HU230656B1

HU230656B1 - Daptomicin alkalmazása

Info

Publication number: HU230656B1
Application number: HU0103874A
Authority: HU
Inventors: Frederick B. jr. Oleson; Francis P. Tally
Original assignee: Cubist Pharmaceuticals Llc
Priority date: 1998-09-25
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2017-06-28
Also published as: NO20011454L; NZ510690A; PT1115417E; AU6268799A; CN1150029C; EP1674107B1; HK1040363A1; JP2003321389A; JP4184607B2; DE69930758T2; AU764348B2; NO20011454D0; TR200100841T2; WO2000018419A2; HUP0103874A3; CY1118334T1; DK1115417T3; EP1674107A8; DE122006000049I2; CY2006003I2

Description

A találmány tárgyát Gram-pozitív baktériumok, körtük antibiotíkum-rezisztens törzsek ellen potenciális baktericld aktivitással rendelkező daptomicin javított alkalmazása képezi.

A Gram-pozitiv baktériumok — körtük a rezisztens törzsek ·— által okozott fertőzések gyakoriságának gyors növekedése megélénkítette az érdeklődést az antibiotikumok áj osztályainak fejlesztése iránt. Az ilyen osztályok egyike a lipopeptid-anfciblotikumok, ahová a daptomicin is tartozik, A daptomicin erős baktericíd hatást mutat in vifcro a klinikaHeg jelentés 5ram-pczitiv baktériumokkal szemben, amelyek a súlyos és életveszéllyel fenyegeté fertőzéseket okozzák,. Az ilyen baktériumok közé tartoznak a rezisztens kórokozók, például a. vankomlcin-rezisztens enterokekkuszok (vrs .·, a neticiiiin-rezisztens ótaphyioooccus aureus fMRSAJ, a giikopeptidekre közepesen érzékeny 5, aurens {GiSA;, a koaguiáz-negatív sztafI.lokckkuszck (CNS), és a penioillln-rszisztens ótrectoocccus pneumoniae ·1RSP), amelyekkel szemben igen kevés terápiás lehetőség áll rendelkezésre {.lásd Tally és munkatársai, táp, ópin. füvest, öreg® 8, 1223-1238 (1:999), a továbbiakban „Tally]. A daptomicin egy gyors, koncentráció-függő baktericld hatást és egy viszonylag elnyújtott, koncentráció-függő antibiotikus utóhatást: biztosít in vivő,

A daptomiornt Baltz irta le a ,_zSictech.n-odcgy cf Antiöiofcica című kézikönyvben (2- kiadás, szerk.: W, R, Stróbl,. Harcéi hekker, Inc,, bee York, 1997; a továbbiakban „Baltz), A daptomicin egy ciklusos lípcpeptíd antibiotikum, amit a Sfrepfocyoea roseosport; s fermentálásévar nyernek, A molekula egy dekán o 11 oldalláncot tartalmaz egy ciklusos, 13 aminosavből álló pépeid b-terminélis tripteíánjához kapcsolódva (lásd Baltz la. ábráját;, A vegyül étből, mind intravénás, mind, orális győgyszerkészítméhyt kifejlesztettek többek között a metleiliin-rezlsztens S. aureue és a vankomicin-rezisztens enterokokkuszok által okozott súlyos fer t ősasek kezelésére.

A daptomiein hatásmechanizmusa eltér ss antibiotikernek többi osztályáétól, mint amilyenek a β-Iaktámok, az uminogiükozídok, a gllkopoottdek vagy maktocíkiossz antibiotikumok, Anélkül, hogy bármilyen elmélethez kívánnánk kötődni, úgy gondoljuk, hogy a daptomioin a baktériumok plasmamsföbrán-runkciőlt több oldalról károsítva pusztítja el a Gram-pozitlv baktériumokat, de nem hatói be a oitoplazmába... A daptomiein antibakteriális hatásmechanizmusai köze tartozik a peptídogiukánok szintézisének gátlása, a iipofeichössv szintézisének gátlása, és a baktérium membránpotenciáljának disszipiácröja (Baitz;.

A daptomiein hatásosságát és biztonságosságát, laboratóriumi, illetve I. és 11. fázisú klinikai kísérletekben vizsgálták. A daptomioint jól tolerálták azok az önkéntesek, akik 1 vagy 2 mg/kg dózist kaptak minden 24 órában (Balta és az ott hivatkozott közlemények). Továbbá jól tolerálták a daptomiein egyetlen adagját a 0,5-6 mg/kg dözishatarok között {Balta; Woodeörth és munkatársai, Antíamcroö. ágents őhemoter.. 36, 313-325 (1932):]. Azonban a 3 mg/kg daptomieinnei 12 óránként végzett tartós kezelés esetenként hátrányos mellékhatásokkal járt (Balta), Öt személy közül kettőnél múló izomgyengeség és fájdalom jelentkezett

u.nro ·*$ abban a csoportban, amely 4 mg/kg daptomioint kapott 12 óránként, 6-11 napon át (Táliy; . Az ízomqysn-geséget és fájdalmat megélő kát személynél a kreatin-foszfokináz (CBK) szintje megemelkedett egy nagy két nappal az izomgyengeség^: fellépése előtt, A kezelés a CPK-szint kezdeti megemelkedése után még 3-4 napon át folytatódott, Á kezelés folytatása ntán 1-2 nappal a CPKszint az egyik személyben iű.üOö b/I, a másikban 20,812 U/'l értéken tetőzött (Taily) ... A fenti eredmények, valamint annak felismerése miatt, hogy a daptomiein. nagy dózisaira van szükség a bakteriális fertőzések több típusának leküzdéséhez, a daptomicinnel végzett klinikai kísérletek megszakadtak (Balta).

