UA59376C2 - Стабілізована фармацевтична композиція на основі хінупристину та дальфопристину та спосіб її одержання - Google Patents

Abstract

Стабілізована фармацевтична композиція на основі комбінації хінупристин/дальфопристин, яка містить принаймні стехіометричну кількість метансульфокислоти або хлористоводневої кислоти, рН якої становить величину від 3,5 до 5.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується стабілізованих фармацевтичних композицій, призначених для парентерального 2 введення хінупристина і дальфопристина, які є компонентами Синерсида Ф).

У заявці на патент ЕР 248703 описані похідні пристинаміцина І, який має загальну формулу: си

М М

70 є) ї нта о о сно-5К

М: о о о. ВН о он

Іхасяй ж а також їх асоціації з похідними пристинаміцина ІІ, який має структуру: с о о он нн Дол нас св. о зи о о 3 (Се) їч- нс Д Й си й о б оз. ю вік-нкУО

Хінупристин -- похідне пристинаміцина | і дальфопристин -- похідне пристинаміцина І є складниками «

Синерсида 9): о ші - ' їз | 6 й он

Н й п р ;» най урни | ій М у

І шт

Ж. БЕ в) с й 15 як пе й о Би |в з 3 о ї т, АЖ я о - Го й м (се) ЕД о о а а см МЕ о 50-х М у о у 50. ок / -і Гн | кі

Ф ка / у; и хинупристин дальфопристин (Ф) Синерсиде (хінупристин/дальфопристин) є комбінацією компонентів (30/70), придатною для ін'єкцій, г антибактерійна активність якої, зокрема, відносно бактерій, не чутливих до ванкоміцину, згадується в численних публікаціях (Пе Аппаїз ої РІагптасоїпегару, 29, 1022-1026 (1995); Місгобіа!ї Огид гевзівіапсе, 1, во 223-234 (1995)|.

Надання розчинності окремим складникам -- хінупристину і дальфопристину, може бути досягнуто переводом їх у стан солей.

Але необхідність надання розчинності комбінації цих сполук ставить численні проблеми.Зокрема, проблему підбору солеутворюючого агента, здатного підходити кожному складнику. Крім того, необхідно бути впевненим у дб Тому, Що фармацевтична композиція має достатню стабільність для того, щоб початковий вміст активного начала в ньому зберігалось постійним на протязі всього терміну придатності ліків.Склад стабілізованих фармацевтичних композицій, які містять комбінацію хінупристин/дальфопристин, стабільність розчинів і/або ліофілізатів, виготовлених із цих розчинів, висунули серйозні практичні проблеми, які ставлять під сумнів можливість одержання з них придатних до зберігання і комерціалізації ліків. Зокрема, із-за появи в ньому значної кількості продуктів розкладу.

У цьому винаході виявлено, що фармацевтичні композиції, які містять комбінацію хінупристин/дальфопристин, можна стабілізувати, використовуючи принаймні стехіометричні кількості метансульфокислоти або хлористоводневої кислоти, при значенні рН у межах від 3,5 до 5. Таким чином, розчини на основі метансульфокислоти або хлористоводневої кислоти, які мають значення рН в межах від 3,5 до 5, є 7/0 достатньо стабільними і придатні для виготовлення промислових препаратів і, в залежності від процесу, дають можливість одержати ліофілізати, стабільні відновлені після ліофілізації розчини і/або заморожені розчини, і, отже, придатні для зберігання, що необхідно для їх комерціалізації і/або терапевтичного застосування.

Стабілізовані фармацевтичні композиції згідно з винаходом являють собою, зокрема, водні розчини, які містять: дальфопристин і хінупристин; - метансульфокислоту або хлористоводневу кислоту в принаймні стехіометричній кількості по відношенню до сумарної кількості введених дальфопристина і хінупристина; - у разі необхідності надлишок метансульфокислоти або хлористоводневої кислоти для доведення рн розчину до інтервалу значень від З,5 до 5; -- за бажанням, ізотонічний агент і/або інші рФрармацевтичне прийнятні добавки; -- відповідну воду у кількості, необхідній для забезпечення потрібної концентрації розчину. Одержані таким чином розчини мають перевагу, обумовлену їх стабільністю.

