабилността на произведените разтвори (изследвана при 3°С за период от 20 часа) не показва разлика в зависимост от условията за нагласяване на pH.
Стабилност на получени лиофилизати:
i | партида 5Ь | партида 5с | партида 5f |
1 1 | ТО 4мес. 1мес. Змес. | ТО 4мес. 1мес. Змес. | ТО 4мес. 1мес. Змес. |
4°С 30°С 30°С | 4°С 30°С 30°С | 4°С 30°С 30°С | |
Титър (mg /ml) | |||
Хинупристин | 154,4 153,5 153,6 156,5 | 152,8 153,3 151,4 150,8 | 146,3146,2 144,1 143,0 |
Далфопристин | 361,4 364,4 358,9 354,8 | 358,7 359,6 353,2 345,7 | 345,9 347,1 340,7 336,4 |
% примеси | |||
(А) | 0,88 0,73 0,88 0,81 | 0,83 0,76 0,85 0,78 | 1,00 0,91 1,01 0,96 |
(В) | 0,51 0,45 0,77 0,91 | 0,49 0,53 0,86 0,98 | 0,60 0,58 0,84 0,98 |
(С) | 0,23 0,14 0,22 0,27 | 0,26 0,20 0,29 0,26 | 0,24 0,17 0,22 0,25 |
(0) | 0,40 0,35 0,45 0,46 | 0,34 0,34 0,39 0,40 | 0,39 0,33 0,33 0,39 |
(Е) | 0,16 0,15 0,19 0,17 | 0,16 0,15 0,17 0,16 | 0,21 0,19 0,22 0,21 |
Таблица XII
Пример 6
Приготвят се замразени разтвори на хинупристин / далфопристин ( 30/70) образуващ сол с метансулфонова киселина или солна киселина, в една поредица от концентрации от 5 и 20 mg/ml и pH 3, 5 и 5,0 в присъствие на изотониращи агенти като NaCI и глюкоза. Стабилността на складираните разтвори в замразена форма се счита, че е задоволителна.
(а) 800 g вода за получаване на инжектабилност се въвеждат в резервоар за разтваряне като се осигурява престой за замръзяване. Разтворът се охлажда при температура включена между 0 и 6°С за най-продължително време на производствения процес. Добавят се 98 % от количеството на метансулфоновата киселина необходима за разтварянето и нагласяването на pH. Въвеждат се 1,5 g хинупристин и се разтварят чрез механично разбъркване. Въвеждат се 3,5 g далфопристин и се разтварят чрез механично разбъркване. Разтворът се изотонизира с глюкоза. pH на разтвора се нагласява до 5,0 с 0,1 N разтвор на метансулфонова киселина. Разтворът се допълва до 1 литър с вода за получаване на инжектабилност.
Стабилност на партида получена по-горе в (а) през един период от 3 месеца при -22 °C :
то ! | 3 месеца | |
Титър (mg/ml) | ||
Далфопристин | 3,37 | 3,38 |
Хинупристин | 1,41 | 1,37 |
% примеси | ||
(А) | 2,42 | 2,55 |
(В) | 0,32 | 0,37 |
(С) | 0,18 | 0,29 |
(D) | 0,32 | 0,37 |
(Е) | - | 0,12 |
Таблица XIII (b) Работи се както е описано по-горе, но като се въвеждат 6 g хинупристин и 14 g далфопристин. pH на разтвора се нагласява на 3,5 чрез 0,1 N разтвор на метансулфонова киселина. Разтворът се допълва до 1 литър с вода за да се получи инжектабилност.
Стабилност на партида получена по-горе в (Ь) през един период от 3 месеца при -22 °C :
ТО | 3 месеца | |
Титър (mg/ml) | ||
Далфопристин | 14,0 | 16,8 |
Хинупристин | 5,5 | 6,6 |
i % примеси | | ||
(А) | | 0,29 | 0,74 |
(В) | 0,26 | 0,30 |
(С) | 0,27 | 0,28 |
(D) | 0,31 | 0,40 |
Таблица XIV (с) Работи се както е описано по-горе в (а), но като се изотонизира разтвора с натриев хлорид и pH се нагласява на 3,5 чрез 0,1 N разтвор на метансулфонова киселина. Разтворът се допълва до 1 литър с вода за да се получи инжектабилност.
Стабилност на партида получена по-горе в (с) през един период от 3 месеца при -22 °C :
ТО | 3 месеца | |
Титър (mg/ml) | ||
Далфопристин | 3,57 | 3,90 |
Хинупристин | 1,42 | 1,57 |
% примеси | ||
(А) | 0,25 | 0,56 |
(В) | 0,20 | 0,21 |
(С) | 0,21 | 0,15 |
(D) | 0,30 | 0,35 |
Таблица XV ( d) Работи се както е описано по-горе в (с), но като се нагласява pH до 5 чрез 0,1 N разтвор на солна киселина. Разтворът се допълва до 1 литър с вода за да се получи инжектабилност.