A fent leírt klinikai kísérletekből és állatokon végzett toxikológiai vizsgálatokból kitűnt, hogy a daptomiein toxicitásának elsődleges támadáspontja a vázizomzat. A toxikológiai vizsgálatokban patkányoknak és kutyáknak ismételten, naponta adott nagy intravénás dózisok (75 mg/kgynap patkányoknak és 40 mg/kg/nap kutyáknak} enyhe iznmbáetsimsfc okoztak (Tallyi. Azt is megfigyelték, hogy a GPK-szint emelkedése érzékenyen jelzi az. izombántalmot, és ágy arra használható, hogy a daptomicínnek az izomszövetre gyakorolt hatását mérjük általa (Taily), hona a daptomi.oih kis dózisai nem okoznak ízombántalmsf és számos Gram-pozitiv bakteriális fertőzés ellen hatásosak, a Gram-pozítlv baktériumok által okozott bizonyos fertőzések, Így a mélyen fészkelő vagy az egyes resisztens baktériumtörzsek okozta fertőzések eredményes kezeléséhez nagy d-pcomicin-dózísokra van szükség. így például egyes vankomicin-rezisztens baktériumtörzsek esetében a daptomiein minimális gátló koncertnáciwm/iio ója {MIC} kétszer-négyszer nagyobb, mint a legtöbb vaukomícin érzékeny törzs esetében. Ennek megfelelően nagy szu^ság vagy olyan eljárások kifejlesztésére, amelyekkel beadhatok a daptomícin hatásos mennyiségér és ugyanakkor csökkenthetők a. «άζι.,ηzabra gyakorolt hátrányos hatásai.

Egy, a lipopeptidőktől eltérd antibiotikum-kombináció, a kinupristin/dalfopristin, szintén hatásos a Gram-pozifciv baktériumok, köztük antibiotikum-rezisztene törzsek, például a re•ticiliin-rezisztens S. arrens, a mérsékelten giikopeptid-érzékeny S, aurees és a giikopeptid-rezisztens Bnterocoeeus faecigm ellen (Rubínstein és munkatársai, J. ártimierorn Chemoter., 9 4, leple A, 37-46 71779', a továbbiakban „Rubínstein'*]. A kinnprrstln/dalfoprístinnei eredményesen kezeltek kórházi tüdőgyulladást, komplikált bőr- és bőrszerkezeti gyűl iádé se· kát, bakterémiákat tvérmérgezést), valamint vészhelyzetekben is alkalmazták (Rubinstern;, A 7,5 mg/kg kinupristin/dalfoprlstrnnei 3 vagy 12 óránként kezelt betegek körülbelül 13 %-a tapasztalt Ízületvagy izomfájdalmakat, és körülbelül 5 %-uknái találtak megemelkedett CFR-szintet £ Rubin» telni . Úgy .látszik tehát, hogy a kinn™ pristin/dalfoprístin is izomtoxikus lehet.

Az smlnoglüközidok — amelyek az antibiotikumok egy másik osztályt képezik -— nagy dózisban szintén toxikusak, A toxikus hatás csökkentése érdekében inkább nagy dózisokban és ritkábban alkalmazzák, mint gyakran adott kis dózisokban (Barclay és munkatársai, Cián. ádazuíacökinet. £?, 32-9 ö £1394;]. Az aminogiukozidok azonban számos szempontból különböznek a daptomielntől, különösen abban, hogy toxloitásak támadáspontja eltérő. Az ami72.24S/SO noglü koz.idők a veséket és a központi idegrendszert, kárősitiák, a dap teáiéin a vázizmokat. Különböző az aminoglükoziOok és a daptonicin toxicításának hatásmechanizmusa is. Ráadásul az aminogiükozidok molekulaszerkezete eltér a daptomicinétői, csak Gramnegatív baktériumokra hatnak, más az sntibakteriális hatásmechanizmusuk, és eltérő a velük szembeni rezisztencia mechanizmusa is. így tehát az a tény, hegy a ritkábban végzett, beadással csökkenthető az aminogiukozidok toxloltása, nem enged arra következtetni, hogy ez így lenne a daptomícin esetében is.

Találmányunk a lipopeptld antibiotikumok, például a daptomicin, valamint a kinuprisiin/dalfoprístín nagy dózisai által okozott vázizom-toxioivás problémájára irányúi. Találmányunk biztosítja az antibiotikum oly módon való: alkalmazását, amely a minimumra csökkenti a vázizom-toxieitást, de fenntartja a hatáshoz szükséges szintet.

A találmány szerinti alkalmazásra egy olyan gyógyszer előállítása a jellemző, amellyel az antibiotikum adott kenoentrációját tartalmazó dózisait adjuk be ritkábban. Ez az alkalmazási mód bíztonságosabb és hatásosabb, mint a kisebb koncéntrációjú ű-'í’xS-ik j\α-.rubeun joai.cri, ’ u·» ''V.álrun.v s/or.or a daptomícint egy rászoruló betegnek olyan adagolási időközönként adjuk be, ami vázizom-toxioítást minimálisra csökkenti.

A találmányra jellemző egy olyan gyógyszerkészítmény, amely az antibiotikum olyan dózisát tartalmazza, amely vácizom-toxicítást nem okoz, 24 őránkénf egyszeri beadásώ alkalmazási gyakoriság esetén. Találmányunkban a daptömicint 3-10 mg/kg dózisban adjuk be 24 óránkénti egyszeri beadásü alkalmazási gyakorisággal.

Αχ ábrák rövid leírása

1., ábra. A kreatin-foszfök.iná.z (CPK) széruma rí utjai az A) (felső grafikon) és B) (alsó grafikon) fcütyakisérietakben, A CPK szérumszínt jelt két órával a daptomiciro-dőzisok beadása után mértük meg a vázizom-toxicífcás Indikátoraként,

2. ábra, A daptomicin egyensúlyi plazmakoncentrációi az adagolás 18, napján az A) (felső) és a B) (alsó) kutyakísérietekhen (a mérés HPLC-val történt).

3. ábra.. A daptomicin különböző beadási gyakoriságai és az izomtozioitás (a CPK-szinttel mérve) , valamint a hatásosság (a maximális plazmakoncentráció és a MIC-érték hányadosával mérve) öszszefüggése,

Ahhoz, hogy a dózis f.rakcíönálásának a toxicítáara gyakorolt potenciális hatását megvizsgáljuk, két kísérletet állítottunk be kutyákon, és összehasonlítottuk az ismételt, naponta egyszeri (24b) intravénás beadás hatását a 8 óránként (8h) ismételt beadáséval. A kísérleteket azért kutyákon végeztük, mert. ezen a fajon várható el iegín.'.abt a klinikai tünetek megjelenése. A vizsgálat célja a vegyuief fafmakokinetikája, így a Cg»&_x és az AdC24p értékek, és a vázízomzat-toxícitás összefüggésének feltárása volt. annak érdekében, hogy meghatározzuk az optimális klinikai alkalmazási rendet, ami mellett a minimumra csökken a vázizomzatra gyakorolt toxikus hatás.