У відповідності з іншим аспектом винаходу, розчини можуть бути ліофілізовані з залученням звичайних методів після зниження температури і видалення води. Під час ін'єкції ліофілізати можуть бути розбавлені водою. с

У відповідності із ще одним аспектом винаходу розчини можуть бути заморожені.

У тому випадку, коли одержана композиція ліофілізована, вона може бути знову переведена у розчин в і) момент її використання у будь-якому придатному для ін'єкцій Її фармацевтичне прийнятному середовищі.

Переважно ліофілізат розбавляють, наприклад, водою для одержання препарата, який вводять ін'єкцією, або перфузійними розчинами (наприклад, хлоридом натрію або розчином глюкози). У випадку, коли розчин Ге зо заморожено (наприклад, в заморожених контейнерах), його можна легко розморозити в момент застосування. У другому альтернативному варіанті ліофілізат також може бути переведений у розбавлений розчин (який - переважно містить менше, ніж 20мг/мл активного начала) і зберігатися до моменту застосування. с

Зрозуміло, що цей винахід може також застосовуватись і щодо інших розчинних похідних пристинаміцина.

Наприклад, він може застосовуватись до таких похідних, які описані в Європейських патентах ЕР 133097, ЕР (22) з5 191662 і ЕР 248703. ю

Концентрація активного начала хінупристин/дальфопристин в стабілізованих фармацевтичних композиціях цього винаходу складає переважно від 5 до 25О0мг/мл, або, у випадку ліофілізата, в пропорціях від 5 до 95965, переважно від 20 до 9095. Однак зрозуміло, що можуть бути виготовлені і використані у клініці і менш концентровані стабілізовані фармацевтичні композиції. Останні також входять до обсягів цього винаходу. «

Кількість кислоти знаходиться у залежності від кількості дальфопристина і хінупристина. Вона визначається з с необхідністю наявності кислоти принаймні у стехіометричних співвідношеннях і одержання розчину з величиною рН у межах від 3,5 до 5. У відповідності з переважним аспектом цього винаходу рН початкового розчину з знаходиться у межах від З,5 до 4,5, переважно 3,5.

У відповідності з іншим аспектом винаходу, якому слід віддати перевагу, у випадку ліофілізованої

Композиції рН розчину, який ліофілізують, знаходиться у межах від 4,5 до 5. с У тому випадку, коли стабілізовані фармацевтичні композиції цього винаходу містять фармацевтичне прийнятну добавку, остання може, зокрема, відноситись до числа співрозчинників, стабілізаторів, і, кріопротекторів, вологопоглинаючих агентів, наповнювачів та ізотонічних агентів. 2) Як не обмежуючі приклади співрозчинників і солюбілізуючих агентів можна назвати поліетиленгліколі (ПЕГ

З00 ї 400), пропіленгліколь, етанол і такі поверхнево-активні речовини, як, наприклад, полісорбат 80 або

Ш- поліоксиетиленовані похідні (кремофори); як наповнювачі і кріопротектори можна назвати сполуки, вибрані,

Ф зокрема, із простих сахарів, (наприклад, глюкоза, манніт, фруктоза, сорбіт), дисахаридів (наприклад, сахароза, лактоза, трегалоза, мальтоза), або водорозчинні полімери (наприклад, декстрани, карбоксиметилцелюлоза, полівініллірролідон або желатин); стабілізуючі агенти можна вибрати, зокрема, із дв антиоксидантів і т.д.; ізотонічні агенти можуть бути вибрані, зокрема, із глюкози, хлориду натрію, гліцерину, сорбіту, манніту, фруктози або декстранів 40 і 70. Якщо рН розчину підвищений (рН-5 або близько до 5) або (Ф, коли хочуть приготувати концентрований розчин, перевагу віддають використанню ізотонічного агента, який не є ка хлоридом натрію.

Стабілізовані фармацевтичні композиції згідно з винаходом більш конкретно призначені для парентерального бр введення. Вони можуть також вводитись перорально, шляхом закапування в очі, через суглоби або шляхом місцевого нанесення на шкіру і слизисті поверхні.