Стабилност на партида получена по-горе в (d) през период от 3 месеца при -22 °C:
ТО | 3 месеца | |
Титър (mg/ml) | ||
Далфопристин | 3,41 | 3,89 |
Хинупристин | 1,45 | 1,63 |
% примеси | ||
(А) | 2,77 | 2,64 |
(В) | 0,32 | 0,35 |
(С) | 0,21 | 0,15 |
(D) | 0,32 | 0,37 |
Таблица XVI
Claims (12)
1 .Стабилизиран фармацевтичен състав, базиран на присъединяване на хинупристин/далфопристин, характеризиращ се с това, че съдържа поне стехиометрично количество метансулфонова киселина или солна киселина и че неговото pH е включено в интервала [ 3,5 ; 5 ].
2. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че може да бъде лиофилизиран, замразен или в течно състояние.
3. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че съдържа:
- далфопристин и хинупристин ;
- метансулфонова или солна киселина, поне в стехиометрично количество по отношение на въведените далфопристин и хинупристин ;
- ако е необходимо, излишък от метансулфонова или солна киселина предназначен за нагласяване pH на така получения разтвор, в интервал [ 3,5 ; 5 ] ;
-евентуално изотонизиращо средство и/или други фармацевтично приемливи добавки;
- вода в количество подходящо за нагласяване концентрацията на разтвора, и че водата се отстранява в случай на лиофилизиране.
4. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно претенция 3 , характеризиращ се с това, че концентрацията на главния активен компонент хинупристин/далфопристин е включена между 5 и 250 mg/ml и когато лиофилизатът се разбърква пропорцията на главния активен компонент е включена между 5 и 95 %.
5. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно претенция 4 , характеризиращ се с това, че концентрацията на главния активен компонент хинупристин / далфопристин в лиофилизата е включена между
20 и 90 %.
6. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно една от претенциите 1 до 4 , характеризиращ се с това, че pH е включено в интервала [ 3,5; 4,5].
7. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно претенция 6 , характеризиращ се с това, че pH е 3,5.
8. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно една от претенциите 1 до 4 , характеризиращ се с това, че pH е включено в интервала [4,5; 5].
9. Препарат от стабилизиран разтвор, готов да бъде употребен като изходен за стабилизиран фармацевтичен състав, лиофилизиран или замразен, съгласно претенция 2.
Ю.Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се разтварят във вода едновременно или последователно хинупристин, далфопристин, метансулфонова киселина или солна киселина , след което pH се нагласява в интервала [3,5; 5].
11. Метод за получаване съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че се разтварят последователно хинупристин след това далфопристин във вода подкислена с метансулфонова киселина или солна киселина , след което pH се нагласява в интервала [3,5; 5].
12. Метод съгласно претенция 10 или 11, за получаване на фармацевтичен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че в случай на необходимост получения разтвор след това се лиофилизира и / или замразява.
13. Използване на метансулфонова киселина или солна киселина за получаване на стабилизирани фармацевтични състави съгласно една от претенции 1 до 8.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9614062A FR2755857B1 (fr) | 1996-11-19 | 1996-11-19 | Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation |
PCT/FR1997/002047 WO1998022107A1 (fr) | 1996-11-19 | 1997-11-14 | Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG103412A BG103412A (bg) | 2000-06-30 |
BG63621B1 true BG63621B1 (bg) | 2002-07-31 |
Family
ID=9497744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG103412A BG63621B1 (bg) | 1996-11-19 | 1999-05-19 | Стабилизирани фармацевтични състави на база хинупристин и далфопристин и тяхното получаване |
Country Status (45)
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2772272B1 (fr) * | 1997-12-16 | 2000-01-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation |
AU764348B2 (en) | 1998-09-25 | 2003-08-14 | Cubist Pharmaceuticals Llc | Methods for administration of antibiotics |
EP1156782B1 (en) * | 1999-03-03 | 2005-05-04 | Eli Lilly And Company | Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants |
TWI233805B (en) * | 1999-07-01 | 2005-06-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent |
US6119269A (en) * | 1999-09-23 | 2000-09-19 | Imler; Jack | Fishing vest with removable storage container system |
US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
FR2812549B1 (fr) * | 2000-08-03 | 2003-03-21 | Aventis Pharma Sa | Associations dalfopristine/quinupristine avec le cefpirome |
US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2549065B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2576022B1 (fr) * | 1985-01-11 | 1987-09-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2599036B1 (fr) * | 1986-05-22 | 1988-09-09 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1996