Az A) kísérletben azt vizsgáltuk, hogy izomtoxicitás a daptomicinnek a beadás utáni, plazma-csúcskcncentráoíójával függ-e össze, és nem a daptomicin véráramban mért 24 órás teljes koncentrációjával (ACCg^y). Az A) kísérletben a öaptomiein napi 72,2«/3Ö dózisát több beadásra csatot tűk szét, hogy csökkentsük, a G,_naxérteket (1, példa és 2. ábra, felül).

A 3) kísérletben azt vizsgáltuk, hogy a daptomícin-okozta 1 z om.t ok lel tág na, k vau -e ki) s z öb - plazma koncén t náci ej a. A £ e I tévé s eldöntésére a 24 órás; „He Observed Rffect dózist (bOELyg^) adtuk be naponta többször ügy, hogy ha a daptomicín piazmaszinfje nem ér el bizonyos, nem meghatározott toxieitási küszöböt, akkor nem. lép fel a vázizom-toxieitás <2. példa),

Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy az izomtoxicítás nem elsősorban a Cmax: függvénye. így például mind -a szérűért kreatin-foszfekináz (CPK) szintek emelkedése, mind a szövettanilag észlelt miopátia gyakorisága nagyobb volt a minden 8. órában beadott 25 mg/kg-os dózis mellett, mint a 24 óránként egyszer beadott 75 mg/kg esetén, noha a az első esetben a kisebb (1. példa, 2.

táblázat)... Ezzel szemben a CPK-szint erős emelkedését f igyeltük meg, amikor a. beadások közötti időt 24 óráról δ órára rövidítettük le mind az 5 mg/kg-os, mind a 25 mg/kg-os dózisok esetében, ennek ellenére, hogy a 24h és a ah C_Bax- szintek összemérhetőok maradtak mindkét dózis eseteden (1. példa, 2. táblázat és 2. példa 4. táblázati . A toxieitás asm látszik összefüggni az AUCgap értékkel sem., mert a 2 5 mg/kg/sh dózisnál megfigyelt toxicitás kifejezettebb volt, mint a 75 mg/kg/2ih dózis esetén, megközelítőleg azonos AUC-értétek mellett.

Az A) és Bj kiséristek eredményei arra utalnak, hogy az a farmakomimétlkai paraméter, amely meghatározza a daptomicín által okozott vázizom-toxioitást a kutyákban, nincs Összefüggésben a ü^a^-értékkel. Ráadásul a toxieitás nem mutat összefüggést az

AUC-értékkel vagy egy eredendően toxikus plazmakoncentrációval, viszont ögy látszik, hogy a ' , oa .n c \ re ,z onu'. -1 függ Össze, Anélkül, hogy bármilyen elmélethez kívánnánk kötni magunkat, úgy gondoljuk, hogy a vázizmokra gyakorolt hatás a daptomicin alacsony plazmakoncentrációjának időtartamával függ össze, amely alatt az izomrostok szubklínikus károsodása regenerálódhat. Az adatok arra utalnak, hogy az izomtoxlcitást az adagolások közötti időtartam határozza meg, és nem magának a dózisnak a nagyságrendje. Mivel a fertőzések felszámolása szempontjából a C_mx- -és/vagy az AöC-érrék a meghatározó farmakokinetikai, paraméter (Leggett és munkatársai, 27th Interseienoe Conf. Antzísiorotial Ágense Cbemo tber ., p, 123, Washington, D.C., 1987;

Lőnie és munkatársai, Abstract No. 1763. és Safdar és munkatársai, Abstfáct hő, 1776., Óéth Intareoience Conl. Ancimicrobial

Agents Cbemofcher., San Francisco, 1993), a daptomicin farmakológiái aktivitása a napi egyszeri beadás esetén ez optimális. Az eredmények ezt sugallják, hogy e napi egyszeri beadás minimálisra csökkentheti a daptomicin izomtexieitását, ugyanakkor optimalizálhatja az antrmikrobiáiis hatását p, ábra).

Székét a megfigyeléseket támogatják egy klinikai vizsgáiét eredményei Is. Ott kimutatták, hogy a 1 mg/kg/21h és a 6 mg/kg/I4h dózisokban, valamint egy kezdő 6 mq '-r- után 3 mg/kg/12h dózisokban beadott daptomicin nem váltotta ki a CPKszint megemelkedését, és semmilyen ízömeyengeséget vagy fájdalmat sem okozott a betegeknek (4. példa), A 6 mg/kg/2ih adagolásméd mellet t a elvárható értékének (66,6 ug/i) magasabbnak kell lennie, mint a 4 mg/kg/12h söagolásméd mellett ?Z, 2C3/ÍÍÖ (69,2 gg/i) . Mégis, az elvárhatóan magasabb C^_ax-értekkel járó adagolásmöddal kezelt 9 beteg közöl egynél sem jelentkeztek a gyógyszerrel összefüggő, hátrányos hatások (5, táblázat), ugyanakkor az alacsonyabb Cj^jj-értéket okozó kezelésnél Ί betegből kettőnél igen (lally} - Így tehát a 3. példában bemutatott eredmények azt bizonyítják, hogy nem a C_asx ^a·^{2 as} emberen jelentkező váz! zem-toxioitásnak, valamint azt is, hogy a kutyáknak beadott dagtomici.nnel kapcsolatos megfigyelések az emberre is alkalmazhatók,

Anélkül, hogy bármilyen elmélethez kívánnánk kötni, magunkat, ezek az eredményék azzal a feltevéssel magyarázhatók, hogy a vázizom-toxicitás azzal az időtartammal függ össze, amely a beadások között a vázizom-károsodások regenerálódására. .rendelkezésre áll. így például az 1, példa azt mutatja, hogy a CPb-színt sokkal magasabb, ha a kutyák 75 mg/kg/nap dózist három részletbén (25 mg/kg/Shi kapják, mint amikor agy adagban (75 mg/kg/24h), A napi egyszeri beadás nagyobb időközt hagy a dózisok között (nem toxikus vérszintek esetén) a daptom.icin-okozta szubklínikus ízomkárösodások regenerálódására, Ezért: tehát a naponta egyszeri alkalmazási rend kisebb toxicitsst okoz. Ez az űj hipotézis megmagyarázza a tosicitás progressziójának elmaradását is a hosszú időn át folytatott kezelések alatt. így például a toxicitás nem prggrediált a patkányokon és kutyákon végzett, 6 hónapos tartamkisérletek során az 1 hónapos vizsgálatokhoz képest. Ráadáséi az új, ,, kijavítási-hipotézis megmagyarázza azokat a megfigyeléseket is, amelyek, szerint a dapfomíoi.nnel végzett folyaimatös kezelés ellenére csökken a CPK-szint, és regeneratív