Стабілізовані фармацевтичні композиції згідно з винаходом готують шляхом одночасного або послідовного розчинення у воді хінупристина, дальфопристина, метансульфокислоти або хлористоводневої кислоти з наступним доведенням рН до величини від 3,5 до 5 і/або додавання ізотонічного агента і/або додавання інших 65 фармацевтично прийнятних добавок, або, у разі необхідності, шляхом ліофілізації і/або заморожування.

У відповідності з переважним варіантом композиції згідно з винаходом готують шляхом розчинення хінупристинової компоненти, а потім дальфопристинової компоненти у воді, підкисленій метансульфокислотою або хлористоводневою кислотою, після чого, у разі необхідності, доводять рН до величини у межах від 3,5 до 5 іМабо добавляють ізотонічний агент і/або інші фармацевтично прийнятні добавки. У разі необхідності приготовані розчини ліофілізують або заморожують.

Приготування розчину і його розливання проводять звичайно при температурі від 0"С до кімнатної температури, працюючи переважно при низькій температурі в залежності від тривалості приготування і рн розчину. Зокрема, операції проводяться при температурі нижче 1070.

Стабілізовані фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть бути при бажанні стерилізовані. Для 7/0 цього переважно використовують стерилізуючу фільтрацію.

Стабілізовані фармацевтичні композиції згідно з винаходом у рідкому, ліофілізованому або замороженому стані мають оптимальну фізико-хімічну стабільність, яка забезпечує їх зберігання на протязі часу, достатнього для виготовлення з них придатних для зберігання і комерціалізації ліків.

У відповідності з переважаючим аспектом цього винаходу під стабілізованими фармацевтичними 7/5 Композиціями розуміють композиції, які не дають більше, ніж - 2,096 збільшення вмісту кожної з основних домішок, які є продуктами розкладу (А і В) після зберігання впродовж 24 місяців при 4"7С або 12 місяців при 207С у тому випадку, коли композиція являє собою ліофілізат; - 2,096 збільшення вмісту кожної з основних домішок, які є продуктами розкладу (А і В) після зберігання впродовж 18 місяців при температурі 0 до 6"С у тому випадку, коли композиція являє собою концентровані розчини до або після ліофілізації; -- 2,095 збільшення вмісту кожної з цих основних домішок (А і В) після зберігання впродовж З місяців при -207С у тому випадку, коли композиція знаходиться у замороженому стані; -- 5,095 збільшення вмісту кожної з цих основних домішок (А і В) після зберігання впродовж б годин при кімнатній температурі або 72 години при 4"С у тому випадку, коли композиція являє собою приготовлені для сч ов перфузії розбавлені розчини.

Наступні приклади ілюструють цей винахід, не обмежуючи його обсягу. і)

Приклад 1.

Готують Тл розчину хінупристин/дальфопристина (30/70) в концентрації 125мг/мл, переведених в сіль введенням метансульфокислоти (приблизно 16,7мг/мл) при рН 4,75 шляхом введення 810г води, для препарата, Ге зо що вводиться ін'єкцією, у стакані для розчинення, обладнаному охолоджуючім пристроєм. Розчин охолоджують до температури від 0 до 6"С в процесі його приготування. Добавляють 16,4г метансульфокислоти, а потім - послідовно 37,5г хінупристина, який розчиняють при механічному перемішуванні, і 87,5г дальфопристина, який с також розчиняють при механічному перемішуванні. Значення рН розчину доводять до 4,75 за допомогою їн розчину метансульфокислоти. Розчин доповнюють 1 літром (1030г) води для одержання препарата, який ме)

Зв ВВОДИТЬСЯ ін'єкцією. ю

Приготовлений розчин стерилізуюють шляхом стерилізуючої фільтрації (розмір пор фільтра 0,22 мкм) і розливають по флаконах (500мг суміші хінупристин/дальфопристин (30/70) на флакон), після чого ліофілізують

Ізаморожування: температура від -30 до -507"С; швидкість заморожування приблизно 0,5"7/хв; сублімація: тиск