- 1996-11-19 FR FR9614062A patent/FR2755857B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-13 IN IN3274DE1997 patent/IN187038B/en unknown
- 1997-11-13 PE PE1997001017A patent/PE13999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-14 JP JP52326598A patent/JP4278115B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-14 EA EA199900479A patent/EA002025B1/ru unknown
- 1997-11-14 KR KR10-1999-7004364A patent/KR100530836B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 MY MYPI97005468A patent/MY123805A/en unknown
- 1997-11-14 ES ES97945926T patent/ES2179375T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-14 EE EEP199900127A patent/EE03668B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 PL PL97333850A patent/PL190164B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 AT AT97945926T patent/ATE223217T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 CA CA002271095A patent/CA2271095C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-14 EP EP97945926A patent/EP0949923B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-14 IL IL12960797A patent/IL129607A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 WO PCT/FR1997/002047 patent/WO1998022107A1/fr active IP Right Grant
- 1997-11-14 HU HU9904327A patent/HUP9904327A3/hu unknown
- 1997-11-14 RS YUP-224/99A patent/RS49608B/sr unknown
- 1997-11-14 UA UA99052713A patent/UA59376C2/uk unknown
- 1997-11-14 BR BR9713087-7A patent/BR9713087A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-14 SK SK660-99A patent/SK284311B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 AU AU51256/98A patent/AU740291B2/en not_active Ceased
- 1997-11-14 DE DE69715247T patent/DE69715247T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-14 NZ NZ334949A patent/NZ334949A/xx unknown
- 1997-11-14 UY UY24780A patent/UY24780A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 CN CNB97198901XA patent/CN1146417C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-14 TR TR1999/01096T patent/TR199901096T2/xx unknown
- 1997-11-14 DK DK97945926T patent/DK0949923T3/da active
- 1997-11-14 MA MA24866A patent/MA26448A1/fr unknown
- 1997-11-14 CZ CZ0174899A patent/CZ299913B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 PT PT97945926T patent/PT949923E/pt unknown
- 1997-11-14 AP APAP/P/1999/001530A patent/AP998A/en active
- 1997-11-15 JO JO19971992A patent/JO1992B1/en active
- 1997-11-17 HR HR970615A patent/HRP970615B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 DZ DZ970199A patent/DZ2349A1/xx active
- 1997-11-18 TN TNTNSN97184A patent/TNSN97184A1/fr unknown
- 1997-11-19 TW TW086117271A patent/TW474816B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 CO CO97067661A patent/CO4910113A1/es unknown
- 1997-11-19 AR ARP970105410A patent/AR008695A1/es unknown
- 1997-11-19 ZA ZA9710435A patent/ZA9710435B/xx unknown
- 1997-11-26 SA SA97180645A patent/SA97180645B1/ar unknown
-
1999
- 1999-04-26 IL IL129607A patent/IL129607A/en unknown
- 1999-05-19 OA OA9900100A patent/OA11047A/fr unknown
- 1999-05-19 NO NO992399A patent/NO992399D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-05-19 BG BG103412A patent/BG63621B1/bg unknown
- 1999-05-19 US US09/314,070 patent/US5994338A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-23 HK HK00101793A patent/HK1022832A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI296523B (en) | Formulations | |
EP0754030B1 (en) | Method for stabilizing duocarmycin derivatives | |
CA2140347C (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
AU2011304408B2 (en) | Caspofungin composition | |
KR920003331B1 (ko) | 활성성분으로 스페르구알린(Spergualin)을 함유하는 주사제 조성물과 그 제조방법. | |
KR20060052880A (ko) | 동결건조된 cci- 779 제형 | |
US20080103121A1 (en) | Cephalosporin derivative formulation | |
JP4142149B2 (ja) | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 | |
RU2315623C2 (ru) | Жидкий препарат, содержащий производное кампототецина, и фармацевтическая композиция, получаемая путем лиофилизации препарата | |
BG63621B1 (bg) | Стабилизирани фармацевтични състави на база хинупристин и далфопристин и тяхното получаване | |
EP0356143B1 (en) | Injectable solutions | |
NZ244479A (en) | Salts of sparfloxacin with polyhydroxy-monocarboxylic acids; stable solutions; pharmaceutical compositions | |
SK53597A3 (en) | A storage stable water solution for infusion containing a thrombin inhibitor | |
JP2022185009A (ja) | 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法 | |
US20060252804A1 (en) | Flupirtin injectable galenic form | |
JP2536173B2 (ja) | 注射剤 | |
WO1999018959A9 (en) | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer | |
US20020177611A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer | |
US6187746B1 (en) | Pharmaceutical compositions based on dalfopristine and on quinupristine, and preparation thereof | |
KR20230157353A (ko) | 안정한 ruc-4 제형 |