72.242/30 lö változások jelennek meg a vázuzmókban £1. ábra·.. Emellett a daptomicin farmakológia! aktivitása is a napi egyszeri beadással optimalizálható, mert a fertőzések állati modelljeiből tudjuk, hogy a hatásosság kulcsparaméterei a ό_;δ~._χ és/vagy az AüC. így tehát, mivel a biztonságosság és a hatásosság nem ugyanattól a paramétertől £C,t_íSX) függnek, a daetcmicin biztonságos határértéke is megnövelhető az adagolási rend megváltoztatásával.

A fenti eredményekre: alapozva a találmány daptomieínglyan gyógyszerkészítményeit biztosítja, amelyek a minimumra csökkentik a vszisom-toxicifást a daptomicin beadásának eddigi eljárásaihoz képest. A gyógyszerkészítmények ember esetében klinikai gyakorlatban és állatgyógyászatban is alkalmazhatok. A használt dózisok és beadási időközök olyanok, hogy mind a klinikámban, mind az állatgyógyászatban bí zteoságcsak és hatásosak legyenek. A találmány kifanitasa általában arra alapoz, hogy a hosszabb beadási időközök a daptomicin. nagyobb dózisainak beadását teszik lehetővé.

Találmányunkban a daptomicin dózisa 3-75 mg/kg, Egy előnyös megvalósításban a dózis 6-2 5 mg/kg. Egy előnyösebb megvalósitásban, emberen a dózis 3-10 mg/kg. Az alkalmazható dózisok közé tartoznak a ?, 5, a, 10, 11, 12, iá, 16, 18, 20, 22 vagy 25 mg/ky-os dózisok. Egy előnyös megvalósításban, állatgyógyászatban a dózis 3-25 mo/kg. Másmilyen, a megadott határértékeknél nagyobb vagy kisebb, vagy azok közé esc dózisok is használhatók és megáilapíthatók a szakemberek által, akik találmányunk eljárás a í t követ1k.

Találmányunk egyik megvalósításában a beadások közötti időtartam a 24 óra. Az előnyös adagolási időköz az áilatgyógyászárban némileg rővidebb vagy hosszabb is lehet, mint az emberen való alkalmazásban, attól függően, hogy a daptomicín íéleződés! ideje az adott állatfajban rövidebb-e vagy hosszabb, mint az emberben. Találmányunk a daptomicín egy alkalmazását is nyújtja olyan, gyógyszer készítmények előállításához, amelyek egy bakteriális fertőzésben szenvedő beteg kezelésére szolgáinak az itt ieírt dózisokkal és adagolási időközzel. Másmilyen, a megadott határértékeknél rővidebb vagy hosszabb, vagy azok koré eső adagolási időközök is használhatók és megáilapíthatök a szakemberek által, akik a találmány szerinti eljárásokat követik,

Találmányunkban a gyógyszerkészítmény 3-15 mg/kg daptomícin minden 24 órában egyszer történő: beadására szolgáló dózisát tartalmazza. Az állatgyogyaszatban a daptomíeint 3-25 mg/kg dózisban, minden 24 órában egyszer adjuk be.

A daptomicín addig adható be a fentiek szerint, amíg a bakteriális fertőzés fel nem számolődik vagy le nem csökken. Egy megvalósításban a daptomíeint 3 naptól 6 hónapig terjedő időn át alkalmazzuk. Egy előnyös megvalósí tásban a daptomíeint 7-56 napon át alkalmazzuk. Egy előnyösebb megvalósításban a daptomíeint 7-28 napon át alkalmazzuk. Egy még előnyösebb megvalósításban a daptomíoint 7-14 napon át alkalmazzuk. Kívánt esetben a daptomíoin hosszabb vagy rővidebb időn át is alkalmazható.

A. taráimé n y dap t om i c in g y 6 g y s z e r k é s z í tmé n y e 1Ő á 11 i t á s á r a olyan mennyiségben történő alkalmazásra vonatkozik, amely kellően hatásos, a Gram-pozitív bakteriális fertőzés csökkentésére vagy megszüntetésére, és kisebb mértékű vázizom-tozicitást okoz rro.m daptomíoin más módszerekkel végzett beadásához képest. Az antibiotikum beadható orálisan, perenteralisén, inhaláció útján, topíkáiísan, a végbélen, az orr- vagy száj üregen, vagy a hüvelyen át, illetve beültetett rezervoárral, külső pumpával vagy katéterrel, A daptomicin közvetlenül is injektálható vagy bejuttatható egy tályogba, kamrába vagy ízületbe. A parenterális beadási módok közé tartozik a szubkntán, intravénás, íntramuszkuláris, intrearti kaláris, inras zinoviáii s, ciszternáira, int rabé kális, íntrahepatikns, iutralézioná.lis vagy intrakraniális injekció vagy infúzió. Egy előnyös megvalósításban az antibiotikum beadása intravénásán, szuhkután vagy orálisan történik,