О,5бар; вторинне обезводнення: тиск приблизно ЗОмкбар, температура 40"СІ. «

Якість і стабільність при зберіганні ліофілізатів або відновленого розчину визначається за допомогою з с високоефективної рідинної хроматографії із зворотньою фазою (ВЕЖХ), яка дає можливість визначити вміст дальфопристина і хінупристина, а також вміст домішкових продуктів розкладу. ;» в сл ї-о с я. я

Ф повторне урівноважування впродовж 5хв. фази 29 Використаний метод хроматографічного аналізу (ВЕЖХ) дає можливість визначити вміст хінупрстина і

Ге) дальфопристина з точністю до 295, в той час як продукти розкладу визначаються з точністю приблизно 0,190.

За допомогою описаного вище способу приготовлені два зразка ліофілізованої композиції о хінупристин/дальфопристина (30/70), які містять по 500мг активного начала (партія Та і 1в) і вивчена їх стабільність при 4"С у процесі зберігання впродовж 2 років. Результати дослідження на стабільність кожного із 60 цих двох зразків демонструють хорошу здатність до збереження концентрації активних начал і незначний розклад, (див. таблиці | і І).

Розчини хінупристин/дальфопристина (30/70) приготовляють із ліофілізатів, використовуючи для цього по 5,Омл 5956-ного розчину глюкози. За цих умов стабільність одержаного таким чином концентрованого розчину (премікса), вивчена упродовж 60 хв., розцінюється як задовільна в широкому діапазоні відносно наступного бо розбавлення в перфузійній посудині (див.таблицю ІП).

За умов розбавлення, призначеного для використання у клініці (500мг хінупристин/дальфопристина (30/70) в посудині з 250мл 596-ного розчину глюкози), склад гарантує задовільну стабільність впродовж принаймні 72 годин при 47С або 6 годин при 25"С (див. таблиці ІМ і М).

Результати вивчення стабільності впродовж 2 років:

Таблиця

Литміфлаюн 11111111 то

І ждомшж 11111111

А рлю|ло ло о ов ло ов в ов ов ото о ов | ов з (ов ов ов ої ся 05 03. є |о3102 о о02 о ом "

Вивчення стабільності зразка 15 впродовж 24 міс. при 47С ивфлаює 10000001 сч ждмше 01001001 о

А зо ов ов ов ов ов. в о5|05 0406 ол 05.

Ф зо в |о4 104 о4| 04 | 04 о ча

ГЕ 10). 102) 02 02 | ом) со

Таблиця ПЇ Ме) 3о Результати вивчення стабільності концентрованого розчину, приготованого із ліофілізатів (премікс) о ливвдоох) 001

Далюфотеиєтин 0000002000| 99701002 590590 «

Хінутитио 000000000о00 0020 0ве60 ом о жамик 00110010 З с- :» нини нин п ст: ЗИ СХ хв ХНН ва 1омю1блв ові ов 18 і-й Результати вивчення стабільності розчинів для перфузії. (Се) Три зразка ліофілізатів, приготовані описаним вище способом (зразки 1с, 14, Те), використовують для вивчення стабільності розчинів, які розбавляють в умовах клініки (50Омг ліофілізованої композиції о хінупристин/дальфопристин (30/70), розбавленої 250мл 595-ного розчину глюкози). - 50

Таблиця ІМ т тн оте нн нти

Стабільність розбавлених для перфузії розчинів впродовж 72 год. при 47С з фбпюмі 10000001 о ю жди! 1011 во в/о) 09 1061 ов 08 о 0103 04 041 05 041 о в |о8а| оз 021 02 06 оз б5

Таблиця М

Стабільність розбавлених для перфузії розчинів впродовж 6 год. при кімнатній температурі фбююмі 10100010 ж! щ в 1о71о81106є1ої 1061 о в 10210808 0410208

Приклад 2.

Готують розчини хгнупристин/дальфопристин (30/70) в концентрації 125мг/мл з рН 4,50, переведених в сіль хлористоводневою кислотою або метансульфокислотою згідно з такою методикою.

З50г води для одержання препарату для ін'єкції вводять в стакан для розчинення. При кімнатній температурі |і механічному перемішуванні диспергують у воді З0г хінупристина. Додають ін. розчин метансульфокислоти або хлористоводневої киислоти до розчинення і досягнення рН 4,50. Після цього при механічному перемішуванні диспергують у воді 70,0г дальфопристина. Додають їн. Розчин метансульфокислоти або хлористоводневої кислоти до розчинення і встановлення рН 4,50. Після цього суміш гомогенізують впродовж 1Охв.

До розчину додають ще 0,вл (824г) води, призначеної для препарату, що вводять ін'єкцією. с

Ліофілізація одержаного розчину згідно з методикою, наведеною у прикладі 1, дає можливість одержати Ге) ліофілізати з задовільною при зберіганні стабільністю. Вивчення стабільності в процесі зберігання при 4"С і при кімнатній температурі (к.т.) підтверджує хорошу стабільність одержаних композицій (див. таблиці МІ і МІ). -

Стабільність ліофілізатів на основі метансульфокислоти впродовж 1 року при 4"7С і при кімнатній температурі - со

С веюю00000010001 жо | коло | кто аб | кг

Ф зв ю

С жяю0011100000 в 00001118 60102218 « 60010111 05 0509. 08053. 03 08. вія 14 | в 1» 1 о | ля в с ; » Таблиця МІЇ

Стабільність ліофілізатів на основі хлористоводневої кислоти впродовж 6 місяців при 4"7С і при кімнатній температурі з

Фі Сяяя000000100000001161 ки

Ф ливою

Фо -9 в 000011811010118614

Щи ян нн нт п У ИН ПУ НЯ

Приклад 3.

ГФ) Готують, як в прикладах 1 і 2, розчини, призначені відповідно для ліофілізації або заморожування, з концентрацією 125мг/мл хінупристин/дальфопристина (30/70) при різних рН шляхом додавання змінних ді кількостей 1н. метансульфокислоти. Величину рН розчинів для ліофілізації встановлюють в діапазоні від 4,5 до 4,8, а для заморожування -- в діапазоні від 3,5 до 4,5. 60 Вивчення стабільності зразків ліофілізатів (приготованих в умовах розчинення активних начал, як описано у прикладі 1, але в об'ємі ббОмл, шляхом введення 150мл води і 35-50мл 1н розчину метансульфокислоти перед диспергуванням активних начал) демонструє оптимальну стабільність впродовж 4 років (див. таблицю МІЇЇ).

Таблиця МІ б5

Стабільність ліофілізатів в інтервалі рН 4,3-4,8 впродовж 4 років при 47С

000 Іояожзарнся з|вразозврнся в|вразоє зе Рият Зразок за ря в) то авошас то (арошжсі то |ярожис, то |чрошис, нин ни ни о ПО о В ПО о ОЛЯ

СА ово 05 ов (о80 08113 во валові мо бета лю м о в лов) ол 09) 06 от) о6 |08| ов "зразок приготований з доведенням рН шляхом додавання 6б,5мл 0,5н. Маон (в умовах, описаних у прикладі 5).

Таблиця ІХ активних начал, після фільтрації і перед заморожуванням) 100 озинрнаваряююва | Роминрняозраюм Роминен а б зрязокзо

Те в 195195| 5011 ям 00100101 в 08м08616 (вові яєм о воло им 11ло то ля ля а (1) після розчинення; (2) після фільтрації; (3) перед заморожуванням.

Приклад 4. (се)

Готують, як у прикладі 1, розчини хінупристин/дальфопристина (30/70) з рН 4,75 у різних концентраціях від 125 до 250мг/мл. Ці розчини використовують для одержання ліофілізатів масою 500мг. Найбільш концентровані - розчини (200 і 250мг/мл) потребують найбільше часу для приготування із-за часу розчинення дальфопристина і со тривалості доведення рН. Дослідження показують, що профілі розкладу в процесі приготування не змінюються, за винятком часу розчинення ліофілізатів, який збільшується із збільшенням концентрації розчину (див. таблицю Ф з5 Х). ІС)