A találmány szerinti előállított győgszerkészítmény&k olyan beteg kezelésére használhatók, akinek bakteriális fertőzését egy bármilyen típusú Gram-pozítiv baktérium okozza vagy súlyosbítja. Egy másik előnyös megvalósításban a bakteriális fertőzést okozó vagy súlyosbító baktériumok közé tartoznak — nem kizárólag ™ a metícii1in-érzékeny és betioillin-rezísztens sztafilokokkuszok (köztük a draphyiocöccus arren.s, 5, epxdermidis, S. haemolyiicns, n, h.oeinis, S. sapropőjticusf, és a koaguláz-negatív sztaf ilokokkuszok), a közepesen glikopeptid-érzékeny aurera (GIÜA), a penicillin-érzékeny és psníeiliin-rezisztens sztreptokokkuszok (köztük a Streptoooocrs' pneueoni<2e, Sir, pyogenes, Sir, agalaotiae, Sir, gurum, Sir. bevés, Sir, iactis. Sir, senorra, a C— és a G-osoport astreptokokkuszai és a viridans sztreptokokkuszok), az enterokokkuszok (köztük a vankomícin-érzékeny és vankomieí η-rezis ziens törzsek, mint amilyen az Se tero-cocens .öecalis és b. raeeinm) , a Closéridzuz? difid cila, Cd eiosfriU.Z<n/SÖ díifbrme, C. innocuum, C. perfrirgens, C, ramosum, Paemophllus influenzás, rioteria: morjooj-XogerTes, CorgO eben tórium ieikezum, £iíiűobac£©ri.uffi spp., Kubactériig aerofsciens, P. Jentm, lacforoozilzo acidcph.ilus, 1, casoi, L., plagturum, őacőoocccos spp., leuconostoo spp,, Pediooöcoöc spp. _f Pepöosbreptoccroas anaerobius, P. asacoharclyticíís, P., maghUA, Pc microo, P. prevotii, P, prodccfos, Prepaocibsetériem acnes és .áctdnomyees spp,

A daptemioin antibakteriális aktivitása a klasszikusan „rezisztens törzsekkel szemben összemérhető a klasszikusan „érzékenyt törzsekkel szembeni aktivitásával az in vit.ro vizsgálatokben. Ráadásul a daptomicin minimális gázló koncentrációja öklőj^:az érzékeny törzsekkel szemben tipikusan négyszer kisebb, mint a vankcmiciné. így tehát egy előnyös megvalősitásban a daptomiciht a találmány szerinti eljárásokkal adjuk be egy betegnek, aki más antibiotikonokra, köztük a vankonicinre rezisztens baktériumferfőzésben szenved. Ráadásul — a glikogeptzd antibiotiköröktől· eltérően — a daptomicin gyors, koncentráció-függő baktericíd: hatással rendelkezik a Gram-pozitiv baktóriumokkal szemben. így tehát egy előnyős megválóéifásban a daptömicint a találmány szerinti eljárásokkal adjuk be egy betegnek, akinek gyorsan ható antíbiotikos terápiára van szüksége. A kinuoristrn/őaifopristrn is alkalmas az antibiotikum-tézisztens baktériumok elleni kezelésre, és vészhelyzetekben használható,

A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények a test bármely szervében vagy szövetében alkalma zhat tök Gram-pozitiv bakteriális fertőzés ellen, áz ilyen szervek vagy szövetek közé tartoznak — nem kizárólag —* a váz izmok, a bőr, a vérkeringés, e

72,2:4 3 7S0 vesék, s szív, a tűdé és a csontok. A találmány szerinti győgszerkészífmények korlátozás nélkül használhatok a bor és a lágyrészek, a bakterémis és a húgyutak fertőzéseinek kezelésére. A találmány szerinti eljárások a közösségben terjedő légúti fertőzések, köztűk ........ nem kizárólag —- a középfül-gyulladás, arcüreg-gyulladás, krónikus hörghurut és tüdőgyulladás kezelésére is alkalmasak, ha azokat a győgyszer-reziszzens Strapásegecos pneuiaoniae vagy a Saemophilus irfiaen-zae okozza. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények vegyes fertőzések kezelésére is használhatók, amelyeket különböző típusú Gram-pozitiv baktériumok vagy Gram-pozitiv és -negatív baktériumok együttesen okoznak, Az ilyen fertőzések közé tartoznak a hasüregi és szőlészeti-nőgyógyászati fertőzések. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények korházi fertőzések, igy tüdőgyulladás, hashártyagydlladás, bőr- és lágyrészi, valamint osont- és izületi fertőzések felszámoló terápiájára is alkalmasak, Használhatök továbbá, szív™ beihártya-gyulladás, szeptikus izületi gyulladás és csontvelőgyulladás kéz elésére..

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények úgy is alkalmazhatok, hogy mellette és egyidejűleg egy vagy több, a lipopeptíd antifebotíkumőktol eltérő antibiotikumot is használunk, A daptomiein erősen kötődik a plazmafehérjékhez és nem_: képes áthatolni a sejthártyán.. Emiatt valószínűtlen, hogy a daptomiein és a fenti túra jdonságokkal rendel kezd ®á.s lipopeptíd antibiotikumod kölcsönhatásba lépnének a másféle antibiotikonokkal, Ennek alapján az várható;, hogy a daptomiein szinergistaként fog hatni a mellette alkalmazott egy vagy több antibiotikummal. Ráadásul a

7Z.233 /SÖ daptomíoin a mellette alkalmazott antibiotikumok toxikológiai tulajdonságait is javíthatja. Kimutatták, hogy a daptomhcin és egy amitoglikotid együttes alkalmazása megszüntetheti az amínoglü.koz.id vesetoxikus hatását. A találmány szerinti eljárásokat követve a kiuuprlstih/dalfoprístin is adható együtt másféle antibiotikumokkal. A kinupristin/áaifoprísfin gátolja számos hatóanyag, így a midazoiam, nifsdipin, terfenabin és oíklosporin lebontását a. eltokrom-FiSÖ 3A4 által, ezért ezek a hatóanyagok nem adhatók együtt a kinnpristin/dalfoprlstinnslEgy előnyös megvalósításban két antibiotikum is adható egyidőben a találmány szerinti qyógszerkészitn-énnyei. A daptord.oinnei vagy má.s lipopeptid-artíblotíkumokkal együtt adható antibiotikumok közé tartoznak ........ nem kizárólag — a penicillinek és rokon hatóanyagok, a karhapeneraek, a cefalosporínok és rokon hatóanyagok, az amínogükozídok, a baoitracin, gramicídin, mupirocin, kloramfsóikul , tiamfenikoi, nátrium-füzidát, línkomíoin, klindamlcin, a makrociklusos hatóanyagok, a novobiooin, a goiimíxinek, a riiampicinek, a sztreptomicin, a fcetracikiinek, a vankomicin, teikoplanin, a sztreptograminok, az anti-folsav hatóanyagok, köztük a szulfonamidok, a tximetoprim és ezek kombinációi, és a pirlmetamln, a szintetikus artibakteriális hatóanyagok, közük a nitrofuránok, a metenamin-mandslái és -hlopurát, a nitrclinidasoiok, a kínolonok, a fluor-kincionck, az izoniazíd, etambutol, pirszinamid, para-amino-szalioílsav (RAS), cikloazerin, kapreomícin, etíonamid., profionsmíd, tiaoetazon és a viomieín.