Таблиця Х

Профіль розкладу розчинів у процесі приготування (після фільтрації і ліофілізації) « 000000 Враз, 4а тоБмпмл Зраз, 40 14Змпмл Зраз 4о 167мгімл Зраз, 44 200мпімлЗраз 4 ОБОМІМЛ не еле 919 19

ФО

1 0001011к0011111129 | 055 | ов 13 ові ом ов ові оз ов в 0лв ов ові ово | ов от? осв отв ов» ово й 16110овоовво ові ово ов ов» ов ово | омю ові

Ф с ю 0 вяюня 11111111

ОР Тривалість розинення вами ясної люки 00000600 50600000 5060000 хво 00003

Ф ІН відновленого розчину в їмл Ббб-ної глюкози 0 4540) 45611 456) леБО | ля (1) розчин після фільтрації; (2) ліофілізат (12 год.)

Приклад 5. й й -

Готують, як у прикладі 1, розчини хінупристин/дальфопристина (30/70) в концентрації 125мг/мл, в яких

ГФ) доведення рН до 4,5 проводилось різними кількостями їн метансульфокислоти (від 1 до 9 мл/л і 0,5н. розчину

ГФ гідроксиду натрію (від О до 15мл/л). 60

Умови доведення рН (на їл розчину) 00 воях ваіврая видра во орав во прах воідрав ву

Доведення рн Додавання тн 00000000100020 40044080 90 б5 Метансульфююютти мі 11111171

Додавання 0бн. маон, млі. 110101 то) 62 | БО | мо

Стабільність приготованих розчинів (вивчена при 3"С впродовж 20 год.) не виявляє залежності від умов доведення рн.

Таблиця ХІЇ. Стабільність одержаних ліофілізатів. нн сш ша нн З СН т мето мозосімозис то дмежси мезо'сівмезос то |. мел'с/ мо зоте|; м зо'є олирмівмі 11 д а; як 11

А дове оз | свв ові 0083 076 085 | ов тоб! ові | тої | бе в ов ояво ол ові оле сова ов 095 охо ов | ов овв й воло) 035 оя5 0 одв озя оля оде / одо 039 035 | ода оде

Приклад 6.

Готують заморожені розчини хінупристин/дальфопристина (30/70), переведених в сіль метансульфокислотою або хлористоводневою кислотою, в діапазоні концентрацій від 5 до 2Омг/мл і з рН від 3,5 до 5,0 їі в присутності ізотонічних агентів, таких як Масі і глюкоза. Стабільність розчинів при зберіганні у замороженому стані була визнана задовільною. (а) 800г води, призначеної для препарату, що вводиться ін'єкцією, вводять у стакан для розчинення, с 29 обладнаний охолоджуючим пристроєм. Розчин охолоджують до температури від 0 до 6"С в процесі його Ге) приготування. Додають 9895 кількості метансульфокислоти, необхідної для розчинення і встановлення рнН.

Вводять 1,5г хінупристина, який розчиняють при механічному перемішуванні, потім вводять 3,5г дальфопристина, який також розчиняють при механічному перемішуванні. Розчин ізотонізують додаванням глюкози. Доводять рН розчину до 5,0 додаванням О,їн. розчину метансульфокислоти. Розчин доповнюють ї-оі

Ілітром води, призначеної для препарата, що вводиться ін'єкцією. ї-

Таблиця ХІЇЇ о

Стабільність зразка, приготованого способом (а), впродовж З місяців при -227С іа зв нн ни НИ НЕ НИ ю яв 1100 « жд 2 не с нн и них НИ Ел . г» пн нин пох НИ Ел 71717111 17171111117111ол с (6) Повторюють описані вище операції за винятком того, що вводять бг хінупристина і 14г дальфопристина.