Sgy előnyös megvalósításban a daptomioínrel vagy más lipopeptíőant ibíot i lomokkal együ11 a1 kaIma zható ant íb iot1kumok köz é t a rt o~ 7S.S43/SO zik — nem kizárólag — az imipener., and káéin, nekiImiéin, ioszíomícin, gentamícin, ceftríaxon és a teíkoplanin.

A) kiaíÁKleffe: A fc&táaa a C£&~»x&nfc«e éa a váxiaom-'fcoxxeitássa

A C^x-nak a vsaizom-toxicitásra gyakorolt hatását úgy vizsgáljuk, hogy csoportonként 4 him kutyát kezelünk fiziológiás sóoldattal 8 óránként, illetve 25 mg/kg/2ih, 25 mg/kg/24h és 25 mg/kg/8h daptomicinnel intravénásán, 20 napon ét. Az izomtoxioitást a CPK-szintnek a. normálérték fölé emelkedésével, és a vázizmokban fellépd mikroszkópos elváltozásokkal mutatunk ki.

A daptomicin egyensúlyi plazmakoncentrációját üPLC-vai határozzuk meg a kezelés 18. napján. A. Ú^_ax~szintefc. a 25 mg/kg/8h csoportban megközelítőleg azonosak U.,23-szor magasabbak) a 25 mg/kg/24h csoportban mérteknél. A 75 mg/kg/24h csoport %j.ax“ -szintjei körülbelül 2,8~szor magasabbak, mint a 25 mg/kg/8 h. csoporté 1. ábra, felülj. Az AúC-érték közel ugyanakkora a 25 mg/kg/Oh csoportben tl/37-szer nagyobb), mint a 75 mg/kg/24b csoportban (2. táblázat és 2. ábra, felül).

A kisériet folyamán úgy tűnt, begy a CRK-aktivitás csúcsértéke dózisfüggó emelkedést mutat a 25 és 75 mg/kg/24h decisok között. Azonban a_: CPK-szint további négyszeres emelkedése volt megfigyelhető a 75 mg/kg/24h dózishoz képest a 25 mg/kg/oh csoportban, noha a teljes napi adag a két csoportban egyforma. A CPK-szint csúcsértékeit, minden csoportban körülbelül 1 héttel a kezelés megkezdése után észleltük, majd ezek a szintek a foiya72.243/0) π

A matos kezelés dacára csökkentek.

A kezelt állatokat körülbeiül egy adagolási időközzel az utolsó dózis okán elpusztítjuk és Izmaikat mikroszkóppal vizsgálva keressük a miopátia. jeleit (I. táblázat) .

X .· tábláz: a t

			isi raód
	Fiz. só,	25 mg/kg	:73 mg/kg	25 mg/kg
Káxoaodá»*	8h	24h	24h	8h
vázizom
Izomrost degeneráció	0/24	3/24	8/24	14/24 \|
Izomrost regeneráció	1/24	2/24	1/24	9/24
Rekeszizom
Íz omr o s t de ge ne r á c í «1	0/4	0/1.	0/4	2/4
Szívizom
Izomír őst degeneráció	0/4	0/4	0/4	0/4

* A táblázat törtjeinek számlálójában a kőrszöveitanilag pozitív minták száma, nevezőjében a megvizsgált minták száma áll. A vázizmok esetében kutyánként δ mintát vizsgáltunk (4x6-24·.

A vázizcmrost-degeneráciok száma körülbelül kétszer akkora a .25 mg/kg/8h csoportban, mint a 75 mg/kg/.24b csoportban, és ötször akkora, mini a 25 mg/kg/24h csoportban. A váz izomrost-degenerációk súlyossága. minimális volt, megfelelt a szérum-CPK szint

3-25-szörös emelkedésének, A kísérletben nem találtunk szívizomkár ősit6 hatást,

Az A) kísérlet eredményeit a 2. táblázatban foglaljuk össze.

*

2» tabláxat

Adagolási mód	Napi dózis ^; (mg/kg)	-max (no/ml)	^anc0-24h (pg- h/ml)	CPK CSÚCS (U/i)	: Aiopátiás } jelek gyakorisága
Fiz. só, 8h	0	0	0	265 :	0/28
25 mg/kg/24h	25	190	652	?; ·>*	3/28 ...... ........
75 mg/kg/24n	75	540	1840	890	8/28
25 mg/kg/8h	75	238	2525	4 0 00	15/28 \|

Kiugró érték kizárva

Kutyánként 7 mintát vizsgáltunk.

Emellett a toxicítás nem látszik összefüggni sem az AUCq._o^^ értékkel, sem egy nem toxikus pia:zmakohcént.ráoiő“küszöbértékkel. A CPK-sziot emelkedése és a míopátiák gyakorisága nagyobb volt a 25 mg/kg/8h csoportban., mint a 75 mg/kg/24h csoportban az alacsonyabb C-zax ellenére. Továbbá a naponta háromszor beadott 25 mg/kg dózis toxioítása a mikroszkópos míopátlák gyakorisága alapján az ötszöröse, a CaK-szint emelkedése alapján több, mént tízszerese a naponta egyszer beadott 7.5 mg/kg-nak, noha a két kezelés C_max~sziritjel összemérhetők. Bár a 25 mg/kg/8h csoport AuC-értéke csak 1, 37-szerese: a 75 mg/kg/24h csoporténak, a CFK-aktivitás és a míopátiák gyakorisága 2-4-szeresére nőtt.

Anélkül, hogy bármilyen elmélethez Kívánnánk kötni magunkat, ügy látjuk, hogy a vázizmokra gyakorolt hatás azzal az Időtartammal mutat összefüggést, amely alatt az alacsony plazmakoncentráció megengedi az izomrostok szubklinikai károsodásának regenerációját. A napi dózis felosztásával szembén az egySZéfre

72,:243/30 történő beadás hosszabb időt eredményez minimális pia zma kenoe nirációval, több időt hagy a regenerálódásra, és ezáltal kevésbé toxikus-, így például a 2 5 mg /kg/Sh adagoiásmőd mellett a plazmakoncentráció sohasem esett 27 ug/ml. alá, ezzel szemben a 75 mg/kg/24h csoportban a plazmakoncentráció körülbelül 12 órán át ez alatt az érték alatt volt a két beadás között, Ezek a naponta bekövetkező minimális expozíciós íd^ sz.A,. \ oaayara zak reo, ^r ;gy miért a napi egyszeri beadás f7S mg/kg/24h) jár a kisebb tcxioitással a felosztott napi adaghoz /25 mg/kg/2h) képest.

A p 1 a zma k o nee n t r ác i ó kü s z Ö bé r t é ke ne k a vá z i z om -1 o x i c i1 á s r a való hatását ügy vizsgáljuk, hogy csoportonként 4 hím kutyát kezelőnk fiziológiás scoldattal 3 óránként, illetve 5 mg/kg/24h (megközelítőleg a NO£Lo4h~^^rL®^ ®^s 5 mg/kg/8h daptomieinnei Intravénásán, 20 napon át.

Amint az 1, példában, a daptomiein egyensúlyi plazmakoncentrációját a kezelés 18. napján mérjük HPAC-val, A 8 órás adagolási időköz a felszedés! idő körülbelül háromszorosának felei meg (tl/2 ^:;i- 2,5 óra kutyában), és csak minimális mértékben befolyásolhatja az egyensúlyi C^_ax-sziniet a 24 órás adagolási időközhöz képest, A C_m;3X nagyi ától azonos volt a kétféle kezelés mellett (1. ábra, alul). Azonban az Átül-ért ék közei háromszor (2,6szer) akkora vo.lt az 5 mg/kg/8h csoportban, mint az S mg/kg/zih csoportban (4- táblázat és 2. ábra, alul).

U..?<í/S0

Λ szer =ιζ X. példában leírt módon mérjük meg. Az 5 mg/kg/2ih csoport CiK-szintje nem mutatott változást a fiziológiás sóordattai kezeit kontrolihoz képest. Ezzel szemben az 5 mg/kg/3h, csoport CPK-szintja megemelkedett a kontrolihoz képest, egy héttel a kezelés megkezdése után az alapszint 3-4-szeresén tetőzött, majd a kezelés folytatása ellenére csökkent az A) kísérletben tapasztaltakkal azonos módon (1. ábra, alul).

A kezelt állatokat körülbelül egy adagolási időközzel az utolsó dózis után elpusztítjuk, és izmaikat. Mikroszkóppal vizsgálva keressük a miopátia jeleit (3, táblázat).

3. táblázat

	Adagolási mód
X ^öSX	Fiz., só.	5 mg/kg	25 mg/kg
Károsodás*	8h	24h	8h
Váz. izom
Izomro st degene ráci ó	0/2 4	2/24	1.1 /24
Izomro s t regenerá el.ó	0/2 4	3/24	18/24
Bekzz zzzen
Xzomrőst d e g ere r áci o	0 / 4	1/4	Q / íi
Szívizom
Izomrost degeneráció	0/4	0/4	0/4

A vázizomrost-degenerációk aránya négyszer akkora az 5 mg/kg/3h csoportban, mint az 5 mg/kg/24h csoportban. A degeneráció igen kis súl.yossági fokú volt és igen kevés rostot érintett, ami. megfelel a CPK-szinfc 0-4—szeres növekedésének. Az izomrostdegeneráció súlyossága kisebb volt a. B) kísérletben, mint az A)

72.243/BO

2ί

Υ *· kísérletben használt nagyobb dózisok esetében. A szívizmon mám fígy eItűnk meg degenerácíős e1ve1t ozásokat.

A B) kísérlet eredményeit a 1. táblázatban foglaljuk össze.

Adagolási mód	Napi döz 1 s (mg/kg]	^cmak (gg/ml]	— ^AÜCÖ~2éb ipg~ Η / pl X i	CEK csúcs (2/15	kél o páti ás jelek gya kor1sága
F i 7.. SÓ _f 8 b	0	y\ V	0	ISO	0/25
5 mg/kg/24h	5	58	SS	150	3/28
5 mg/kg/Sh	15	58	412	500	11/28

A 24 órás adagolási rend esetében a bOSL-árték körülbelül 5 mg/kg. Ez a bOFigg^-érték nem okoz változást a CFK—színtben, és csak igen csekély kórszövettani gélét adja a vázizom-toxleitásnak. Azonban ezek a kísérletek azt bizonyítják, hogy a bOELgrh nem jelenti egyúttal a toxicitás plazmakoncentráció-küszöbét, mert a 8 óránként végzett beadás (azaz az o mg/kg/8h; a CPF-szint emelkedésével és kórszövettani leietekkel bizonyított vázizom-toxieitást okoz, noha a C_iWJí~színt hasonló volt az 5 mg7kg/2ih csoportéhoz. A toxicitás azzal az időtartammal függhet össze, amelynek során a plazmakoncentráció agy adott értéknél alacsonyabb .szinten vas, így például az 5 mg/kg/Sh csoportban 6 órán át, az 5 mg/kg/24h csoportban 18 érán át alacsonyabb a plazmakoncentráció 10 ug/mi-nél (I. ábra, alul), őzek az eredmények arra utalnak, hogy a dsptom.icinnek az észleihetetien Izomtoxícitást okozó plazmakoncentrációja a beadás gyakoriságától függ.

A kinupristín/dalfopristin C^_ax-értékének a vázizom-toxicitásra gyakorolt hatását úgy vizsgáljuk, hogy csoportonként 4 kim kutyát kezelünk fiziológiás sóddattal § óránként, illetve 25 mg/kg/24h, 75 mg/kg/24h és 2 5 mg/kg/Sh kinupristin/dalfopristinnel intravénásán, 20 napon át.

A kinupristlh/bslfoprlstin egyensúlyi plazmakoncentrációját a kezelés 18. napján HRLC-val határozzuk meg. ürnaK és A ót -értékeket az 1. példában leírt módon merjük a 25 mg/kgZ8h, illetve a 25 és 75 mg/kg/24h csoportokban. Hasonlóan, a CPK-szinf mérését és az izmok kórszövettani vizsgálatát is az 1. példa szerint végezzük. Ha az alkalmazott adagolási módok mellett nem találunk micpátiára utaló jeleket vagy a CPK-szinr nem emelkedik, akkor a dózisokat megemelhetjük. így például a C._aax és AUC-árfékek megmérhető* 50 mg/kg/Sh, illetve 50 és ISO mgykg/24k adagolási rend mellett is.