Значення рН розчину доводять до 3,5 за допомогою 0,1н. розчину метансульфокислоти. Після цього розчин шо доповнюють 1 літром води, призначеної для препарата, що вводиться ін'єкцією. (95)

Стабільність зразка, приготованого способом (б), впродовж З місяців при -2270 т ин и І ЕТ

С н000111155 66 пиши нн шини о ю нн и У з я вого 60 (в) Повторюють описані в пункті (а) операції за винятком того, що розчин ізотонізують хлоридом натрію, доводячи рН до 3,5 за допомогою 0,1н. розчину метансульфокислоти. Після цього розчин доповнюють 1 літром води, призначеної для препарата, що вводиться ін'єкцією. б5

Таблиця ХУ

Стабільність зразка, приготованого способом (в), впродовж З місяців при -227С нн и І ЕТ яв 1100 ж 1 ді нн и п я зн ЕНН вою 171111оз (г) Повторюють описані в пункті (в) операції за винятком того, що доводять рН до 5,0 за допомогою 0,1н. розчину хлористоводневої кислоти. Після цього розчин доповнюють 1 літром води, призначеної для препарата, що вводиться ін'єкцією.

Таблиця ХМІ

Стабільність зразка, приготованого способом (г), впродовж З місяців при -2270 нн и ИН ЕН вм 01 сч жд о пн ни п и ХНИ вові Те) їч-

Claims (12)

1. Формула винаходу о 35 1.Стабілізована фармацевтична композиція на основі хінупристину і дальфопристину, яка відрізняється тим, ю що вона містить принаймні стехіометричну кількість метансульфокислоти або хлористоводневої кислоти, і її величина рН знаходиться в межах від 3,5 до 5,0.
2. 2.Стабілізована фармацевтична композиція згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що вона може бути в ліофілізованому, замороженому або рідкому стані. «
3. З.Стабілізована фармацевтична композиція згідно з п.1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить: - с - дальфопристин і хінупристин; - метансульфокислоту або хлористоводневу кислоту у кількості принаймні стехіометричній по відношенню до :з» введених дальфопристину і хінупристину; - у разі необхідності надлишок метансульфокислоти або хлористоводневої кислоти для доведення рн утвореного розчину до величини в межах від 3,5 до 5,0; сл - можливо, ізотонічний агент і/або інші фармацевтично прийнятні добавки; - відповідну воду у кількості, необхідній для потрібної концентрації розчину, і у випадку ліофілізату се) воду видаляють.
4. с 4. Стабілізована фармацевтична композиція згідно з п. З, яка відрізняється тим, що концентрація активного 5ор начала хінупристин/дальфопристин становить від 5 до 250 мг/мл, а у випадку ліофілізату концентрація активного - начала становить від 5 до 9595.
5. Ф 5. Стабілізована фармацевтична композиція згідно з п. 4, яка відрізняється тим, що концентрація активного начала хінупристин/дальфопристин в ліофілізаті становить від 20 до 9095.
6. 6. Стабілізована фармацевтична композиція згідно з будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що її рН Знаходиться в межах від 3,5 до 4,5.
7. 7. Стабілізована фармацевтична композиція згідно з п. 6, яка відрізняється тим, що її рН становить 3,5. (Ф)
8. 8. Стабілізована фармацевтична композиція згідно з будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що її рН ко знаходиться в межах від 4,5 до 5,0.
9. 9. Препарат у вигляді готового до вживання стабілізованого розчину, одержаний із стабілізованої во ліофілізованої або замороженої фармацевтичної композиції згідно з п. 2.
10. 10. Спосіб одержання фармацевтичної композиції згідно з п. 1, який відрізняється тим, що здійснюють одночасне або послідовне розчинення хінупристину, дальфопристину і метансульфокислоти або хлористоводневої кислоти у воді з наступним доведенням рН до величини у межах від 3,5 до 5,0.
11. 11. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що здійснюють послідовне розчинення хінупристину, а в5 потім дальфопристину у воді, підкисленій метансульфокислотою або хлористоводневою кислотою з наступним доведенням рН до величини у межах від З,5 до 5,0.
12. 12. Спосіб згідно з п. 10 або 11 для приготування фармацевтичної композиції згідно з п. 2, який відрізняється тим, що у разі необхідності приготований розчин додатково ліофілізують і/або заморожують. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о (Се) ча со (22) ІС в) -

    с . и? 1 се) (95) - 50 42) Ф) іме) 60 б5