A kínupréstin/daifopristín 2,5 mgZkg/úh csoportjában nagyobb fokú izomtoxloitáat vártunk a CHA-szint emelkedésével és/vagy a mikroszkopikus mlopátiák nagyobb gyakoriságával mérve, mint a 75 mg/kg/24h csoportban. A O_rax-érték azonban várhatóan a 75 mg/kgZ24h csoportban a magasabb, és ezért ez a kezelésmód hatásosabb lesz, mint a 25 mg/kg/8h adagolási rend.

4. pél«U:

Annak vizsgálatára, hogy a megnövelt adagolási időközzel megeiözhető-s az átmeneti vázizom-toxíoltás kialakulása embér72.24S/BO ben, daptomicinnel kezeltünk kórházban ápolt, felnőtt személyeket, akik súlyos Gram-pozitiv bakterémiában 1vérmérgezésben), vagy különböző, vahkomíoin-rezisztens Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzésekben. szenvedtek, illetve akik a korábbi terápiára refrakternek bizonyultak, vagy akik számára a rendelkezesre álló terápiák ellenjavalitak voltak. A betegeket intravénásán kezeltük 7-21 napon át.· A szérm-CPK szintiét az eled beadás előtt, a. kezelés eled hetében minden másodnap, majd naponta mertük.

A daptomicin 4 mg/kg/24h (8 beteg; és 6 mg/kg/24h ;9 beteg) dózisai nem váltották ki a szérum-CPK szintjének a normálérték (20-19.8 ü/ií fölé emelkedését a betegek többségénél (5.. táblázat) . Még annál a néhány betegnél, ahol a CPK-szint fcisfokü megemelkedése volt tapasztalhato, sem lehetett azt a daptomicin-ke~ zelésnek tulajdonítani, ügyetlen beteg sem tapasztalt izomfájdalmat vagy gyengeséget, és mindegyik képes volt a daptoraicinkezelés megszakítás nélküli folytatására a befedőzésig. A C?K~ színt emelkedését ne® váltotta ki. az az adagolási rend sem, ahol egy kezdő 6 mg/ko/lih dózist 3 mg/kg/12h adagolási rend követett beteg),

72.2Í3/SO

6 mg/kg/2ih
	CPK~szint :	A CPK-szint határerőé--;	I z om t o x 1 c i t áe 2
Betegek	a kezelés :	kei a kezelés alatt¹	tüneteit mutató
	előtt	Minimum	Maximum	betegek aránya
	<13	<18	194
2	123	59	14 0
3		<18	56
4	35	<18	43
5	<13	<18	< 18	0 / 9
6	44	<18	44
7	11	6	101
s	25	8	';<
9	28 4	131	.1324*
« mg/kg/24h
z	4 3	33	59
2	13	18	35:
3	25	19	212
4	44	<18	48	0/8
5	14 4	<18	144
6	2 3:	20	36
7	37	32	309**
s	<18	<18	26
	6	mg/kg, maj<	1 3 mg/kg/245
1	78	78	137
2	22	<18	49	0/3
te	<13	<13 \| 34

in szérum~CPX normálértéke 20-192 U/i, a kimutathatőság határa 18 ü/i.

^A CPK>VLh (192 0/lj és a fájdalom és/vagy gyengeség klinikai jeleivel társul, vagy a ÜPX>U.LN, nem társul a fájdalom és/vagy gyengeség klinikai jeleivel, de nincs más oka a CPE-szznt megérne 1 ke d é s é ne k.

*& CeE-színt emelkedése az első adag után kezdődött, majd viszszatért az alapért ékre, miközben a daptomicin-kezelés .folytatódóit, A beteg szteroíd-kezelést is kapott.

**Az értéket a 13. dózis után mértük, majd visszatért az alapérfékre folytatódó kezelés mellett,

A daptomicin különböző dózisait különböző aoagolási időközökkel adjuk, be betegeknek. A daptomlcint intravénásán adagoljuk olyan felnőtt személyeknek, akiknek vankomícin-rezisztens, Gram-pozitív baktériumtörzs által okozott fertőzésük van, vagy egyéb okokból nem kezelhetők a rendelkezésre álló terápiákkal. A betegeket 7-14 napon át kezeljük. A kezelés Időtartama 23-56 napra is kiterjeszthető. A daptomicin különböző dózisait adjuk be 24, 48, 72 vagy 96 óránként, vagy hetente egy alkalommal. Használhatunk ennél rovídebb, vagy ezek közé eső adagolási időközöket is. Az alkalmazható dózisok köze tartozik a 7, 8, 10, 11, 12, 14,

16, 18, 20, 22 vagy 25 mg/kg, de használhatunk ennél kisebb, a fenti értékek közé eső, vagy nagyobb dózisokat is, A kezelés hatásosságát az alábbi kritériumok közül eggyel vagy többel merhetjük le: a Gram-pozitiv baktérium vérből kimutatott konoentrá26 siójának. csökkenése vagy a baktérium eliminációja; a napokban mért időtartam a baktéríumferéözés mikrobiológiai megszűnéséig vagy javulásáig; a kórházi felvételkor észlelt tünetek megszűnése vagy javulása; és a 3-1 hetes túlélési arány az utolsó dózis antibiotikum beadása után, Hatásos az a dózis és adagolási időköz, amelynek eredménye a fenti kritériumok közül egyet vagy többet kielégít» A szérum-CPH szintjét az első antíbiotíkum-dőzis beadása előtt, utána az elsői héten minden másodnap, majd naponta mérjük. Biztonságos az a dózis és adagolási időköz, amely nem váltja ki a szérum-CPK szintjének a normálér-fék fölé emelkedését, vagy nem. okoz izomfájdalmat és/vagy gyengeséget a kezelés tartama alatt.

Claims

SZABADALMI

Daptomicin alkalmazása bakteriális fertőzés humán paci erőben való kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, ahol a kezelésre szolgáló dózis 3-10 mg/kg dapfeomiein, ahol ez: a dózis 24 óránként egyszeri adagolási intervallumban ismételten beadásra kerül.
2, Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a dózis 10 mg/kg.